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1、第一节第一节 制剂分析与检验的特点制剂分析与检验的特点 利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。制剂分析一、（一）定义第1页/共90页符合质量标准的原料药赋形剂、稀释剂附加剂（稳定剂、防腐剂、着色剂）不同制剂第2页/共90页1.与原料药分析方法往往不同 制剂分析的特点 （与原料药的区别）（二）同一品种的药物原料与其制剂，往往采取不同的方法分析进行测定。如：第3页/共90页盐酸氯丙嗪（含量测定）（UV吸收特征：在254nm和306nm波长处有最大吸收）原料：非水滴定法 片剂：UV法(测 254nm)注射剂：UV法(测 306nm)第4页/共90页2.与
2、原料药分析检查项目不同例 VitC 原料 制剂（片）性状 熔点，比旋度 外观颜色鉴别 化学法，IR 化学法检查溶液的澄清度与颜色 溶液的颜色 (溶解、过滤、测定A）炽灼残渣 重量差异 铁，铜，重金属 崩解时限含量测定 碘量法 碘量法 第5页/共90页一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸”（因其注射液在制备过程中常发生水解作用）阿司匹林片“水杨酸”杂质检查的项目不同第6页/共90页3.与原料药含量限度的表示不同例：阿司匹林 “水杨酸”0.1%阿司匹林片 “水杨酸”0.3%制剂含量限度的表示与原料药不同，
3、原料药的含量限度是以含量百分比表示，而制剂的含量限度均以标示量为基础，以标示量的百分比表示。第7页/共90页含量表示方法及合格范围不同 原料%标示量的%阿司匹林99.0 95.0105.0VitB1 99.0(干燥品)90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0肌苷 98.0102.0(干)93.0107.0红霉素 920单位/g 90.0110.0片剂第8页/共90页第二节 片剂的分析 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术压制而成的片状或异形片状的制剂，包括普通片、薄膜衣片和糖衣片。第9页/共90页一、片剂的常规检查中国药典（2005年版）中片剂的常规检查项目包括：重量差异检查，
4、崩解时限检查，溶出度检查，含量均匀度检查等。第10页/共90页1.重量差异检查 0.3g/片 7.5%0.3g/片 5.0%（1）规定药典附录定义 每片重量与平均重量之差异糖衣片、薄膜衣片应包衣前检查第11页/共90页（3）规定 超出限度片2片 超出限度1倍片1片（2）方法第12页/共90页 2.崩解时限药典附录用升降式崩解仪测定定义 固体制剂在规定的介质中崩 解溶散至2mm的碎粒（或 溶化、软化）所需时间的限 度第13页/共90页素片 15薄膜衣片（91000HCl）30糖衣片（91000HCl）60肠溶衣片 =120完整(盐酸液)60 崩解(缓冲液)（1）规定37泡腾片 5（1525）（2
5、）方法不合格时另取6片复试第14页/共90页第15页/共90页3.溶出度检查（1）定义（释放度、溶出速率）在规定的溶液里，药物从片剂或胶囊剂等口服固体制剂中溶出的速度和程度。是一种模拟口服固体制剂在胃肠道里的崩解和溶出情况的体外试验法 主要用于难以溶解的药物及控释、缓释制剂 第16页/共90页（2）方法 取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，370.5恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量第17页/共90页（2）计算每片（个）溶出量相当于标示量的%第18页/共90页（4）判断标准(1)6片的溶出量均Q符合规定(2)Q 仅1片Q-10%平均溶出量Q符合规
6、定(3)仅1片Q-10%另取6片复试：12片中 仅2片Q-10%平均溶出量Q符合规定第19页/共90页4.含量均匀度检查（1）定义 检查小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末剂中单剂含量偏离标示量的程度 凡检查此项的制剂不再检查重量差异第20页/共90页（2）方法与计算 用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的含量Xi，然后计算 A+1.8 S=？S=标准差计量型方案，二次抽检法,以标示量为参照值第21页/共90页（3）判断标准（1）A+1.80 S15.0另取20片复试,按30片计A+1.45 S15.0（若改变限度，则改15.0）符合规定不符合规定符合规定（2）A+
7、S15.0（3）A+1.80 S15.0,且 A+S15.0第22页/共90页重量差异试重量差异试验验含量均匀度含量均匀度适用适用范围范围普通片剂普通片剂(混合均匀混合均匀)小剂量片剂或较小剂量片剂或较难混合均匀者难混合均匀者检查检查指标指标片重差异片重差异每片含量偏离标每片含量偏离标示量的程度示量的程度特点特点简便快速简便快速准确准确第23页/共90页二、附加剂的干扰及其排除1.糖类干扰:氧化还原滴定排除 改用氧化电位稍低的氧化剂第24页/共90页氧化剂氧化剂 氧化电位氧化电位KMnO4 +1.51 VCe(SO4)2 +1.44 VHNO3 +0.94 VFeCl3 +0.77 VI2 +
