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1、关于遗传因素与临床用药第一张，PPT共一百页，创作于2022年6月1.1.种属差异种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.2.种族差异种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%5%，埃及人，埃及人83%83%。3.3.个体差异个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差1515倍倍之多。之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：进行研究：同卵双生子同卵双生子-药物代谢速度十分近似；药物代谢速度十分近似；异卵双生子异卵双生子-药物代谢速度
2、有明显差异药物代谢速度有明显差异.一、概述：一、概述：第二张，PPT共一百页，创作于2022年6月个体差异个体差异(individual variation)(individual variation)量反应量反应 质反应质反应特殊药理反应特殊药理反应(特异质反应）高敏性高敏性耐受性耐受性个体间差异个体间差异个体内差异个体内差异同一个体的不同时同一个体的不同时期出现明显不同的期出现明显不同的药代动力学参数药代动力学参数第三张，PPT共一百页，创作于2022年6月基因基因环境环境0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%1
3、00%100%IIII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传在药物代谢和疾病中的作用遗传在药物代谢和疾病中的作用第四张，PPT共一百页，创作于2022年6月二、遗传药理学二、遗传药理学遗传药理学遗传药理学遗传因素对药物反应的影响遗传因素对药物反应的影响遗传因素对药物反应的影响遗传因素对药物反应的影响药效动力学缺陷药效动力学缺陷药效动力学缺陷药效动力学缺陷(Pharmacodynamic (Pharmacodynami
4、c (Pharmacodynamic (Pharmacodynamic defects)defects)defects)defects)系指因效系指因效系指因效系指因效应器官、组织细胞应器官、组织细胞应器官、组织细胞应器官、组织细胞或受体的或受体的或受体的或受体的遗传性缺遗传性缺遗传性缺遗传性缺陷陷陷陷，使机体对药物，使机体对药物，使机体对药物，使机体对药物的反应产生的反应产生的反应产生的反应产生量或质量或质量或质量或质的变异的变异的变异的变异。药代动力学缺陷药代动力学缺陷药代动力学缺陷药代动力学缺陷(Pharmacokinetic (Pharmacokinetic (Pharmacokine
5、tic (Pharmacokinetic defects)defects)defects)defects)系指系指系指系指遗传遗传遗传遗传因素因素因素因素对药物在体内对药物在体内对药物在体内对药物在体内吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢吸收、分布、代谢和排泄和排泄和排泄和排泄的影响的影响的影响的影响第五张，PPT共一百页，创作于2022年6月基基因因：具具有有遗遗传传信息的信息的DNADNA片段。片段。变异分为：变异分为：一、单基因变异一、单基因变异二、多基因变异二、多基因变异遗传药理学的基本概念遗传药理学的基本概念A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶细胞细胞核染色体基因碱基
6、DNA分子第六张，PPT共一百页，创作于2022年6月单基因多基因变异的比较单基因多基因变异的比较第七张，PPT共一百页，创作于2022年6月第八张，PPT共一百页，创作于2022年6月 应用双生子研究三环类抗应用双生子研究三环类抗抑郁药抑郁药去甲替林去甲替林的血药浓度的血药浓度表明，表明，同卵双生子间的药物同卵双生子间的药物浓度相差极微浓度相差极微，而异卵双生，而异卵双生子之间的血药浓度却相差甚子之间的血药浓度却相差甚大。大。同样，异卵双生子同样，异卵双生子安替比安替比林林和和双香豆素双香豆素的血浆半衰期的血浆半衰期的差异是同卵双生子的数倍。的差异是同卵双生子的数倍。双生子的药动学差异双生子
7、的药动学差异第九张，PPT共一百页，创作于2022年6月表型有表型有EMEM和和PMPM遗传多态性是一种遗传多态性是一种单基因性状单基因性状。EMEM为常染色体为常染色体显显性基因遗传，基因变异为性基因遗传，基因变异为纯合子或杂合子；纯合子或杂合子；PMPM为常染色体为常染色体隐隐性基因遗传，基因变异性基因遗传，基因变异为纯合子。为纯合子。表型和基因型表型和基因型第十张，PPT共一百页，创作于2022年6月弱代谢者对药代动力学和临床药效的影响第十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月三、药物代谢酶的遗传多态性三、药物代谢酶的遗传多态性(一一)药物氧化代谢多态性药物氧化代谢多态性1.1.异喹
