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1、ANCA相关性血管炎(AAV)祖祖 宁宁ANCA相关性血管炎(AAV)内内 容容l l血管炎的定义和分类l lANCA的检测和意义l lAAV的概述 WG WG MPA MPA CSS CSSl l几种特殊类型的AAVl lAAV的治疗内 容血管炎的定义和分类血管炎是发生在血管壁的炎症，炎症细血管炎是发生在血管壁的炎症，炎症细 胞可以是中性粒细胞、淋巴细胞或者肉芽肿形成胞可以是中性粒细胞、淋巴细胞或者肉芽肿形成血管炎是发生在血管壁的炎症，炎症细 胞可以是中性粒临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而临床表现因受累血管的类型、大小、
2、部位及病理特点不同而临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异表现各异表现各异表现各异:常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等，常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等，常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等，常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等，但也可局限于某一脏器。但也可局限于某一脏器。但也可局限于某一脏器。但也可局限于某一脏器。临床表现复杂，变化多样，大多数属疑难杂症。临床表现复杂
3、，变化多样，大多数属疑难杂症。临床表现复杂，变化多样，大多数属疑难杂症。临床表现复杂，变化多样，大多数属疑难杂症。系统性血管炎系统性血管炎临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各血管炎的分类模拟图血管炎的分类模拟图血管炎的分类树状图血管炎的分类树状图血管炎的分类树状图三小血管的血管炎三小血管的血管炎三小血管的血管炎三小血管的血管炎 1.1.韦韦格格纳纳肉芽肉芽肿肿*累及呼吸道的累及呼吸道的肉芽肉芽肿肿性炎症性炎症，涉及到小到中血管，涉及到小到中血管的坏死性血管炎（如毛的坏死性血管炎（如毛细细血管、微小静脉、微小血管、微小静脉、微小动动脉、脉、动动脉），脉），坏死坏死性性肾肾小
4、球小球肾肾炎多炎多见见。2.Churg-Strauss 2.Churg-Strauss综综合征合征*（变应变应性肉芽性肉芽肿肿性血管炎）累及呼吸道的性血管炎）累及呼吸道的高高嗜酸嗜酸细细胞肉芽胞肉芽肿肿性炎症性炎症，涉及到小到中等大小血管的坏死性血管炎，涉及到小到中等大小血管的坏死性血管炎，并伴有并伴有哮喘和高嗜酸哮喘和高嗜酸细细胞血症胞血症。3.3.显显微微镜镜下多血管炎下多血管炎*累及小血管（毛累及小血管（毛细细血管、微小静脉、或微小血管、微小静脉、或微小动动脉）的坏死性血管炎，很少或无免疫物沉脉）的坏死性血管炎，很少或无免疫物沉积积，也可能涉及小及中等也可能涉及小及中等动动脉。脉。坏死性
5、坏死性肾肾小球小球肾肾炎很多炎很多见见，肺的毛，肺的毛细细血管炎也常血管炎也常发发生生。*：和：和ANCAANCA密切相关密切相关1994 Chapel Hill 1994 Chapel Hill 会议关于系统性血管炎的命名及定义会议关于系统性血管炎的命名及定义会议关于系统性血管炎的命名及定义会议关于系统性血管炎的命名及定义三小血管的血管炎 1.韦格纳肉芽肿*累及呼吸道的疾疾 病病 分分 布布 欧洲年发病率：欧洲年发病率：WG 5-10/100万，万，MPA 6-8/100万，万，CSS 1-3/100万万 我国发病呈逐渐增加趋势，和对疾病认识的提我国发病呈逐渐增加趋势，和对疾病认识的提高有关
6、，高有关，MPA WG CSS疾 病 分 布 内内 容容l l血管炎的定义和分类l lANCA的检测和意义l lAAV的概述 WG WG MPA MPA CSS CSSl l几种特殊类型的AAVl lAAV的治疗内 容血管炎的定义和分类抗中性粒细胞胞浆抗体 Antineutrophil cytoplasmic antibody ANCAl l1982年，Davies，节段性坏死性肾小球肾炎l l1985年，van der Wouder，韦格纳肉芽肿l l1988年，Falk，系统性血管炎和坏死性新月体肾小球肾炎l l1989年，Targen，炎性肠病l l2007年，13th Internat
