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1、1一、新药开发的两阶段一、新药开发的两阶段先导化合物的发现（Lead Generation）先导化合物优化（Lead Optimization）两者相辅相成 NCElead discoverylead optimization第1页/共46页2先导化合物先导化合物Lead compound 简称先导物（Lead），是指新发现的对某种靶标和模型呈现明确药理活性的化合物。有独特结构的具有一定活性的化合物是现代新药研究的出发点第2页/共46页3先导化合物先导化合物Lead compound A chemical structure or series of structures that show
2、activity and selectivity in a pharmacological or biochemically relevant screen.The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.第3页/共46页4二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和
3、优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计4第4页/共46页5（1）用药物的副作用开发新药（2）通过药物代谢研究得到先导物（3）以现有突破性药物作先导1、改进和优化已有药物、改进和优化已有药物First Strategy:Improvement of existing drugs第5页/共46页6（1）用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用用于治疗的称用于治疗的称治疗作用治疗作用其他的作用通常称为其他的作用通常称为毒副作用毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药可从
4、已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药第6页/共46页7如:异烟肼(Isoniazid)是抗结核药物，临床发现部分病人服用后出现与结核病人体征不相符的情绪高涨，这引起了医学界的注意。经研究后发现是由于异烟肼具有抑制单胺氧化酶的副作用，于是以异烟肼为先导化合物，发展了单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药，异丙烟肼是其中一例。（1）用药物的副作用开发新药用药物的副作用开发新药第7页/共46页8异丙嗪的镇静作用异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Th
5、iazinamium噻丙胺（支气管扩张）噻丙胺（支气管扩张）异丙嗪(Promethazine)是抗过敏药，研究其构效关系时发现，将支链的异丙基用直链的丙基替代时，抗过敏作用下降，而精神抑制副作用增强，由此启发找到了新的先导化合物氯丙嗪(Chlorpromazine)第8页/共46页9（2）药物代谢研究得到先导物）药物代谢研究得到先导物药物研究的先导物选择其活化形式选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构避免代谢失活或毒化的结构 采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药甚至直接得到比原来药物更好的药物物第9页/共46页10百浪多息（Prontosil）磺胺类抗菌药（
6、2）药物代谢研究得到先导物）药物代谢研究得到先导物第10页/共46页11（3）以突破性药物作先导）以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（Prototype Drug）随之出现了大量的“Me-too”药物A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs,with only minor pharmacological differ
7、ences.第11页/共46页12“Me-too”药物药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开避开“专利专利”药物的产权保护的新药研究药物的产权保护的新药研究 比全新结构药物的创制研究难度低、风险小、成功率高是新药研究的一条重要途径,是由仿制向创制转轨的捷径。第12页/共46页13Me-too drugH2受体拮抗剂类抗溃疡药受体拮抗剂类抗溃疡药第13页/共46页14二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径
8、筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计4第14页/共46页152、筛选、筛选广泛筛选 Extensive screening随机筛选 Random Screening中间体筛选The screening of synthesis intermediates高通量筛选High-throughput screening虚拟筛选 Virtual screeningSecond Strategy:Systematic Screening第15页/共46页16Virtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in si
9、lico-in vitro-in vivo模式。用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。第16页/共46页17类药性类药性Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:分子量在500以下；氢键的给体不超过5个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值不超过5。第17页/共46页18ADMET ADMET(药物的吸收,分配,代谢,排泄和毒
10、性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 MetabolismE：排泄 Excretion T：毒性 Toxcity 第18页/共46页19二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计4第19页/共46页203、利用自然界生物资源、利用自然界生物资源天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质来源广泛 植物植物 动物动物 微
11、生物微生物 海洋生物海洋生物 矿物矿物Third Strategy:Exploitation of biological information第20页/共46页21目前临床应用的不少药物是直接从植物中提取到的。可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性）新颖的结构类型（分子多样性）独特的药理活性独特的药理活性 资源有限及地域性差异资源有限及地域性差异 有效成分含量很低有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物第21页/共46
12、页22南美洲古柯南美洲古柯普鲁卡因（普鲁卡因（Procaine）天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物第22页/共46页23结构修饰，优化得到半合成的结构修饰，优化得到半合成的多西紫杉醇多西紫杉醇（TaxotereTaxotere）天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物从红豆杉树皮中从红豆杉树皮中分离出的抗癌药分离出的抗癌药紫杉醇紫杉醇第23页/共46页24天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物19291929年，英国医生年，英国医生FlemingFleming发现青霉发现青霉素，从此揭开了青素，从此揭开了青霉素研究的序幕。霉素研究的序幕。第24页/共