8、胍异喹胍(debrisoquine,DB)(debrisoquine,DB)氧化代谢多态性氧化代谢多态性2.S-2.S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性 3.3.甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(D860)(D860)代谢多态性代谢多态性4.4.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性(二二)结合代谢多态性结合代谢多态性乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性(三三)水解代谢缺陷水解代谢缺陷第十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月 CYP450CYP450各酶系参与代谢临床药物所占比例各酶系参与代谢临床药物所占比例CYP45
9、030%第十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月药物氧化代谢多态性药物氧化代谢多态性 药物氧化代谢和遗传的关系药物氧化代谢和遗传的关系CYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6遗传变异遗传变异遗传变异遗传变异-异异异异喹胍喹胍喹胍喹胍(DB)(DB)(DB)(DB)羟化代谢多态羟化代谢多态羟化代谢多态羟化代谢多态性性性性CYP 2C19CYP 2C19CYP 2C19CYP 2C19遗传变异遗传变异遗传变异遗传变异-S-S-S-S-美芬妥英美芬妥英美芬妥英美芬妥英(S-MP)(S-MP)(S-MP)(S-MP)羟化代谢多羟化代谢多羟化代谢多羟化代谢多态性态性态性态性CYP 2C9C
10、YP 2C9CYP 2C9CYP 2C9遗传变异遗传变异遗传变异遗传变异-甲甲甲甲苯磺丁脲（苯磺丁脲（苯磺丁脲（苯磺丁脲（D860D860D860D860）羟化羟化羟化羟化代谢多态性代谢多态性代谢多态性代谢多态性第十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月临床病人对临床病人对临床病人对临床病人对药物反应药物反应药物反应药物反应（可能引起（可能引起（可能引起（可能引起血压过度血压过度血压过度血压过度下降下降下降下降）药物剂量和血药物剂量和血药物剂量和血药物剂量和血药浓度药浓度药浓度药浓度 （20-20-20-20-400400400400mg/dmg/dmg/dmg/d）服药后尿中原服药后尿中
11、原服药后尿中原服药后尿中原形药和代形药和代形药和代形药和代 谢谢谢谢物（物（物（物（8-70%8-70%8-70%8-70%药物药物药物药物未从尿中排泄）未从尿中排泄）未从尿中排泄）未从尿中排泄）异喹胍是一种抗肾上腺素能神经末梢的异喹胍是一种抗肾上腺素能神经末梢的异喹胍是一种抗肾上腺素能神经末梢的异喹胍是一种抗肾上腺素能神经末梢的抗高血压药物抗高血压药物抗高血压药物抗高血压药物。现只用于现只用于现只用于现只用于遗传药理学工具药遗传药理学工具药遗传药理学工具药遗传药理学工具药（探针药）（探针药）（探针药）（探针药）来研究来研究来研究来研究 CYP 2D6CYP 2D6CYP 2D6CYP 2D6
12、。1.1.1.1.氧化代谢多态性氧化代谢多态性氧化代谢多态性氧化代谢多态性-异喹胍（异喹胍（异喹胍（异喹胍（debrisoquine,DBdebrisoquine,DBdebrisoquine,DBdebrisoquine,DB）服用异喹胍后个体差异大服用异喹胍后个体差异大第十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月DBDB羟化代谢缺陷机制：羟化代谢缺陷机制：DB-DB-PMsPMs肝微粒体中肝微粒体中P450 2D6P450 2D6酶含量明显低于酶含量明显低于EMsEMs。异喹胍羟化代谢过程异喹胍羟化代谢过程第十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月(1)(1)(1)(1)药物降压效应
13、和尿中药物降压效应和尿中药物降压效应和尿中药物降压效应和尿中DBDBDBDB含量呈正相关，与含量呈正相关，与4-OH-4-OH-DBDB呈负相关呈负相关呈负相关呈负相关(2)(2)(2)(2)代谢比代谢比代谢比代谢比（MRMRMRMR）=DB/4=DB/4=DB/4=DB/4-OH-DB-OH-DB-OH-DB-OH-DB 服服DB 8hDB 8hDB 8hDB 8h后，测算尿的后，测算尿的后，测算尿的后，测算尿的MRMRMRMR(3)DB(3)DB羟化代谢分布频率呈羟化代谢分布频率呈不连续二态性分布不连续二态性分布曲线分为曲线分为EMEM和和PMPM两种表型。两种表型。DBDB羟化代谢过程及