7、ional ANCA Workshop抗中性粒细胞胞浆抗体 Antineutrophil cytANCA的抗体谱l l靶细胞：中性粒细胞 单核细胞l l靶抗原：胞质中的颗粒蛋白酶 中性粒细胞中性粒细胞胞浆胞浆的的嗜天青颗粒嗜天青颗粒(azurophil(azurophil granules)granules)单核细胞胞浆中的单核细胞胞浆中的溶菌酶溶菌酶(lysozyme)(lysozyme)ANCA的抗体谱靶细胞：中性粒细胞 单核细胞ANCA靶抗原在中性粒细胞胞浆中的分布嗜天青嗜天青嗜天青嗜天青颗颗粒粒粒粒特异性特异性特异性特异性颗颗粒粒粒粒胞胞胞胞浆浆蛋白蛋白酶酶3(PR3)3(PR3)乳乳
8、铁铁蛋白蛋白(LF)(LF)a a-烯烯醇醇酶酶髓髓过过氧化物氧化物酶酶(MPO)(MPO)溶菌溶菌酶酶(LYS)(LYS)催化催化酶酶CatalaseCatalase杀杀菌菌/通透性增高蛋白通透性增高蛋白(BPI)(BPI)肌肌动动蛋白蛋白(actin)(actin)人白人白细细胞胞弹弹性蛋白性蛋白酶酶(HLE)(HLE)组织组织蛋白蛋白酶酶G(CG)G(CG)溶菌溶菌酶酶(LYS)(LYS)天青天青杀杀素素(AZU)(AZU)防御素防御素(DEF)(DEF)b b-葡萄糖葡萄糖醛醛酸酸酶酶(b b-glucuronidase)glucuronidase)人溶人溶酶酶体相关膜蛋白体相关膜蛋白
9、2 2(H-LAMP2)(H-LAMP2)ANCA靶抗原在中性粒细胞胞浆中的分布嗜天青颗粒特异性颗粒胞应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片，IIF主要表现两种阳性荧光模型：C-ANCAC-ANCAP-ANCAP-ANCA应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片，IIF主要表现两种阳性血清抗体血清抗体荧光素标记的抗免疫球蛋白荧光素标记的抗免疫球蛋白细胞核细胞核细胞浆细胞浆载片载片间接免疫荧光检测的原理血清抗体荧光素标记的抗免疫球蛋白细胞核细胞浆载片间接免疫荧光ANCA检测注意事项l l仅用IIF法检测ANCA而无抗原检测，降低了ANCA对疾病诊断的特异性l l用IIF法检测ANCA时，未能严格排除A
10、NA的干扰，出现假阳性结果l l需IIF（筛选）和ELISA（确定）联合检测ANCA检测注意事项仅用IIF法检测ANCA而无抗原检测，降与与ANCA相关的疾病相关的疾病l l系统性血管炎：WG、MPA、CSSl l结缔组织病：SLE、RA、SSc、SS l l自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSCl l肾炎：新月体肾炎、原发性局灶型坏死性肾小球肾炎l l炎性肠病：溃疡性结肠炎、克罗恩病l l感染、阿米巴肝脓肿 与ANCA相关的疾病系统性血管炎：WG、MPA、CSSC-ANCA/PR3-ANCA在系统性血管炎中的分布C-ANCA/PR3-ANCA在系统性血管炎中的分布P-ANCA/MPO-ANC
11、A在系统性血管炎中的分布P-ANCA/MPO-ANCA在系统性血管炎中的分布不典型ANCA在相关疾病中的分布a aANCAANCA抗原包括：抗原包括：BPIBPI、LYSLYS等等不典型ANCA在相关疾病中的分布aANCA抗原包括：BPI和ANCA阳性血管炎相关的药物 丙硫氧嘧啶(PTU)肼苯哒嗪 别嘌醇 头孢噻肟 INF-a 美满霉素青霉胺青霉胺苯妥英苯妥英甲巯咪唑甲巯咪唑类视黄醇类视黄醇噻嗪噻嗪可卡因可卡因和ANCA阳性血管炎相关的药物丙硫氧嘧啶(PTU)青霉胺ANCA与原发性小血管炎l l对AAV诊断的特异(72.5%)和敏感(98.4%)l lPR3-ANCA/MPO-ANCA滴度多与
12、病情正相关l lANCA阴性的AAV，依靠临床、其它实验室检查和组织病理学检查l l肾、肺、上呼吸道和支气管活检对诊断很有帮助ANCA与原发性小血管炎对AAV诊断的特异(72.5%)和敏ANCA对AAV的病理作用1.1.细胞因子细胞因子,如如IL-8IL-8、IL-1IL-1和和TNFTNF等刺激中性粒细胞等刺激中性粒细胞,细胞浆内细胞浆内PR3PR3、MPOMPO转移到细胞表面转移到细胞表面,并与并与ANCAANCA相结合相结合,使细胞表使细胞表面表达粘附分子面表达粘附分子;2.ANCA2.ANCA与与PR3PR3、MPOMPO等抗原物质相互作用等抗原物质相互作用,致中性粒细胞致中性粒细胞脱