13、46页25天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质作为先导物海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质，海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质，有有望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物。第25页/共46页26二、先导化合物的发现二、先导化合物的发现Approaches for lead discovery 改进和优化已有药物改进和优化已有药物1 筛选途径筛选途径2 利用自然界生物资源利用自然界生物资源3 合理药物设计合理药物设计4第26页/共46页274、合理药物设计合理药物设计 Fourth Strategy:Planned research and r
14、ational approaches 以药物作用靶点的三维结构和生物化学作用机制为基础进行药物设计。基于机理的药物设计 Mechanism-based drug design基于结构的药物设计 Structure-based drug design第27页/共46页28H1受体拮抗剂类的抗过敏药H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（如西咪替丁（CimetidineCimetidine），用于溃疡病的），用于溃疡病的治疗。治疗。西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）Mechanism-based drug design组胺组胺西咪替丁西咪替丁第28页/共46页29Structure-bas
15、ed drug design血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂ACEI羧基阳离子对结合酶起重要作用羧基阳离子对结合酶起重要作用吡咯环与吡咯环与S2结合结合2-甲基丙酰基与甲基丙酰基与S1结合。结合。巯基与巯基与Zn2+结结合合酰胺的羰基则可和受体形成氢键酰胺的羰基则可和受体形成氢键第29页/共46页30传统药物化学的主要方法:1、烷基链或环结构改造2、生物电子等排3、前药4、软药5、硬药6、孪药三、先导化合物的优化三、先导化合物的优化Lead Optimization第30页/共46页311 1、烷基链或环结构改造、烷基链或环结构改造Alterations of Compound w
16、ith Alkyl or Ring 同系物引入烯键环结构的改变官能团的改变第31页/共46页322 2、生物电子等排、生物电子等排 Bioisosteris电子等排体元素周期表中同族元素最外层元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化的电子数目相等，它们的理化性质亦相似性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子离子或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相又能产生相似的生物活性的相同价键的基团同价键的基团有时这也被称作非经典的电子有时这也被称作非经典的电子等排体等排体 第32页/共46页33
17、药物设计中常用的生物电子等排体药物设计中常用的生物电子等排体生物电子等排体的分类生物电子等排体的分类可相互替代的等排体可相互替代的等排体一价原子和基团类电子等排体一价原子和基团类电子等排体F，H -NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H -OH,-SH -Cl，-Br,-CF3，CN-i-Pr -t-Bu二价原子和基团类电子等排体二价原子和基团类电子等排体-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2-CO，-CS，-CNH，-CC-三价原子和基团类电子等排体三价原子和基团类电子等排体-CH=,-N=,-P=，-As=四价原子类电子等排体四价原子类电子等排体环内等排体环内等排
18、体-CH=CH-，-S-，-O-，-NH-CH=-N=等价体环类等价体环类其他其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR第33页/共46页34生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。me-too drug第34页/共46页35第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。生物电子等排体原理设计
19、优化先导化合物特点：生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点：第35页/共46页363 3、前药、前药（Prodrug）药物分子进入人体要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。怎么办？“潜伏”起来！第36页/共46页37前药的概念前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（bi
20、oprecursor）制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛第37页/共46页38生物前体（生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化）的还原性生物活化第38页/共46页39载体连接前药载体连接前药第39页/共46页40载体连接前药载体连接前药将药物分子和一个叫将药物分子和一个叫“二氢吡啶二氢吡啶”的载体连在的载体连在一块，经过伪装的分子脂溶性很好，能够闯入一块，经过伪装的分子脂溶性很好，能够闯入血脑屏障进入大脑血脑屏障进入大脑 第40页/共46页
21、41利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收，提高生物利用度 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用前药设计目的及作用：前药设计目的及作用：第41页/共46页424 4、软药、软药（Soft-drug）“硬药”（hard drug）在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生以避免有害代谢物的产生“软药”（soft drug）容易代谢失活的药物容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途
22、径和可以控制的速使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外率分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用第42页/共46页43阿曲库铵（阿曲库铵（Atracuriun）在生理pH和体温下，由于季氮原子的位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 避免肌肉松弛药的蓄积中毒 第43页/共46页44孪药孪药 Twin Drug 孪药（twin drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式第44页/共46页45一是将两个作用类型相同的药物，或同一药物的两个分子，拼合在一起，以产生更强的作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质等等。v孪药设计方法主要有两种:贝诺酯贝诺酯（Benorilate）第45页/共46页46感谢您的观看！第46页/共46页