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1、1遗传因素遗传因素(yn s)与临床用与临床用药药 药理学教研室药理学教研室 胡爱萍胡爱萍第一页，共四十页。2一、遗传一、遗传(ychun)药理学概药理学概况况 同一种药物在不同动物或人体同一种药物在不同动物或人体(rnt)(rnt)上作用，可有上作用，可有“量量”或或“质质”的差异：的差异：第二页，共四十页。31.1.种属差异种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.2.种族差异种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%5%，埃及人，埃及人83%83%。- -异烟肼异烟肼3.3.个体差异个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差：普萘洛
2、尔在不同的个体治疗量可相差1515倍之多。倍之多。 测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：行研究： 同卵双生子同卵双生子-药物代谢速度十分近似药物代谢速度十分近似(jn s)(jn s)； 异卵双生子异卵双生子-药物代谢速度有明显差异药物代谢速度有明显差异. .一、遗传一、遗传(ychun)药理学概药理学概况况 第三页，共四十页。4第四页，共四十页。5 第五页，共四十页。6 对于同一种属，不同种族对于同一种属，不同种族/ /品种、不同个体也有品种、不同个体也有不同反应，这叫不同反应，这叫个体差异个体差异（interindiv
3、idual interindividual variationvariation）。）。 基因基因是人体对药物、毒物和激素等产生反应的是人体对药物、毒物和激素等产生反应的最最基本的调控因子基本的调控因子, ,也是决定这些物质各种代谢酶活性表达也是决定这些物质各种代谢酶活性表达的基础的基础(jch)(jch)。因而。因而基因基因是药物体内代谢与机体反应的是药物体内代谢与机体反应的决决定因素定因素。遗传因素和非遗传因素共同影响遗传因素和非遗传因素共同影响着人体内的着人体内的药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。药物处置和效应。遗传因素是非遗传因素的基础。 第六页，共四十页。7遗传遗传(ych
4、un)(ychun)因素对机体的影响：因素对机体的影响：药动学影响：药动学影响： 遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。的影响。药效学影响：药效学影响： 组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药组织、器官、细胞、受体的遗传因素使药物在体内产生不同的反应。物在体内产生不同的反应。第七页，共四十页。8遗传遗传(ychun)药理学的临床意药理学的临床意义义1.1.由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，由遗传因素造成药动学和药效学缺陷，为临床为临床个体化用药提供了理论依据。个体化用药提供了理论依据。2.2.由于药动学和药效的个体差异，由于药动学和药效的个体
5、差异，引进新药时要引进新药时要有本国药动学参数。有本国药动学参数。3.3.新药开发新药开发(kif)(kif)：要有本国临床药理学数据。：要有本国临床药理学数据。4.4.对某些疾病，特别是癌症的临床治疗提供指导。对某些疾病，特别是癌症的临床治疗提供指导。第八页，共四十页。9基本概念基本概念n表型和基因型n遗传(ychun)药理学多态性n单基因遗传n多基因遗传n单核苷酸多态性第九页，共四十页。10表型和基因型n表型：在环境影响下，由基因型产生的机体物理表现和可见性状，具有可见的表现或可以定量的生物学指标。n基因型： 生物机体的遗传学结构(jigu)，反映个体差异的根本原因。n表型由基因型决定，但
6、又受环境因素的影响。第十页，共四十页。11遗传遗传(ychun)药理学多态性药理学多态性n由同一基因位点上的多个等位基因引起，由此导致药物和机体的相互作用出现多种表型。第十一页，共四十页。12第十二页，共四十页。13单基因变异单基因变异某些性状的遗传主要受一对等位基因的控制(kngzh)。常染色体遗传：常染色体遗传：显性遗传显性遗传-杂合杂合状态表现突变突变基因有关的性状。胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症隐形遗传隐形遗传-杂合杂合状态表现正常正常基因有关的性状。乙醇敏感度增高性连锁遗传：性连锁遗传： X性连锁隐性性状-G6PD缺陷第十三页，共四十页。14多基因多基因(jyn)(jyn)变异变异
7、遗传性状的表达，每一个基因对表型的影响效应都很小，多由环境因素影响所致。以相似或互补的累积效应决定一种性状。第十四页，共四十页。15第十五页，共四十页。16单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNPSNP）nSNP是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异（包括单碱基替代、插入或缺失，一般也包括微小片断插入/缺失）所引起的一种DNA序列多态性。nSNP是基因组中最为丰富的遗传多态，是决定个体差异的最主要是决定个体差异的最主要的遗传基础。的遗传基础。n部分位于基因内部的SNP可能会直接影响产物蛋白质的结构或基因表达水平，因此(ync)，它们本身可能就是疾病遗传机制的候选改变位点。 nSNP成为第三代遗传标