13、颗粒脱颗粒,释放释放RP3RP3、MPOMPO、HLEHLE，活化氧基和一氧化氮，活化氧基和一氧化氮(NO)(NO)及其衍生物等及其衍生物等,导致内皮细胞损伤导致内皮细胞损伤,引起血管炎。引起血管炎。ANCA对AAV的病理作用内内 容容l l血管炎的定义和分类l lANCA的检测和意义l lAAV的概述 WGWG CSS CSS MPA MPAl lAAV的治疗内 容血管炎的定义和分类AAV的概述少见病少见病主要是老年人发病主要是老年人发病呼吸道和肾脏最常受累呼吸道和肾脏最常受累可致死亡或者器官的慢性功能不全可致死亡或者器官的慢性功能不全40%40%的患者在发病的患者在发病6 6个月以后才诊断
14、，个月以后才诊断，10%10%的患者诊断延误一年以上的患者诊断延误一年以上AAV的概述少见病AAV的靶器官肾(最常见)75%90%肺 50%皮肤 33%CNS 25%AAV的靶器官肾(最常见)75%90%WG流行病学该病男性女性，中年人多发，85%的患者大于15岁，40 50岁是本病的发病高峰，患者的平均年龄是41岁。WG 97%的患者是高加索人，3%为其他种族。WG在我国的发病情况目前尚无统计资料WG流行病学WG基本特性l l韦格纳肉芽肿是一种韦格纳肉芽肿是一种坏死性肉芽肿性坏死性肉芽肿性坏死性肉芽肿性坏死性肉芽肿性血管炎，病血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动变累及小动脉、
15、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉脉l l典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道、上呼吸道、上呼吸道、上呼吸道、肺及肾肺及肾肺及肾肺及肾的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格的病变，无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿纳肉芽肿l l病理以血管壁的炎症为特征，通常以鼻黏膜和肺病理以血管壁的炎症为特征，通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。WG基本特性韦格纳肉芽肿是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及WG的病因l l具体病因不明，可能无独立的致病因
16、素具体病因不明，可能无独立的致病因素l l遗传易感性遗传易感性 家族聚集家族聚集 HLA-DPB1HLA-DPB1 l l环境因素环境因素l l感染因素感染因素 病毒：病毒：EBVEBV、细小病毒、细小病毒B19(parvoviral B19)B19(parvoviral B19)、CMVCMV等等 细菌细菌 ：金葡菌：金葡菌l l吸入或接触有害的化学物质：硅吸入吸入或接触有害的化学物质：硅吸入WG的病因具体病因不明，可能无独立的致病因素WG发病机制图解发病机制图解WG发病机制图解WG病理坏死性肉芽肿和血管炎病变部位血管管壁或血管周围、血管外区有中性粒细胞浸润 肉芽肿，最常侵犯的部位是副鼻窦、
17、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球 肺泡毛细血管炎 肾脏病变：局灶性坏死和不伴免疫球蛋白和以及补体沉积的新月体形成 WG病理坏死性肉芽肿和血管炎WG临床表现症状症状起病起病时时总计总计耳、鼻、喉耳、鼻、喉75%75%95%95%肺肺脏脏50508585肾脏肾脏20207575关关节节30307070发热发热25255050咳嗽咳嗽20205050眼睛眼睛15155050皮肤皮肤15154545体重下降体重下降10103535心包炎心包炎0 01010周周围围神神经经0 01515中枢神中枢神经经系系统统0 01010WG临床表现症状起病时总计耳、鼻、喉75%95%肺脏5085一般情况在就医前数周
18、在就医前数周/数月有明显不适感数月有明显不适感发热、乏力、厌食、体重下降发热、乏力、厌食、体重下降鼻窦炎、鼻衄和声嘶鼻窦炎、鼻衄和声嘶肌痛、关节痛肌痛、关节痛气短、咯血气短、咯血腹痛、腹泻腹痛、腹泻神经病变神经病变肾衰肾衰一般情况在就医前数周/数月有明显不适感WG皮肤表现l l下肢高出皮面的紫癜l l多形红斑l l斑疹、瘀点（斑）l l丘疹、皮下结节l l坏死性溃疡形成l l浅表皮肤糜烂 WG皮肤表现下肢高出皮面的紫癜WG眼部受累l l15%首发，总计50%以上l l可以累及眼的任何区域l l眼球突出、眼肌受累、结膜炎、虹膜炎等l l眼球突出提示受损预后不佳，其中50%患者可以出现失明WG眼部