14、特点羟化代谢过程及特点第十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率第十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率第十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月 比较白种人和中国人的比较白种人和中国人的比较白种人和中国人的比较白种人和中国人的DB EMDB EMDB EMDB EM的代谢能力，的代谢能力，的代谢能力，的代谢能力，则中国人的则中国人的则中国人的则中国人的DBDBDBDB羟化代谢能力比白种人羟化代谢能力比白种人羟化代谢能力比白种人羟化代谢能力比白种人弱弱
15、弱弱。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经氧化代谢药物的应氧化代谢药物的应氧化代谢药物的应氧化代谢药物的应用剂量用剂量用剂量用剂量往往要往往要往往要往往要小于白种人小于白种人小于白种人小于白种人的现象。的现象。的现象。的现象。第二十张，PPT共一百页，创作于2022年6月MRMR0.20.2快速代谢型（快速代谢型（UMUM）广泛代谢型（广泛代谢型（EMEM）一个或者两个功能等位基一个或者两个功能等位基因因弱代谢性（弱代
16、谢性（PMPM）两个无用等位基因两个无用等位基因 中间代谢型（中间代谢型（IMIM）无用等位基因和功能减弱无用等位基因和功能减弱的等位基因的等位基因0.2MR0.2MR1 11MR1MR12.612.6MRMR 12.6 12.6 异喹胍异喹胍(DB)(DB)氧化代谢多态性表型氧化代谢多态性表型代谢率（代谢率（MRMR）=给药总量给药总量/代谢的药物量代谢的药物量第二十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月19751975：异喹胍多态性：异喹胍多态性19851985：PCRPCR 应用应用19901990：CYP2D6CYP2D6 等位基因等位基因XXXNortriptylline 500
17、mg 100-450mg 10-20mg （normal dose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人人 数数PMIMEMUMCYP2D6CYP2D6多态性基因型和表型多态性基因型和表型第二十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月Case Reportl62 62 岁岁.男，因肺炎住院男，因肺炎住院l以以 “标准标准”剂量的剂量的可待因可待因镇咳镇咳l发生昏迷发生昏迷 l查吗啡血浓度为预期的查吗啡血浓度为预期的2020倍倍l查查CYP2D6CYP2D6基因型，为基因型，为超快代谢超快代谢者者第二十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月可待因可待因O-O-去甲基反
18、应去甲基反应N-N-去甲基反应去甲基反应结合反应结合反应吗啡吗啡吗啡吗啡-3-3-葡萄苷酸结合物葡萄苷酸结合物可待因可待因-6-6-葡萄葡萄苷酸结合物苷酸结合物去甲可待因去甲可待因去甲可待因去甲可待因-6-6-葡葡萄苷酸结合物萄苷酸结合物CYP2D6CYP3A4可待因代谢可待因代谢第二十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月CYP2D6CYP2D6等位基因在不同人群中的分布比率等位基因在不同人群中的分布比率（前人研究）（前人研究）第二十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月第二十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月第二十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月注：注：“/”前的
19、阿拉伯数字表示在该基因型背景下检测到多复制的例数；之后的数据表示具有该基因型的例数。最后一列的百分数为每个区域中多复制的前的阿拉伯数字表示在该基因型背景下检测到多复制的例数；之后的数据表示具有该基因型的例数。最后一列的百分数为每个区域中多复制的频率。频率。Pa值为两个地域间等位基因频率的比较。值为两个地域间等位基因频率的比较。第二十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月 由由于于P450P450酶酶系系统统对对底底物物的的专专一一性性较较差差，故故DBDB羟羟化化代代谢谢障障碍碍与与2020多多种种药药物物（均均由由P450 P450 2D62D6代代谢谢）的的氧氧化化代代谢谢多多态态性性
20、具具有有交交叉叉性性,即即DB-PMsDB-PMs同同时时也也不不能能代代谢谢其其他他多多种种药药物物。而而导导致致这这些些药药物物在在体体内内药药物物动动力力学学的的差差异异，乃至药理效应的改变。乃至药理效应的改变。氧化代谢多态性具有氧化代谢多态性具有交叉性交叉性第二十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月与与DBDB羟化代谢多态性相关的临床常用药物羟化代谢多态性相关的临床常用药物第三十张，PPT共一百页，创作于2022年6月CYP2D6*1*10*87CYP2D6*1*10*87受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6*1*10*87CYP2D6*1*10*87CYP2