8、0.54 V硫酸亚铁 高锰酸钾滴定法高锰酸钾滴定法硫酸亚铁片 硫酸铈滴定法硫酸铈滴定法例例第25页/共90页2.（1）干扰配位滴定法OH-硬脂酸镁排除:掩蔽法 以硫酸奎宁片的含量测定为例第26页/共90页测定原理掩蔽除去Mg2干扰释放第27页/共90页金属离子金属离子 适宜适宜pH 指示剂指示剂 Al 3+56 二甲酚橙二甲酚橙 Bi 3+23 儿茶酚紫儿茶酚紫 Mg2+9.712 络黑络黑T pH9 Mg2+不与不与EDTA反应反应 pH12 Mg2+Mg(OH)2 改变pH或指示剂第28页/共90页（2）干扰非水溶液滴定法 排除 掩蔽法（酒石酸、草酸、硼酸等）Mg第29页/共90页 提取分
9、离法USP提取提取第30页/共90页 蒸馏法 UV法硬脂酸镁无UV吸收BP第31页/共90页3.滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙等（1）过滤法 水溶性药物（2）提取分离法第32页/共90页三、片剂的含量测定 片剂经鉴别、检查符合要求后，最后对主药进行含量测定。含量测定的步骤一般包括取样、溶液制备、测定等。第33页/共90页1.取样 取片剂20片或按规定取样（糖衣取10片，除去糖衣），计算出平均片重，再将药片研细，精密称取适量后，按该品种含量测定项下规定方法测定。第34页/共90页2.溶液制备 根据供试品物理性状的不同，在供试品溶液的制备过程中，采取振摇、超声等物理手段使待测成分溶解完全。
10、若供试品溶液需过滤，初滤液含有少量来自滤纸及容器壁的杂质，应弃去，取其续滤液测定含量。第35页/共90页3.含量测定结果的计算 第36页/共90页（1）容量分析法 直接滴定法 第37页/共90页 剩余滴定法 T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数 V滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）V0滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）F浓度校正因子 ms供试品的质量 第38页/共90页例：磺胺二甲嘧啶片的含量测定 取本品（标示量为0.5g/片）10片，精密称定，重量为6.3826g，研细，混匀，精密称取0.6478g（约相当于磺胺二甲嘧啶0.5g），置100 ml容量瓶，用水定容。滤过，用亚硝
11、酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定过滤液。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.83mg的磺胺二甲嘧啶，滴定时消耗亚硝酸钠（0.1020mol/L）滴定液17.12ml，试计算本品的含量是否符合规定的含量限度。第39页/共90页解：中国兽药典（2005年版）规定，本品含磺胺二甲嘧啶应为标示量的95.0%105.0%。测得供试品的标示量的百分含量为98.6%，符合规定。第40页/共90页（2）紫外分光光度法 吸收系数法 第41页/共90页 对照法 第42页/共90页例：维生素B1片的含量测定 取本品（标示量为0.01g/片）20片，精密称定，总重为1.9012g，研细，混匀。精密
12、称取0.2178g（约相当于维生素B125mg），置100ml量瓶中，加盐酸溶液（91000）约70ml，振摇15min，用盐酸溶液（91000）稀释至刻度，摇匀；用干燥滤纸滤过，精密量取续滤液5ml，置另一100ml量瓶中，再用盐酸溶液（91000）稀释至刻度，摇匀，在246nm的波长处测定吸收度，测得供试品的吸收度为0.504。维生素B1的吸收系数（）为421，试计算本品的含量是否符合规定的含量限度。第43页/共90页解：中国药典（2005年版）规定，本品含维生素B1应为标示量的90.0%110.0%。供试品标示量的百分含量为104.5%，符合规定。第44页/共90页第三节 注射剂的分析
13、注射剂系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配置或稀释成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。注射剂可分为静脉滴注用注射剂、注射用混悬液及注射用无菌粉末。第45页/共90页一、注射剂的常规检查 注射剂常规检查项目包括：注射剂（注射液和注射用无菌粉末）的装量检查、注射剂的澄明度、不溶性微粒检查、细菌内毒素检查、热原检查等。中国药典（2005年版）规定 第46页/共90页1.注射剂的装量检查（1）注射液装量检查 液体制剂用干燥注射器抽取检查第47页/共90页注射剂装量增加限度表标示装量/ml增加量/ml易流动液黏稠液0.50.100.1210.100.15
14、20.150.2550.300.50100.500.70200.600.90501.01.5第48页/共90页（2）装量差异检查 无菌粉末用分析天平精密称检查用5 瓶，复试用10瓶注射用无菌粉末装量差异限度规定平均装量装量差异限度0.05g及 0.05g以下15%0.05g以上至0.15g10%0.15g以上至0.50g7%0.50g以上5%第49页/共90页2、澄明度检查 用伞棚式装置检查（1）注射液澄明度检查 一般注射液检查中，未发现异物（玻璃屑、纤维、色点、色块及其他外来异物）或仅带微量白点者（50ml或50ml以下的注射液，在规定时间内仅见到3个或3个以下的白点者，作为微量白点；100