19、受累15%首发，总计50%以上WG眼部病变WG眼部病变WG上呼吸道病变WG上呼吸道病变WG上呼吸道病变：声门下狭窄WG上呼吸道病变：声门下狭窄下呼吸道症状l l基本特征之一l l50%起病时出现，总计85%病程中出现l l气短、咳嗽、咯血、胸膜炎，l l肺内阴影，可伴有空洞：变化快、迁徙性l l弥漫型肺泡内出血(DAH)：少见、弥漫毛玻璃样透亮度减低l l合并肺部感染时病死率高:机会感染，不易控制下呼吸道症状基本特征之一肺部受累肺泡内出血肺泡内出血肺泡内出血肺泡内出血肺部血管炎肺部血管炎肺部血管炎肺部血管炎肺部受累肺泡内出血肺部血管炎WG肾脏损害l l20%发病时肾损害，总计80%受累l l蛋
20、白尿、红细胞、白细胞和管型尿l l进展可迅速，高血压、肾病综合征，l l主要死亡原因之一WG肾脏损害20%发病时肾损害，总计80%受累WG神经系统l l很少以神经系统为首发l l总计1/3患者出现神经系统受累l l多发性单神经炎，表现为末梢神经病变l l10%脑血管炎导致CNS受累l l个案报道垂体受累增多，出现垂体功能减退WG神经系统很少以神经系统为首发WG诊断1 1鼻或口腔炎症鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔痛性或无痛性口腔溃疡溃疡，脓脓性或血性鼻腔分泌物性或血性鼻腔分泌物2 2胸片异常胸片异常胸片示胸片示结节结节、固定浸、固定浸润润病灶或空洞病灶或空洞3 3尿沉渣异常尿沉渣异常镜镜下血尿（下
21、血尿（RBC5/RBC5/高倍高倍视视野）或出野）或出现红细现红细胞管型胞管型4 4病理病理为为肉芽肉芽肿肿性炎性炎动动脉壁或脉壁或动动脉周脉周围围，或血管（，或血管（动动脉或微脉或微动动脉）外脉）外区有中性粒区有中性粒细细胞浸胞浸润润19901990年美国风湿病学会年美国风湿病学会 (ACR)(ACR)韦格纳肉芽肿分类标准韦格纳肉芽肿分类标准 符合符合2 2条或条或2 2条以上时可诊断为条以上时可诊断为WGWG，诊断的敏感性和特异性分别为，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%88.2%和和92.0%92.0%C-ANCAC-ANCA不在诊断标准不在诊断标准 WG诊断1鼻或口腔炎症痛性或无痛性
22、口腔溃疡，脓性或血性鼻腔WG鉴别诊断l lMPAMPAl lCSSCSSl l复发性多软骨炎复发性多软骨炎 软骨受累，鞍鼻、气管狭窄软骨受累，鞍鼻、气管狭窄 耳廓塌陷，耳廓塌陷，ANCAANCA阴性阴性l l淋巴瘤样肉芽肿淋巴瘤样肉芽肿l l多形细胞浸润性血管炎和血管中心坏死性肉芽多形细胞浸润性血管炎和血管中心坏死性肉芽肿病肿病l l上呼吸道少受累上呼吸道少受累WG鉴别诊断MPAMPA鉴别诊断l l肺出血-肾炎综合征(Goodpasture syndrome)l l包括反复弥漫性肺出血、肾小球肾炎以及循环抗肾包括反复弥漫性肺出血、肾小球肾炎以及循环抗肾小球基底膜抗体小球基底膜抗体 (anti-
23、GBM)(anti-GBM)三联征三联征l l临床表现为反复弥漫性肺出血、贫血以及肾出血临床表现为反复弥漫性肺出血、贫血以及肾出血（血尿）。（血尿）。l l肺及肾活检经免疫荧光镜检查可见抗基底膜抗体的肺及肾活检经免疫荧光镜检查可见抗基底膜抗体的IgGIgG及及C3C3沿肺泡壁以及肾小球的毛细血管壁呈连续沿肺泡壁以及肾小球的毛细血管壁呈连续均匀线状沉积。均匀线状沉积。l l检出抗基底膜检出抗基底膜(GBM)(GBM)抗体是诊断本病的重要依据抗体是诊断本病的重要依据 MPA鉴别诊断肺出血-肾炎综合征(Goodpasture WG治疗早期诊断早期治疗l l诱导缓解l lGCGCCTXCTX：91%9
24、1%显著改善，约显著改善，约12mo12mol lMP 7-15mg/kg/dMP 7-15mg/kg/d，ivdrip x 3ivdrip x 3天，降至天，降至1mg/kg/d1mg/kg/d用用4-64-6周；周；l lCTX CTX 口服口服 2mg/kg/d2mg/kg/d，静脉，静脉0.6-1.0g/mo0.6-1.0g/mo（住院（住院期间可期间可0.2g 0.2g 隔日静推，或隔日静推，或0.4g ivdrip Biw0.4g ivdrip Biw）。）。l l注意血常规，注意血常规，CTXCTX后后1-21-2周周WBCWBC下降高峰：下降高峰：1.5x101.5x109 9
25、/L/L，集落刺激因子，集落刺激因子WG治疗早期诊断早期治疗WG治疗早期诊断早期治疗l l诱导缓解l l血浆（新鲜冰冻血浆，血浆（新鲜冰冻血浆，FFPFFP）置换：）置换：l l严重肺出血；急性肾衰起病时依赖透析者严重肺出血；急性肾衰起病时依赖透析者；合并；合并GBMGBM抗抗体阳性体阳性 。l l注意防止感染和出血等不良反应。注意防止感染和出血等不良反应。l l每次置换每次置换2-42-4升，每天一次，连续升，每天一次，连续3-73-7次为一个疗程，以后次为一个疗程，以后可出隔日或数日一次可出隔日或数日一次l l肺出血或其他明显活动指标如高滴度肺出血或其他明显活动指标如高滴度ANCAANCA