21、D6*1*10*87CYP2D6*1*10*87受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线第三十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月CYP2D6*1*10*95CYP2D6*1*10*95受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6*1*10*95CYP2D6*1*10*95CYP2D6*1*10*95CYP2D6*1*10*95受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线第三十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月CYP2D6*1*10*97CYP2
22、D6*1*10*97受试者美托洛尔药时曲线受试者美托洛尔药时曲线CYP2D6*1*10*97CYP2D6*1*10*97CYP2D6*1*10*97CYP2D6*1*10*97受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线受试者羟基美托洛尔药时曲线第三十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月尿药代谢比结果尿药代谢比结果代谢比代谢比MR=MR=美托洛尔美托洛尔/羟基美托洛尔羟基美托洛尔第三十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月 属于抗癫痫药物。现只作工具药用于属于抗癫痫药物。现只作工具药用于遗传药理学的研究，体内、外实验中遗传药理学的研究，体内、外实验中
23、作作CYP2C19CYP2C19的底物药来使用。的底物药来使用。2.S-S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性第三十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月 MPMPMPMP为为为为S-S-S-S-和和和和R-R-R-R-对映体对映体对映体对映体的混合物，的混合物，的混合物，的混合物，S-MPS-MPS-MPS-MP经特异氧化经特异氧化经特异氧化经特异氧化酶酶酶酶P450 2C19P450 2C19P450 2C19P450 2C19氧化生成氧化生成氧化生成氧化生成4 4 4 4-OH-MP-OH-MP-OH-MP-OH-MP
24、 S-MPS-MPS-MPS-MP羟化代谢缺陷频发率存在明显的种羟化代谢缺陷频发率存在明显的种羟化代谢缺陷频发率存在明显的种羟化代谢缺陷频发率存在明显的种族差异，族差异，族差异，族差异，东方人东方人东方人东方人明显高于白种人明显高于白种人明显高于白种人明显高于白种人 S-MPS-MPS-MPS-MP羟化代谢呈羟化代谢呈羟化代谢呈羟化代谢呈二态分布二态分布二态分布二态分布，有，有，有，有EMEMEMEM和和和和PMPMPMPM两种表型两种表型两种表型两种表型 S-MPS-MPS-MPS-MP羟化代谢多态性具有明显的家族羟化代谢多态性具有明显的家族羟化代谢多态性具有明显的家族羟化代谢多态性具有明显
25、的家族性，属常染色体性，属常染色体性，属常染色体性，属常染色体隐性隐性隐性隐性基因遗传基因遗传基因遗传基因遗传 DB DB DB DB 和和和和 S-MPS-MPS-MPS-MP的氧化代谢是由不同的的氧化代谢是由不同的的氧化代谢是由不同的的氧化代谢是由不同的P-450P-450P-450P-450同工同工同工同工酶酶酶酶所催化由各自独立的基因调控所催化由各自独立的基因调控所催化由各自独立的基因调控所催化由各自独立的基因调控MPMPMPMP羟化代谢羟化代谢羟化代谢羟化代谢特点特点特点特点 S-S-美芬妥英美芬妥英(mephenytoin,MP)(mephenytoin,MP)代谢多态性代谢多态性
26、第三十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月不同种族人群中不同种族人群中S S美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率美芬妥英羟化代谢缺陷的频发率第三十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月 不同国家间不同国家间CYP2C19*1CYP2C19*1、CYP2C19*2CYP2C19*2和和CYP2C19*3CYP2C19*3等位基因频率等位基因频率 第三十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月第三十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月第四十张，PPT共一百页，创作于2022年6月u 临床意义：和其他细胞色素临床意义：和其他细胞色素P-450同工酶一同工酶一样，样，S-MP P-450S-