15、ml或100ml以上注射液，在规定内仅见到5个或5个以下的白点时，作为微量白点）作合格论。第50页/共90页（2）注射用无菌粉末澄明度检查 注射用无菌粉末允许有一定的白点、白块或色块，但如果超出规定则为不合格。第51页/共90页3.不溶性微粒检查 不溶性微粒检查是在注射剂可见异物检查符合规定后,用以检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小及数量。检查方法:.显微计数法.光阻法 第52页/共90页4.细菌内毒素检查 细菌内毒素检查法系用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素检查方法:.凝胶法.光度测定法。第53页/共90页5.热原检
16、查 热原检查法是将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。第54页/共90页二、附加成分的干扰及其排除pH值调节剂 酸，碱渗透压调节剂 氯化钠增溶剂 钙盐，苯甲酸苄酯抗氧剂 亚硫酸钠等止痛剂 苯甲醇（防腐剂）抑菌剂 三氯叔丁醇，苯酚各种附加成份第55页/共90页主药量大，附加成份不干扰容量法或重量法测定主药可溶于有机溶剂有机溶剂提取后测定主药量少光谱法或色谱法可选方法第56页/共90页 1.抗氧剂Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC例例VitC盐酸异丙嗪 盐酸氯丙嗪 干扰 1 UV法第5
17、7页/共90页1 12 2第58页/共90页碘量法碘量法溴量法溴量法铈量法铈量法亚硝酸钠亚硝酸钠法法 氧化还原反应干扰 2第59页/共90页排除排除 1 加掩蔽剂加掩蔽剂 丙酮或甲醛丙酮或甲醛第60页/共90页注 甲醛亦是还原剂，其作掩蔽剂时，宜选氧化电位低的氧化剂测定药物第61页/共90页排除 2 加酸分解法使抗氧剂分解 第62页/共90页排除 3 加弱氧化剂法H2O2、HNO3第63页/共90页排除 4 提取分离法排除 5 改用其他方法测定如UV法原料原料 溴量法溴量法注射液注射液 UV法法(含焦亚硫酸钠含焦亚硫酸钠)例例重酒石酸间羟胺第64页/共90页2.等渗溶液 Na+对离子交换法有干
18、扰Cl-对银量法有干扰复方乳酸钠注射液例例第65页/共90页3.溶剂水的干扰和排除 3、溶剂水干扰非水溶液滴定法排除药物遇热稳定时 蒸干后测定药物遇热会分解 有机溶剂提取 后测定第66页/共90页（三）溶剂油 油中杂质甾醇、三萜类有 UV吸收干扰排除（1）主药量大，取样量少 稀释后直接测定（以空白溶 剂油作空白对照）（2）柱色谱或TLC法分离后测定（3）提取后HPLC法测定（4）容量法测定第67页/共90页三、注射剂的含量测定1.测定 含量测定时，若注射剂的溶剂和附加剂对测定无干扰，可取样后直接测定；若注射剂中的附加成分对测定有干扰，应先采用适当的方法排除干扰再采用合适的方法测定。第68页/共
19、90页2.测定结果的计算（1）容量滴定法 直接滴定法式中，V 为消耗滴定液的体积，ml；F 为浓度校正因子；T 为滴定度；V 样为供试品体积，ml。第69页/共90页 剩余滴定法T滴定度，每1ml滴定液相当于被测组分的mg数 V滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ml）V0滴定时，空白消耗滴定液的体积（ml）F浓度校正因子 供试品的体积(ml)第70页/共90页（2）紫外分光光度法 吸收系数法 第71页/共90页 对照法第72页/共90页例：马来酸氯苯那敏注射液的含量测定。精密量取本品2ml（规格1ml10mg），置100 ml容量瓶中，加盐酸溶液（1100）稀释到刻度，摇匀。精密量稀释液5 ml
20、，置50 ml容量瓶中，用同一浓度盐酸溶液定溶至刻度，摇匀。取第二次稀释液置1cm厚的石英比色皿中，以稀释用的盐酸溶液为空白，用紫外-可见分光光度法测定。样品在波长为264nm处的吸光度为0.432，马来酸氯苯那敏的吸收系数（）为217。中国药典（2005年版）规定本品含马来酸氯苯那敏应为标示量的95.0%110.0%，试计算本品是否符合规定的含量限度。第73页/共90页解：马来酸氯苯那敏注射液的标示量百分含量为 =99.54%供试品的标示量百分含量为99.54%，符合规定。第74页/共90页第四节 中药及其制剂分析 中药制剂是根据药典、制剂规范和其它规定的处方，将中药的原料药物加工制成具有一
21、定规格，可以直接用于防病、治病的药品。第75页/共90页一、中药及其制剂分析的特点1.以中医理论和用药原则为指导，评价中药制剂的质量2.化学成分十分复杂 3.原料药材质量存在差异 4.制剂工艺及辅料具有特殊性 5.制剂杂质来源具有多途径性第76页/共90页二、中药及其制剂分析的一般程序根本目的：保证用药的安全、有效。分析对象:制剂生产中半成品、成品及新药开发研究中的试验样品。程序：取样、制备供试品、鉴别、检查、含量测定、书写检测报告等。第77页/共90页1.取样具有科学性、真实性和代表性，2.供试品的制备 供试品制备一般分为提取、分离、净化等过程，其原则是最大限度地保留被测成分，除去干扰物质，