26、难以控制，同难以控制，同时为迅速控制毛细血管炎，在血浆置换间歇还应该进行时为迅速控制毛细血管炎，在血浆置换间歇还应该进行MPMP的冲击治疗的冲击治疗WG治疗早期诊断早期治疗THANK YOUSUCCESS2023/3/292023/3/294747可编辑可编辑THANK YOUSUCCESS2022/10/14WG治疗早期诊断早期治疗l l诱导缓解l l静脉用丙种球蛋白静脉用丙种球蛋白 (IVIG)(IVIG)：l l400mg/kg/d x 5 d400mg/kg/d x 5 d，可视情况重复，可视情况重复l lIVIGIVIG中含有抗中含有抗MPOMPO和和PR3-ANCAPR3-ANCA
27、的独特型抗体，的独特型抗体，封闭和抑制封闭和抑制ANCAANCA与相应抗原结合；此外，与相应抗原结合；此外，IVIGIVIG具有抑制具有抑制ANCAANCA诱导诱导PMNPMN活动和释放细胞因子活动和释放细胞因子的能力；具有非特异抑制的能力；具有非特异抑制MMf f和和TcellTcell释放释放CKCK的机的机制，如制，如TNFTNFa a和和IL-1IL-1WG治疗早期诊断早期治疗WG治疗早期诊断早期治疗l l维持缓解l lGCGCDMARDsDMARDs：CTX AZACTX AZA？MTXMTX？MMFMMF？l l维持期维持期GC 10mg/dGC 10mg/d，6-12mo6-12
28、mol lCTXCTX对于对于ANCAANCA的肾脏病变，间断静脉的肾脏病变，间断静脉0.75g/m0.75g/m2 2/mo/mo和口和口服用药服用药2mg/kg/d2mg/kg/d相比，病人的存活率、缓解率、缓解时相比，病人的存活率、缓解率、缓解时间、复发率和肾功能无显著差异，但相同时间内静脉用间、复发率和肾功能无显著差异，但相同时间内静脉用药仅为口服用药的药仅为口服用药的1/31/3，而且静脉用药的，而且静脉用药的WBCWBC下降和严重下降和严重的感染机会减少。的感染机会减少。l l为减少为减少CTXCTX的副作用，缓解后可以切换的副作用，缓解后可以切换AZAAZA、MTXMTX和和MM
29、FMMF。AZA 2mg/kg/dAZA 2mg/kg/d；MTX 7.5-15mg/WMTX 7.5-15mg/W；MMF 1.0-MMF 1.0-1.5g/d1.5g/d，起效时间慢，起效时间慢，6 6个月后降至个月后降至0.5-1.0g/d0.5-1.0g/d再用一年。再用一年。WG治疗早期诊断早期治疗WG治疗早期诊断早期治疗l l控制复发l l严重时同诱导缓解严重时同诱导缓解l l小剂量小剂量GCGCDMARDsDMARDs GCGC，回到上一次的有效剂量，回到上一次的有效剂量l l清除鼻咽部金葡菌感染清除鼻咽部金葡菌感染l l警惕机会感染：警惕机会感染：6%WG6%WG在接受免疫移植
30、治在接受免疫移植治疗中出现疗中出现PCPPCPWG治疗早期诊断早期治疗WG治疗早期诊断早期治疗l l治疗新方法l l自体外周血干细胞移植自体外周血干细胞移植(APBSCT)(APBSCT)清髓清髓/非清髓非清髓 干细胞采集干细胞采集 预处理预处理 干细胞回输干细胞回输 免疫重建免疫重建l l生物制剂生物制剂l l目前资料：目前资料：CD20CD20单抗优于单抗优于TNFTNF拮抗拮抗WG治疗早期诊断早期治疗WG预后l l未经治疗：平均生存期5mo，90%2年l l1992年：Hoffman 8年死亡率13%l l1996年，Matteson 5/10年 28/36%l l因素：难以控制的感染、
31、不可逆的肾损害WG预后未经治疗：平均生存期5mo，90%2年内内 容容l l血管炎的定义和分类l lANCA的检测和意义l lAAV的概述 WGWG MPAMPA CSS CSSl l几种特殊类型的AAVl lAAV的治疗内 容血管炎的定义和分类MPA病理l l病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽肿性炎，在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上，有多肿性炎，在小动脉、微动脉、毛细血管和静脉壁上，有多核白细胞和单核细胞的浸润，可有血栓形成核白细胞和单核细胞的浸润，可有血栓形成 l l毛细血管后微静脉可见白细胞破碎性血管炎毛细血管后微静脉