8、志第三代遗传标志第十六页，共四十页。17遗传因素遗传因素(yn s)对药代动力学的影响对药代动力学的影响遗传因素影响药物(yow)在人体内的处置（disposition）过程（吸收、分布、代谢、排泄），存在个体差异。如，药物吸收：幼年恶性贫血，遗传变异致内因子缺乏，影响B12吸收。药物分布：遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏 主要包括主要包括2 2个过程个过程转运：转运体多态性，影响吸收分布代谢：代谢酶多态性，药物的药理学作用强弱、不良反应等。 第十七页，共四十页。18遗传因素对药效遗传因素对药效(yo xio)动力学的影响动力学的影响大部分药物作用于受体、酶等靶蛋白靶蛋白(dnbi)(dnbi)发挥
9、作用发挥作用。 遗传因素对药效学的影响主要表现为靶酶靶酶的遗传多态性和药物受体受体的遗传多态性。靶酶的量、活性改变、受体数量或功能异常靶酶的量、活性改变、受体数量或功能异常药效发生变药效发生变化。例：化。例：- -受体多态性影响其对激动剂的敏感性，影响受体多态性影响其对激动剂的敏感性，影响药效。药效。第十八页，共四十页。19n药物药物(yow)代谢酶多态性代谢酶多态性-药代的影响药代的影响n药物受体遗传多态性药物受体遗传多态性-药效的影响药效的影响第十九页，共四十页。20药物代谢酶多态性药物代谢酶多态性（1）药物氧化代谢酶氧化代谢酶多态性（2）药物代谢转移酶代谢转移酶多态性（3）药物脱氢酶脱氢
10、酶多态性药物代谢酶变异的原因：遗传因素遗传因素+ +环境因素环境因素遗传因素：引起药物代谢酶结构变异导致(dozh)代谢功能改变。环境因素：不改变酶的结构，只调节代谢酶的活性。遗传因素及环境因素都能引起体内药物代谢酶量的改变。第二十页，共四十页。21一、药物一、药物(yow)(yow)代谢酶多态性代谢酶多态性-药物氧化代谢酶多态性细胞色素(s s)P450（CYP450）酶系是内外源性物质氧化代谢的主要酶系。异喹胍羟化多态性异喹胍羟化多态性（CYP2D6）、S-S-美芬妥英美芬妥英-4-4- -羟化多态性羟化多态性（CYP2C19）等具有较多遗传变异，具有明显种族或地域差异，影响药物临床疗效和
11、安全性。1 1、异喹胍氧化代谢多态性（、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6CYP2D6）CYP2D6催化代谢药物80多种，。为抗高血压药，每日剂量为20400mg,这种高达2020倍倍的个体差异是由异喹胍在不同个体内的不同代谢速率所引起。第二十一页，共四十页。221 1、异喹胍氧化代谢多态性（、异喹胍氧化代谢多态性（CYP2D6CYP2D6）根据CYP2D6对异喹胍的代谢能力呈二态分布：强代谢者（EM）：东方人99%。弱代谢者（PM）：白种人510%，东方人1%左右，非洲黑人0-2%。-药物代谢能力受损，毒副作用增加。药物代谢能力受损，毒副作用增加。由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的不同分布
12、可能成为不同种族病人对这些不同种族病人对这些(zhxi)(zhxi)药物所需剂药物所需剂量不同的重要原因量不同的重要原因。一、药物一、药物氧化氧化(ynghu)代谢酶代谢酶多态性多态性第二十二页，共四十页。23美托洛尔羟化代谢美托洛尔羟化代谢(dixi)不同表型者服药后药动学及不同表型者服药后药动学及-受受体阻断作用体阻断作用药代参数药代参数强代谢者强代谢者弱代谢者弱代谢者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛尔（美托洛尔（M%）羟化美托洛尔（羟化美托洛尔（OH-M%）M/OH-M 比值比值- 受体阻断作用（心率受体阻断作用（心率%） 1246 7692.81.13.22.311.14.50
13、.140.195.35.67750 1220*7.61.614.77.0*0.70.3*193.518.93.8第二十三页，共四十页。241 1、异喹胍氧化、异喹胍氧化(ynghu)(ynghu)代谢多态性（代谢多态性（CYP2D6CYP2D6）与疾病易感性的关系与疾病易感性的关系环境中许多前致癌物依赖于肝的氧化能力。EM强代谢者：易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃肠癌, EM人群(rnqn)肺癌发生率是PM的4倍，中国人中国人99%99%为为EMEM，肺癌高发人群。 PM弱代谢者：易发生红斑狼疮和帕金森症。第二十四页，共四十页。252 2、S-S-美芬妥英美芬妥英-4-4-羟化酶多态性（羟化酶多态