27、MP P-450羟化酶的底物选择性不高，羟化酶的底物选择性不高，可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用可对其他多种药物具有催化氧化代谢作用S-MPS-MP氧化代谢多态性的意义氧化代谢多态性的意义第四十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月CYP2C19CYP2C19基因的主要底物药基因的主要底物药第四十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月 近年来，大量研究资料报道了有关近年来，大量研究资料报道了有关S-S-美芬美芬妥英羟化代谢多态性和临床广泛应用的妥英羟化代谢多态性和临床广泛应用的苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物及抗消化道溃及抗消化道溃疡药疡药奥美拉唑奥美拉唑氧化代谢的相关氧化代谢的相关性
28、。性。第四十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月CYP2C19的基因型和表型的基因型和表型mg.h/L口服口服40mg40mg奥美拉唑后的时间奥美拉唑后的时间 （h h）奥美拉唑平均奥美拉唑平均95%95%可信限可信限(mg/lL)(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1 0.60.6 0.35.32.2第四十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月不同基因型志愿者代谢奥美拉唑药时曲线不同基因型志愿者代谢奥美拉唑药时曲线第四十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月3.3.甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(D860)(D860)代
29、谢多态性代谢多态性 属于口服降血糖药主要被属于口服降血糖药主要被CYP2C9CYP2C9羟羟化。现作为化。现作为CYP2C9CYP2C9探针药用于遗传药探针药用于遗传药理学的研究。理学的研究。第四十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月CYP2C9基因型频率的分布a aP0.02,P0.02,说明中国汉族南方人群和北方人群基因型说明中国汉族南方人群和北方人群基因型说明中国汉族南方人群和北方人群基因型说明中国汉族南方人群和北方人群基因型CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*3有显著性有显著性有显著性有显著性差异。差异。差异。差异。第四十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月CYP2C
30、9CYP2C9基因的主要底物药基因的主要底物药第四十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月不同基因型志愿者甲苯磺丁脲药代动力学非房室模型参数不同基因型志愿者甲苯磺丁脲药代动力学非房室模型参数不同基因型志愿者甲苯磺丁脲药代动力学非房室模型参数不同基因型志愿者甲苯磺丁脲药代动力学非房室模型参数第四十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月携带携带携带携带2C9*32C9*32C9*32C9*3和和和和*13131313杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线携带携带携带携带2C9*32C9*32C9*32C9*3
31、和和和和*13131313杂合子的个体杂合子的个体杂合子的个体杂合子的个体4-4-4-4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线第五十张，PPT共一百页，创作于2022年6月 携带携带携带携带2C9*32C9*32C9*32C9*3纯合和纯合和纯合和纯合和*3/*133/*133/*133/*13连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线连锁杂合的个体甲苯磺丁脲药时曲线携带携带携带携带2C9*32C9*32C9*32C9*3纯合和纯合和纯合和纯合和*3/*133/*133/*133/*13连
32、锁杂合的个体连锁杂合的个体连锁杂合的个体连锁杂合的个体4-4-4-4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线第五十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月携带携带携带携带2C9*462C9*462C9*462C9*46和和和和*48484848杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线杂合子的个体甲苯磺丁脲药时曲线 携带携带携带携带2C9*462C9*462C9*462C9*46和和和和*48484848杂合子的个体杂合子的个体杂合子的个体杂合子的个体4-4-4-4-羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲
33、苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线羟基甲苯磺丁脲药时曲线第五十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月各时间段尿液中代谢产物与原型药浓度比各时间段尿液中代谢产物与原型药浓度比第五十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月A T A C A T T G A C53染色体染色体10q24.2CYP2C9 基因基因第第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性n9个外显子n全长55kbn编码490个氨基酸10 突变纯和子突变纯和子 超低酶活性超低酶活性 CYP2C9*3/*3CYP2C9*3/*3CYP2C9 CYP2C9 基因突变基因突变A T A
34、C A T T G A C35第第1075bpCYP2C9*1CYP2C9*3C正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性第五十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月(二二)结合代谢多态结合代谢多态性性乙酰化代谢多态乙酰化代谢多态性性第五十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月EMEM和和PMPM对异烟肼代谢的差异对异烟肼代谢的差异第五十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月1.1.基因分型基因分型 慢慢乙乙酰酰化化者者(PM):N-(PM):N-乙乙酰酰转转移移酶酶(NAT)(NAT)基基因因发发生生不不同同形形式式的的点点突突变变,则则导导致致肝肝内内NATNAT含含量量不不足足,药
35、药物物乙乙酰酰化化速速率率减减慢慢,相相应应个个体体为为慢慢乙乙酰酰化化表表型型,表表现现为为常常染染色色体体纯纯合合子子隐隐性性单单基基因因遗传特征遗传特征.快快乙乙酰酰化化者者(EM):(EM):表表现现为为常常染染色色体体杂杂合合子子或纯合子显性或纯合子显性单基因遗传特征单基因遗传特征.第五十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月2.2.种族差异种族差异 种族种族 EMEM者占比率者占比率埃及人埃及人 17%17%白种人白种人 30%-50%30%-50%中国人中国人 70%-80%70%-80%爱斯基摩人爱斯基摩人 95%95%第五十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月 乙酰
36、转移酶乙酰转移酶 肝肝 异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼 乙酰异烟肼代谢物乙酰异烟肼代谢物 （快型）（快型）水解水解 乙酰肼乙酰肼(肝损肝损害害)临床意义临床意义1.1.异烟肼异烟肼(1)(1)肝炎肝炎异烟肼肝炎中，有异烟肼肝炎中，有86%86%发生于发生于EMEM夏威夷夏威夷30%TB30%TB者服异烟肼导致肝炎者服异烟肼导致肝炎第五十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月 乙酰转移酶乙酰转移酶 周围神经炎周围神经炎(20%20%)异烟肼异烟肼 原型药物原型药物 (慢型慢型)全身红斑性狼疮综合征全身红斑性狼疮综合征异烟肼致周围神经炎中异烟肼致周围神经炎中PM23%PM23%，EM3%EM3%(2
37、)(2)周围神经炎周围神经炎第六十张，PPT共一百页，创作于2022年6月 (3)(3)联合用药联合用药 异异烟烟肼肼(酶酶抑抑)+苯苯妥妥英英钠钠合合用用，对对慢慢型型代代谢谢者者，可致苯妥英钠浓度升高可致苯妥英钠浓度升高 CNSCNS毒性毒性 异异烟烟肼肼+利利福福平平(酶酶诱诱)合合用用，对对快快型型代代谢谢者者，可致异烟肼代谢加速可致异烟肼代谢加速 肝毒性增加。肝毒性增加。第六十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月(4)(4)治疗方案治疗方案EM EM 异烟肼血浓异烟肼血浓,痰菌消失慢痰菌消失慢耐药菌产耐药菌产生。生。EM 1EM 12 2次次/周周 TBTB难治愈难治愈,复发率