32、可见白细胞破碎性血管炎 l l肾脏病理：局灶性、节段性肾小球肾炎，并有新月体的形肾脏病理：局灶性、节段性肾小球肾炎，并有新月体的形成，免疫组织学检查显示很少有免疫球蛋白和补体的沉积成，免疫组织学检查显示很少有免疫球蛋白和补体的沉积 l l肺的病理：坏死性毛细血管炎和纤维素样坏死肺的病理：坏死性毛细血管炎和纤维素样坏死 MPA病理病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽MPA临床表现l l发病率为发病率为1-3/101-3/10万，万，5050岁以上常见，男性发病率略高岁以上常见，男性发病率略高于女性于女性 l l可呈急性起病表现为急进性肾小球肾炎、肺出血和咯血可呈急性起病表现为急进性
33、肾小球肾炎、肺出血和咯血 l l可非常隐匿起病数年，以间断紫癜、轻度肾脏损害、间可非常隐匿起病数年，以间断紫癜、轻度肾脏损害、间歇的咯血等为表现歇的咯血等为表现 l l典型病例多具有皮肤典型病例多具有皮肤-肺肺-肾的临床表现肾的临床表现 MPA临床表现发病率为1-3/10万，50岁以上常见，男性MPA临床特征临临床表床表现现 百分比百分比国外文献国外文献国内国内发热发热50-7250-7293.893.8肾肾疾病疾病100100100100关关节节痛痛28-6528-6556.256.2紫癜紫癜40-4440-4438.538.5肺受累肺受累(出血出血,浸浸润润,渗出渗出 )505087.58
34、7.5神神经经受累（中枢、受累（中枢、外周）外周）282830.830.8耳鼻喉耳鼻喉303038.538.5MPA临床特征临床表现 百分比国外文献国内发热50-7293MPA皮肤病变l l皮肤：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多见皮肤：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多见 ，病理多，病理多为白细胞破碎性血管炎为白细胞破碎性血管炎MPA皮肤病变皮肤：紫癜和高出皮面的充血性斑丘疹多见，病理MPA肺部受累l l50%50%肺部损害发生肺泡毛细血管炎肺部损害发生肺泡毛细血管炎 l l12%-29%12%-29%的患者有弥漫性肺泡出血的患者有弥漫性肺泡出血 l l大量的肺出血可导致呼吸困难、甚至死亡大量的肺出
35、血可导致呼吸困难、甚至死亡 l l部分患者可在弥漫性肺泡出血的基础上出现肺间质纤维部分患者可在弥漫性肺泡出血的基础上出现肺间质纤维化化l l肺部病变和肾脏病变无先后次序肺部病变和肾脏病变无先后次序MPA肺部受累50%肺部损害发生肺泡毛细血管炎 肺部受累肺泡毛细血管炎肺泡毛细血管炎DAHDAH镜下表现镜下表现肺部受累肺泡毛细血管炎DAH镜下表现MPA肾脏损害l lMPAMPA最常见的临床表现，病变表现差异很大最常见的临床表现，病变表现差异很大l l蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压蛋白尿、血尿、各种管型、水肿和肾性高血压 l l部分患者出现肾功能不全，可进行性恶化致肾功能衰竭部分患者出现肾
36、功能不全，可进行性恶化致肾功能衰竭 l l25%-45%25%-45%的患者最终需血液透析治疗的患者最终需血液透析治疗 l l肾脏病理为坏死性肾小球肾炎，其特征为节段性坏死伴新肾脏病理为坏死性肾小球肾炎，其特征为节段性坏死伴新月体形成，很少或无毛细血管内皮细胞增殖月体形成，很少或无毛细血管内皮细胞增殖 l l肾小球组织学很少或无免疫复合物沉积肾小球组织学很少或无免疫复合物沉积 ，和，和WGWG有时不易有时不易鉴别鉴别MPA肾脏损害MPA最常见的临床表现，病变表现差异很大肾脏受累局灶性节段性肾小球肾炎局灶性节段性肾小球肾炎新月体肾小球肾炎新月体肾小球肾炎肾脏受累局灶性节段性肾小球肾炎新月体肾小球
37、肾炎MPA其它受累系统l l心血管：胸痛和心衰症状，临床可见高血压、心肌梗死心血管：胸痛和心衰症状，临床可见高血压、心肌梗死以及心包炎以及心包炎 l l消化系统：消化道出血、胰腺炎以及由肠道缺血引起的消化系统：消化道出血、胰腺炎以及由肠道缺血引起的腹痛腹痛 l l神经系统：神经系统：2030%2030%多发性单神经炎或多神经病变，另多发性单神经炎或多神经病变，另约约11%11%患者可有中枢神经系统受累，常表现为癫痫发作患者可有中枢神经系统受累，常表现为癫痫发作MPA其它受累系统心血管：胸痛和心衰症状，临床可见高血压、心MPA的诊断思路1.1.中老年（平均中老年（平均50 50 岁）男性多见，起