22、将被测成分浓缩至分析方法最小检测限度所需的浓度。第78页/共90页3.鉴别鉴别方法：性状鉴别 显微鉴别 理化鉴别 色谱鉴别化学反应法 升华法 分光光度法 第79页/共90页4.检查检查的项目可分为：一般杂质检查：异物、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐等特殊杂质检查：原料药材掺假、有毒成分的限量检查等制剂通则检查：挥发油测定、水分测定、乙醇含量测定、总固体、相对密度、pH值、装量差异、崩解度、熔点测定、旋光度测定等微生物检查 第80页/共90页5.含量测定 含量测定是采用理化分析方法或生物学分析方法，确定药物中主要有效成分是否符合规定的含量（效价）标准。常用的测定方法：化学分析法分光光度法薄层扫
23、描法高效液相色谱法 第81页/共90页6.检验记录 要求：原始资料真实、完整、详细、清晰、具体。记录内容一般包括：送检单位、送检日期、送检产品名称与规格、批号、检验项目、检验方法、检验者、审核者及其检验日期等。第82页/共90页三、中药及其制剂分析实例 片剂的质量分析-复方丹参片主要组成 丹参 三七 冰片制法 以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5h，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30（5560）；第二次加50乙醇回流1.5h，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40（5560），与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.351
24、.39（55）的清膏。将三七粉碎成细粉，与丹参清膏拌匀，干燥，制成颗粒。将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成1000片，或包糖衣或薄膜衣，即得。例例第83页/共90页性状 本品素片为黑褐色，糖衣片或薄膜衣片除去包衣后显褐色；气芳香，味微苦。鉴别（1）取本品5片，糖衣片除去糖衣，研碎，加乙醚10ml，超声处理5分钟，滤过，药渣备用，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯2ml使溶解，作为供试品溶液。另取丹参酮A，冰片对照品，分别加醋酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述三种溶液各4L，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯醋酸乙酯（191）为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与丹参酮A
25、对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；喷以1香草醛硫酸溶液，在110加热数分钟，在与冰片对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。第84页/共90页（2）取（1）项下的药渣，加甲醇25ml,加热回流15分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣加水25ml，微热使溶解，加水饱和的正丁醇25ml，振摇提取，取正丁醇提取液，用氨试液25ml洗涤，弃去氨溶液，再用正丁醇饱和的水洗涤2次，每次25ml，正丁醇液浓缩至干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取三七皂苷R1对照品及人参皂苷Rb1、Rg1对照品，分别加甲醇液制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述四种溶液各1L，分别点于同一硅胶
26、G薄层板上，以氯仿甲醇水（1372）10以下放置分层的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10硫酸乙醇溶液（110），立即于110120加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。第85页/共90页含量测定 色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇水（7327）为流动相；检测波长为270nm。理论塔板数按丹参酮A计算应不低于2000。对照品溶液的制备 精密称取丹参酮A对照品10mg，置50mL棕色量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25mL棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得（每1ml含丹参酮A 40g）。第86
27、页/共90页供试品溶液的制备 取本品10片，糖衣片除去糖衣，研细，取1g，精密称定，精密加入甲醇25ml，称定重量，超声处理15分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10L，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每片含丹参以丹参酮A计，不得少于0.20mg。第87页/共90页思考题：1.简述药物制剂分析的特点？2.简述片剂的常规检查内容及各项检查内容的基本要求？3.简述注射剂中常见辅料的种类及其对分析的干扰？4.简述注射剂中常见辅料的排除方法？5.简述中药及其制剂分析工作的一般基本程序？第88页/共90页第89页/共90页感谢您的观看！第90页/共90页