38、高复发率高.第六十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月2.2.普鲁卡因胺及肼苯哒嗪普鲁卡因胺及肼苯哒嗪 系统性红斑狼疮样综合征系统性红斑狼疮样综合征至少与至少与3535种药种药物有关物有关,最重要的是最重要的是普鲁卡因胺普鲁卡因胺及及肼苯哒嗪肼苯哒嗪。普鲁卡因胺前瞻性研究普鲁卡因胺前瞻性研究:PM:PM发生率发生率29%29%第六十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月3.3.芳香胺引起膀胱癌芳香胺引起膀胱癌 染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正染料工业的工人，膀胱癌发生率高于正常人常人3030倍，与乙酰化状态有关。倍，与乙酰化状态有关。5 5个对照性研究得知，膀胱癌发生率个对照性研究
39、得知，膀胱癌发生率PMPM比比EMEM多多39%39%。EMEM迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质。迅速使芳香胺乙酰化为无毒性物质。第六十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月(三三)乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性1.乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌.2.乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶具遗传多态性,酒精中毒后者更重要。3.酒(含乙醇)代谢存在种族和个体差异。第六十五张，PPT共一百页，创作于2022年6月耐受性：白种人东方人耐受性：白种人东方人不良反应：东方人白种人不良反应：东方人白种人不良反应：东方人白种人不良反应：东方人白种人东方人：东方人：东方人：东方人：缺陷频发率缺
40、陷频发率缺陷频发率缺陷频发率乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶:华人及日本人华人及日本人华人及日本人华人及日本人90%,90%,90%,90%,英国英国英国英国4%4%4%4%乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶:华人及日本人华人及日本人华人及日本人华人及日本人50%50%50%50%缺乏此酶缺乏此酶缺乏此酶缺乏此酶,白人和白人和白人和白人和 黑人未发现异常黑人未发现异常黑人未发现异常黑人未发现异常第六十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月 (四)水解代谢缺陷 假性胆碱酯酶缺陷，可使某些药物水解代谢障碍，药物浓度增高，导致不良反应发生。如：缺陷者假性胆碱酯酶与药物的亲和力降低或
41、 酶数量不足。第六十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月一、红细胞酶的缺陷一、红细胞酶的缺陷 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PDG-6-PD）缺陷）缺陷遗传因素对药效动力学的影响遗传因素对药效动力学的影响第六十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月 GSSG GSSG 缺乏缺乏G-6PD NADPH G-6PD NADPH GSH GSH 红细胞膜上巯基氧化红细胞膜上巯基氧化 溶血溶血 具氧化作用药物或食物具氧化作用药物或食物 （阿斯匹林、伯氨喹、磺胺类药物、（阿斯匹林、伯氨喹、磺胺类药物、新鲜蚕豆新鲜蚕豆等）等）第六十九张，PPT共一百页，创作于2022年6
42、月种族差异种族差异 全世界全世界1 1亿人存在该酶缺陷亿人存在该酶缺陷 犹太人（亚洲地区）犹太人（亚洲地区）50%50%频率频率 黑人黑人 10%-20%10%-20%中国人中国人 2%2%（广东、广西）（广东、广西）6%-8%6%-8%第七十张，PPT共一百页，创作于2022年6月可能诱发可能诱发G-6-PDG-6-PD缺陷者发生溶血的药物缺陷者发生溶血的药物溶血程度伯氨喹最强溶血程度伯氨喹最强，呋喃类最弱；剂量与呋喃类最弱；剂量与溶血的严重程度有关溶血的严重程度有关。第七十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月二、药物耐受性二、药物耐受性 1.1.双香豆素耐受性双香豆素耐受性 抑制抑制
43、 双香豆素双香豆素 环氧化物还原酶环氧化物还原酶 抗凝血作用抗凝血作用 （抗凝血药）（抗凝血药）双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的变异，而双香豆素耐药者可能因肝中环氧化物还原酶的变异，而使受体和双香豆素类药物的亲和力降低而产生耐受性。使受体和双香豆素类药物的亲和力降低而产生耐受性。耐受者需耐受者需2020倍常用量才能产生抗凝血效应。倍常用量才能产生抗凝血效应。第七十二张，PPT共一百页，创作于2022年6月2.2.抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病 耐受者需比常用量大耐受者需比常用量大10001000倍倍才起效应。缺才起效应。缺陷部位钙吸收和肾小管磷重吸收降低。陷部位钙吸收和肾小管磷重吸