38、病急，进展快。岁）男性多见，起病急，进展快。2.2.有有上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状不规则发热上呼吸道感染或药物过敏样前驱症状不规则发热、疲乏、疲乏、皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体重下降等非特异性皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体重下降等非特异性表现。表现。3.3.临床上有多系统损害的表现临床上有多系统损害的表现 ,突出表现是肺突出表现是肺-肾综合征肾综合征4.ANCA4.ANCA（80%80%以上）阳性以上）阳性 绝大多数（绝大多数（60608585）为）为MPO-MPO-ANCAANCA（p-ANCAp-ANCA）。）。5.5.皮肤、肺脏、肾脏组织病理检查有助于诊断：皮肤白细胞
39、破皮肤、肺脏、肾脏组织病理检查有助于诊断：皮肤白细胞破碎性血管炎；肺毛细血管炎；坏死性、新月体性、非肉芽肿碎性血管炎；肺毛细血管炎；坏死性、新月体性、非肉芽肿性寡免疫型肾小球肾炎和对诊断的确立有重要价值。性寡免疫型肾小球肾炎和对诊断的确立有重要价值。MPA的诊断思路1.中老年（平均50 岁）男性多见，起病急MPA的诊断l l临床疑似：老年患者，临床疑似：老年患者，发热，多系统性损害，包括肺部发热，多系统性损害，包括肺部受累、肾脏受累及出现高出皮面的紫癜受累、肾脏受累及出现高出皮面的紫癜l l没有绝对的诊断标准没有绝对的诊断标准l l实验室检查实验室检查 P-ANCA/MPO-ANCA(+)P-
40、ANCA/MPO-ANCA(+)CRPCRP ESRESR WBCWBC BUN/CrBUN/Crl l肾活检及皮肤或其它内脏活检有利于肾活检及皮肤或其它内脏活检有利于MPAMPA的诊断的诊断MPA的诊断临床疑似：老年患者，发热，多系统性损害，包括肺部MPA治疗MPA的治疗可以分为3个阶段 第第1 1阶段为诱导缓解阶段为诱导缓解:GC+CTX:GC+CTX第第2 2阶段为维持缓解，此阶段可以中等量强的松治疗，并阶段为维持缓解，此阶段可以中等量强的松治疗，并维持环磷酰胺维持环磷酰胺 (CTX)(CTX)治疗治疗1212个月，或换用硫唑嘌呤、甲个月，或换用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等氨蝶呤等DMARDsD
41、MARDs维持缓解；维持缓解；第第3 3阶段为治疗复发，可采用与诱导缓解的同样的治疗方阶段为治疗复发，可采用与诱导缓解的同样的治疗方案案 MPA治疗MPA的治疗可以分为3个阶段 MPA治疗l l对于伴有肺出血的肺泡毛细血管炎、危及生命的患者，对于伴有肺出血的肺泡毛细血管炎、危及生命的患者，应联合治疗，或行血浆置换治疗。有条件的行床旁肺泡应联合治疗，或行血浆置换治疗。有条件的行床旁肺泡灌洗，诊断治疗灌洗，诊断治疗 l l对对CTXCTX治疗反应不佳的患者可选用静脉用丙种球蛋白治疗反应不佳的患者可选用静脉用丙种球蛋白 (IVIG)(IVIG)，可明显改善有肺、肾损害的临床症状，可明显改善有肺、肾损
42、害的临床症状 MPA治疗对于伴有肺出血的肺泡毛细血管炎、危及生命的患者，应MPA预后l l治疗后，治疗后，90%90%改善，改善，75%75%完全缓解，约完全缓解，约30%1-2 30%1-2 年年后复发后复发 l l2 2年和年和5 5年生存率大约为年生存率大约为75%75%和和74%74%l l主要死亡原因是不能控制的病情活动、肾功能衰竭主要死亡原因是不能控制的病情活动、肾功能衰竭和继发感染以及肺脏受累和继发感染以及肺脏受累 MPA预后治疗后，90%改善，75%完全缓解，约30%1-内内 容容l l血管炎的定义和分类l lANCA的检测和意义l lAAV的概述 WG WG MPA MPA
43、CSSCSSl l几种特殊类型的AAVl lAAV的治疗内 容血管炎的定义和分类CSS病因：浓厚的免疫色彩l l发病率：约为发病率：约为2.5/102.5/10万，万，1570ys1570ysl l高高g g球蛋白血症球蛋白血症l l高血清高血清IgEIgE水平水平l lRFRF和和P-ANCAP-ANCA阳性阳性l l和过敏密切相关：但未发现特异性抗原和过敏密切相关：但未发现特异性抗原l l具体机制尚不清楚具体机制尚不清楚CSS病因：浓厚的免疫色彩发病率：约为2.5/10万，15CSS病理1.1.组织及血管壁大量的嗜酸性粒细胞浸润 2.2.血管周围的肉芽肿形成 3.3.节段性纤维素样坏死性血