14、性（CYP2C19CYP2C19）底物：美芬妥英（抗癫痫药，现只作工具药）、普萘洛尔、丙咪嗪、黄体酮、巴比妥类、。强代谢者（EM）：东方人99%。地西泮人体内代谢女性比男性快。弱代谢者（PM）：白种人35%，东方人13-23%，黑人介于两者之间。一、药物一、药物(yow)氧化代谢酶氧化代谢酶多态性多态性第二十五页，共四十页。261 1、NATNAT2 2遗传多态性遗传多态性NAT2是人类乙酰化反应代谢酶。乙酰化反应代谢酶。 主要经乙酰化代谢：异烟肼、肼屈嗪（降压药）、磺胺类、普鲁卡因胺、硝西泮，表达该酶的NAT2基因发生点突变，则导致药物乙酰化速率(sl)减慢，表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者
15、）。 药物乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分分慢、中、快代谢者。慢、中、快代谢者。慢代谢：慢代谢：血药浓度高，对药物敏感，或不良反应明显。快代谢：快代谢：灭活速率快、血药浓度低，不良反应低。二、药物二、药物(yow)代谢转移酶多态代谢转移酶多态性性第二十六页，共四十页。271 1、NATNAT2 2遗传遗传(ychun)(ychun)多态性多态性第二十七页，共四十页。281 1、乙酰化代谢多态性：、乙酰化代谢多态性： 快乙酰化者-大多东方人查明快、慢乙酰化表型的分布(fnb)率对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制。例如：异烟肼，普鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。药
16、物药物(yow)代谢酶多态性代谢酶多态性第二十八页，共四十页。29 乙酰肼乙酰肼(肝损害肝损害)第二十九页，共四十页。30第三十页，共四十页。311 1、乙酰化代谢多态性、乙酰化代谢多态性n乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有密切关系。和某些自发性疾病的发生有密切关系。乙酰化者：发病率比随机人群高30%。因为，到达膀胱(png gung)的芳香胺物质增多。乙酰化者：产生，易致药物药物(yow)代谢酶多态性代谢酶多态性第三十一页，共四十页。32 乙酸乙醛醛脱氢乙醛乙醇脱氢醇乙醇三、药物三、药物(yow)脱氢酶多态性脱氢酶多态性乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶多态性第三十二页，共四
17、十页。33低活型（快型）红）（发热，心悸，脸部发不良反应乙醛脱氢酶乙醛乙醇脱氢酶酒乙醇)(乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶: :高代谢活性，华人及日本人高代谢活性，华人及日本人90% ,90% ,英国英国(yn (yn u)u)4%4%乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶: :华人及日本人华人及日本人50%50%缺乏此酶缺乏此酶, ,白人和白人和 黑人未发现异常黑人未发现异常第三十三页，共四十页。34药物药物受体遗传多态性受体遗传多态性药物效应的发挥：药代药物效应的发挥：药代 + + 药效药效（1 1）药物代谢酶遗传多态性）药物代谢酶遗传多态性药代阶段药代阶段（2 2）与药物结合受体的多态性（通过信号）与药物结合受体的多
18、态性（通过信号传递，启动传递，启动(qdng)(qdng)一系列过程，最终产生药一系列过程，最终产生药效。）效。）-药效阶段药效阶段第三十四页，共四十页。35第三十五页，共四十页。36药物药物(yow)受体遗传多态性受体遗传多态性n胰岛素抵抗：胰岛素抵抗：几乎所有细胞上都有胰岛素受体 受体数目减少，亲和力改变，胰岛素抵抗给予过多外源性胰岛素n恶性高热：恶性高热：临床麻醉中一种罕见的以体温异常增高为特征的高代谢、高死亡率遗传性疾病。 平常正常，麻醉中出现骨骼肌强直性收缩，一般的临床降温措施难以控制。 原因：肌浆网钙释放通道的有关。 对该基因的检测，有利于恶性高热的预防。n肾性尿崩症：肾性尿崩症：
19、抗利尿激素受体基因变异n香豆素类抗凝药耐受性：香豆素类抗凝药耐受性：受体缺陷，对抗(dukng)凝药的亲和力下降。第三十六页，共四十页。37药物基因组学药物基因组学-改变(gibin)“千人一药”状态n改变传统的通过药代动力学参数，进行个体化给药的设计，应用基因手段，评估患者对药物的代谢能力、药物的转运应用基因手段，评估患者对药物的代谢能力、药物的转运率以及药靶的作用效果。率以及药靶的作用效果。n应用基因处方，应用基因处方，实现个体化给药n单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNPSNP）：）：基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。 nSNP遗传标志遗传标志，适于进行快速、规模化筛查。nSNP与人体表型差异、药物或疾病(jbng)的易感性有关。第三十七页，共四十页。38第三十八页，共四十页。39第三十九页，共四十页。内容(nirng)总结1。同一种药物在不同动物或人体上作用，可有“量”或“质”的差异：。2.由于(yuy)药动学和药效的个体差异，引进新药时要有本国药动学参数。性连锁遗传： X性连锁隐性性状-G6PD缺陷。细胞色素P450（CYP450）酶系是内外源性物质氧化代谢的主要酶系。快代谢：灭活速率快、血药浓度低，不良反应低。胰岛素抵抗：几乎所有细胞上都有胰岛素受体。1.与遗传变异相关的同类药物,应避免使用,或应。谢谢第四十页，共四十页。