44、收降低。第七十三张，PPT共一百页，创作于2022年6月三、药物敏感性的种族差异三、药物敏感性的种族差异 不同人种对药物反应存在着明显的种族差异不同人种对药物反应存在着明显的种族差异.中国人对中国人对 受体阻断剂受体阻断剂的药理反应较白种人敏感，临床应用的的药理反应较白种人敏感，临床应用的常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国人的肾脏上常规剂量一般低于西方白种人的用量。这可能与中国人的肾脏上 受体对普萘洛尔的敏感性高有关。受体对普萘洛尔的敏感性高有关。中国人应用同剂量的中国人应用同剂量的吗啡吗啡，出现明显的消化道反应，出现明显的消化道反应-恶心、呕吐恶心、呕吐等，但白种人对吗啡的呼吸抑
45、制作用和降压反应却远较中国人明显。等，但白种人对吗啡的呼吸抑制作用和降压反应却远较中国人明显。这可能说明这可能说明不同种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种不同种族的阿片受体的分布频率或敏感性存在着明显的种族差异族差异，此种差异和遗传因素密切相关。，此种差异和遗传因素密切相关。第七十四张，PPT共一百页，创作于2022年6月19901990至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物至今因遗传变异致严重毒性而从市场撤出的药物由于严重毒性，近年来被由于严重毒性，近年来被FDAFDA召回的药物达召回的药物达4040余种！余种！制药企业损失：制药企业损失：400400亿美元；亿美元；第七十五张
46、，PPT共一百页，创作于2022年6月 与遗传变异相关的同类药物与遗传变异相关的同类药物与遗传变异相关的同类药物与遗传变异相关的同类药物,应避免使应避免使应避免使应避免使 用用用用,或应或应或应或应调整剂量调整剂量调整剂量调整剂量.药物代谢多态性药物代谢多态性药物代谢多态性药物代谢多态性,不仅存在种族差异不仅存在种族差异不仅存在种族差异不仅存在种族差异,也也也也存在存在存在存在个体差异个体差异个体差异个体差异.有很多药物和有很多药物和有很多药物和有很多药物和DBDBDBDB、S-MPS-MPS-MPS-MP、乙酰化代谢的多、乙酰化代谢的多、乙酰化代谢的多、乙酰化代谢的多态性有关态性有关态性有关
47、态性有关.某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些某些药物氧化和乙酰化多态性可能是某些自自自自发性疾病的诱因发性疾病的诱因发性疾病的诱因发性疾病的诱因 遗传缺陷的预防或治疗将有可能性遗传缺陷的预防或治疗将有可能性遗传缺陷的预防或治疗将有可能性遗传缺陷的预防或治疗将有可能性1 12 23 34 45 5 临床用药时应慎重对待遗传变异的问题临床用药时应慎重对待遗传变异的问题第七十六张，PPT共一百页，创作于2022年6月当今药物治疗模式：当今药物治疗模式：“反复探索反复探索”医学医学观察诊断治疗安全有效毒性无效调整用药观察诊断治疗
48、基因检测基因检测安全有效安全有效未来治疗模式：未来治疗模式：“量体裁衣量体裁衣”医学医学两种医学模式两种医学模式第七十七张，PPT共一百页，创作于2022年6月n n在在在在癌症个体化治疗癌症个体化治疗癌症个体化治疗癌症个体化治疗中特异肿瘤分子标志物（靶标）的中特异肿瘤分子标志物（靶标）的中特异肿瘤分子标志物（靶标）的中特异肿瘤分子标志物（靶标）的识别识别识别识别是患者个体差异的重要依据；是患者个体差异的重要依据；是患者个体差异的重要依据；是患者个体差异的重要依据；n n对这些特异肿瘤分子标志物（靶标）的对这些特异肿瘤分子标志物（靶标）的对这些特异肿瘤分子标志物（靶标）的对这些特异肿瘤分子标志
49、物（靶标）的检测检测检测检测是实施癌是实施癌是实施癌是实施癌症个体化治疗的前提和基础。症个体化治疗的前提和基础。症个体化治疗的前提和基础。症个体化治疗的前提和基础。n n 识别和检测的实质是识别和检测的实质是临床分子诊断临床分子诊断临床分子诊断临床分子诊断 癌症的个体化用药癌症的个体化用药第七十八张，PPT共一百页，创作于2022年6月癌症的靶向治疗癌症的靶向治疗第七十九张，PPT共一百页，创作于2022年6月第八十张，PPT共一百页，创作于2022年6月他莫昔芬（他莫昔芬（TamoxifenTamoxifen）TamoxifenTamoxifen：选择性雌激素受体调节剂抗肿瘤药物：选择性雌激
50、素受体调节剂抗肿瘤药物第八十一张，PPT共一百页，创作于2022年6月依立替康代谢依立替康代谢依立替康依立替康(前药前药-无活性无活性)(羧酸羧酸)酯酶酯酶SN-38SN-38(活性活性)UGT1A1UGT1A1(肝内肝内)SN-38GSN-38G胆汁胆汁二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶1A1(1A1(UGT1A1UGT1A1)与与 SN38 SN38 结合为无结合为无活性的活性的 SN38SN38葡萄糖醛酸苷（葡萄糖醛酸苷（SN-SN-38G38G）正常情况下，正常情况下，SN-38GSN-38G从胆汁或尿从胆汁或尿液中清除。液中清除。UGT1A1*28UGT1A1*