44、管炎 4.4.典型的血管周围肉芽肿相对具有特异性，对CSS有较大的诊断意义CSS病理组织及血管壁大量的嗜酸性粒细胞浸润 CSS嗜酸性粒细胞浸润CSS嗜酸性粒细胞浸润CSS临床表现l l1st1st：过敏性鼻炎和哮喘：过敏性鼻炎和哮喘 l l2nd2nd：主要为嗜酸性粒细胞浸润性疾病，如嗜酸性粒：主要为嗜酸性粒细胞浸润性疾病，如嗜酸性粒细胞性肺炎和嗜酸性粒细胞性胃肠炎细胞性肺炎和嗜酸性粒细胞性胃肠炎 l l3rd3rd：小到中等血管的系统性血管炎，伴有肉芽肿性：小到中等血管的系统性血管炎，伴有肉芽肿性炎炎 并非所有的患者都将经历上述并非所有的患者都将经历上述3 3个阶段。个阶段。l lCSSCS
45、S最突出的症状和体征是肺、心、皮肤、肾以及最突出的症状和体征是肺、心、皮肤、肾以及外周神经系统中一者或多者受累，多发性单神经根外周神经系统中一者或多者受累，多发性单神经根炎是主要的临床发现炎是主要的临床发现 CSS临床表现1st：过敏性鼻炎和哮喘 CSS的临床表现比较全身表全身表现现不适、乏力、流感不适、乏力、流感样样症状症状 (70%)(70%)、体重下降、体重下降(57%)(57%)、肌痛、肌痛(52%)(52%)哮喘哮喘97%97%副鼻副鼻窦窦炎炎61%61%过过敏性鼻炎敏性鼻炎70%70%肺部表肺部表现现包括咳嗽和咯血，包括咳嗽和咯血，37%37%皮肤表皮肤表现现紫癜、皮肤紫癜、皮肤结
46、节结节、风风疹、坏死性疱疹、肢端缺疹、坏死性疱疹、肢端缺血，血，49%49%心心脏脏表表现现与心衰、心肌炎和心肌梗死相关的症状与心衰、心肌炎和心肌梗死相关的症状胃胃肠肠表表现现与胃与胃肠肠血管炎和出血有关，血管炎和出血有关，31%31%周周围围神神经经病病变变多多发发性性单单神神经经根炎，根炎，77%77%中中风风、眼科症状、眼科症状较较少少见见CSS的临床表现比较全身表现不适、乏力、流感样症状(70%CSS皮肤表现约约50%50%以上的以上的CSSCSS患者可出现各种皮肤病变患者可出现各种皮肤病变 l l红色斑疹性皮疹红色斑疹性皮疹 类似于多形性红斑，大小不等、压之褪色类似于多形性红斑，大小
47、不等、压之褪色l l出血性皮疹出血性皮疹 瘀点、紫癜或皮肤梗塞，以及皮肤坏死均可见到瘀点、紫癜或皮肤梗塞，以及皮肤坏死均可见到 l l皮肤或皮下结节皮肤或皮下结节l lCSSCSS最常见的皮肤损害，对最常见的皮肤损害，对CSSCSS具有高度的特异性。具有高度的特异性。此处活检往往能显示此处活检往往能显示CSSCSS典型的组织病理学改变。典型的组织病理学改变。CSS皮肤表现约50%以上的CSS患者可出现各种皮肤病变 CSS呼吸系统l l过敏性或变应性鼻炎过敏性或变应性鼻炎 常是常是CSSCSS的初始症状，约见于的初始症状，约见于70%70%的患者的患者 鼻粘膜活检常见血管外肉芽肿形成伴组织的嗜酸
48、性粒细胞鼻粘膜活检常见血管外肉芽肿形成伴组织的嗜酸性粒细胞浸润浸润 l l哮喘哮喘 主要表现之一，约主要表现之一，约80%-100%80%-100%的患者在病程中都将出现的患者在病程中都将出现哮喘哮喘 出现血管炎时有些变应性鼻炎和哮喘反可突然减轻，但也出现血管炎时有些变应性鼻炎和哮喘反可突然减轻，但也有患者哮喘随血管炎的出现而加重，最终发展为难治性哮有患者哮喘随血管炎的出现而加重，最终发展为难治性哮喘喘 l l肺内浸润性病变肺内浸润性病变 CSSCSS的呼吸系统的主要表现之一的呼吸系统的主要表现之一 ，9310%10%3.3.单发单发或多或多发发神神经经病病变变由于系由于系统统性血管炎所致性血
49、管炎所致单单神神经经病病变变，多，多发单发单神神经经病病变变或多神或多神经经病病变变（手套（手套/袜套袜套样样分布）分布）4.4.非固定性肺浸非固定性肺浸润润由于系由于系统统性血管炎所致胸片上迁移性或一性血管炎所致胸片上迁移性或一过过性性肺浸肺浸润润(不包括固定浸不包括固定浸润润影影)5.5.副鼻副鼻窦窦炎炎急性或慢性副鼻急性或慢性副鼻窦窦疼痛或疼痛或压压痛史，或影像痛史，或影像检查检查示副鼻示副鼻窦窦模糊模糊6.6.血管外嗜酸性粒血管外嗜酸性粒细细胞浸胞浸润润病理示病理示动动脉、微脉、微动动脉、静脉外周有嗜酸性粒脉、静脉外周有嗜酸性粒细细胞浸胞浸润润符合上述符合上述4 4条或条或4 4条以上
50、者可诊断为条以上者可诊断为CCSCCS，其敏感性和特异性分别为，其敏感性和特异性分别为85%85%和和99.7%99.7%EOSEOS绝对计数一般在绝对计数一般在1.5101.5109 9/L/L以上，占外周血的以上，占外周血的10%-50%10%-50%CSS诊断 1990年美国风湿病学会(ACR)分类标准 CSS鉴别诊断高嗜酸性粒细胞综合征高嗜酸性粒细胞综合征 (Hypereosinophilic syndrome(Hypereosinophilic syndrome，HES)HES)l l外周血嗜酸性粒细胞增高以及出现大量嗜酸性粒细的外周血嗜酸性粒细胞增高以及出现大量嗜酸性粒细的胞组织浸