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1、1 1*早期寻找新药的方法多是基于经验和尝试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。*随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，新药设计学也应运而生。p16第1页/共67页2 2人类基因组学与新药设计1990年10月1日，被誉为生命“登月计划”的国际人类基因组计划（human genome program）正式启动，我国作为六个参与国家之一，承担了1%的测序任务。人类基因组计划旨在阐明人类基因组30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。第2页/共67页3 3
2、人类基因组学与新药设计2000年6月26日，参与人类基因组计划的美、英、日、法、德、中6个国家16个研究中心联合宣布人类基因组草图绘制完成。人类基因组草图是覆盖人的大部分基因组、准确率超过90%的DNA序列图。从这一时刻开始，人类第一次在分子水平上全面地认识了自己，从此人类历史进入了一个崭新的时代后基因组时代。第3页/共67页4 417MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数治疗药物的作用靶点总数483483第4页/共67页5 5药药 物物 靶靶 标标据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万
3、个可以作为寻找新药的靶标。第5页/共67页6 6药物设计方法药物设计方法以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂以酶为靶点，设计酶抑制剂以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。p16第6页/共67页7 7药物设计的两个阶段（药物设计的两个阶段（p16p16)先导化合物的发现（lead discovery）先导化合物的优化（lead optimization）先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。第7页/共67页8 8由由于于先先导导化化合合物物存存在在着着某某些些缺缺陷陷
4、，如如活活性性不不够够高高，化化学学结结构构不不稳稳定定，毒毒性性较较大大，选选择择性性不不好好，药药代代动动力力学学性性质质不不合合理理等等等等，需需要要对对其其进进行行化化学学修修饰饰，进进一一步步优优化化使使之之发发展展为为理理想想的的药药物物，这这一一过过程程称称为为先导化合物的优化先导化合物的优化。第8页/共67页9 9第一节第一节 先导化合物发现的方法和途径先导化合物发现的方法和途径Approaches for lead discovery第9页/共67页1010一、从天然药物的活性成分中获得(From Active Component of Natural Resources)（
5、1）植物来源 p17 青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。第10页/共67页1111青蒿素系列第11页/共67页1212（2）微微生生物物来来源源 p18 美美伐伐他他汀汀和和洛洛伐伐他他汀汀，来来源源于于青青霉霉菌菌属属、红红 曲曲霉霉菌菌和和土土曲曲霉霉菌菌，羟羟甲甲戊戊二二酰酰辅辅酶酶A还还原原 酶酶抑抑制制剂剂的的Lead Compound。后后开开发发了人工合成的阿托伐他汀（了人工合成的阿托伐他汀（No.1）第12页/共67页1313（3）动物来源）动物来源 九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（谷谷-色色
6、-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了物，发现了ACE抑制剂卡托普利，开创了抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。一类新的影响重大的抗高血压药物。第13页/共67页1414（4）海洋生物来源 海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。第14页/共67页1515二、通过分子生物学途径获得（From Molecular Biology Research)生物化学、分子生物学和药理学的发展，为寻找具有生物活性的先导化合物开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物
7、。如酶、受体、离子通道的发现为新药的设计提供了基础。又称：基于结构的药物设计p19p19第15页/共67页1616组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，组胺：体内生物活性物质，以此为先导物，发现了替丁类抗溃疡药物。发现了替丁类抗溃疡药物。第16页/共67页1717三、通过随机机遇发现(From Accidentally discover)1、1929年青霉素的发现年青霉素的发现2 2、异丙肾上腺素：、异丙肾上腺素：-受体激动剂，结构改造，受体激动剂，结构改造，发现发现-受体阻断剂受体阻断剂-普萘洛尔，普萘洛尔，第17页/共67页1818四、从药物代谢产物中发现四、从药物代谢产物中发现 (Fro
8、m Metabolites)药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。第18页/共67页1919例如百浪多息例如百浪多息磺胺，再以磺胺为先导物开磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。发了大量的磺胺类药物。第19页/共67页2020从代谢产物开发的新药:（1）非索那定（2）诺阿司咪唑（3）地氯雷他定第20页/共67页2121五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(From Side-Effect or N
9、ew Purpose From Side-Effect or New Purpose of Medicine)of Medicine)异烟肼异烟肼:抗结核药物抗结核药物,服用后情绪高涨服用后情绪高涨抑制单胺氧化酶抑制单胺氧化酶抗抑郁抗抑郁先导物先导物结构结构优化优化异烟肼类抗抑郁药异烟肼类抗抑郁药第21页/共67页2222又如：（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和 安定作用，SAR研究，发现了抗精神病 药物氯丙嗪。（2）西地那非-一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，第22页/共
10、67页2323六、从药物合成的中间体中发现六、从药物合成的中间体中发现(From Synthetic Intermediates)一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。阿糖胞苷 环胞苷(中间体)第23页/共67页2424安西他滨安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。用时间长，治疗各种白血病。第24页/共67页2525七、通过计算机辅助药物筛选寻找（By
11、Virtual Screening）利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：（1）类药筛选 类药五规则（Role of five，Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。第25页/共67页2626（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)（3）毒性筛选（4）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究第26页/共67页2727八、通过组合化学获得（By Combinatorial Chemistry）组合化学是利用一些基本的小分子单元如
12、氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合，构建具有结构多样性的化合物库。组合化学能高效、大批量合成化合物，配合高通量筛选，大大地加速了先导化合物发现的速度。第27页/共67页2828九、其他新发展的方法(New Methods for drug discover)1、反义寡核苷酸 2 2、综合技术平台 第28页/共67页2929 对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（Lead Optimization）。p25第二节第二节 先导化合物的优化先导化合物的优化（Lead Optimization）第
13、29页/共67页3030先导化合物的优化可分为：（1）传统的化学方法（2）现代的方法:包括CADD和3D-QSAR（在第三章介绍）第30页/共67页3131先导化合物优化的先导化合物优化的一般方法一般方法一、烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理三、前药原理四、软药五、硬药六、孪药七、定量构效关系研究第31页/共67页3232一、烷基链或环的结构改造1、成环或开环 镇痛药吗啡哌替啶第32页/共67页3333第33页/共67页34342、插烯原理、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少）（烷基链局部减少双键或引入双键）双键或引入双键）抗癫痫药胡椒碱抗癫痫药胡椒碱桂皮酰胺类的衍生物桂
14、皮酰胺类的衍生物3、烃链的同系化原理烃链的同系化原理 利利福福平平（甲甲基基哌哌嗪嗪）利利福福喷喷汀汀（环环戊戊基基哌哌嗪）嗪）第34页/共67页3535电子等排体(Isostere)是指具有相同数目的原子、相同的电子总数、相同的电子排列的分子或原子团，因而又称同电异素体.凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。二、生物电子等排二、生物电子等排（Bioisosteris）p27第35页/共67页3636表2-1 经典的电子等排体 一价 二价 三价 四价 环内等排体 F,OH,NH2,CH3-O-
15、N=C=-CH=CH-Cl,SH,PH2-S-P=N+=-S-Br-Se-As=P+=-O-I-Te-Sb=As+=-NH-CH=Sb+=第36页/共67页3737非经典的电子等排体范围较广，包括（1）能产生相似或相拮抗生理作用的生物电子等排体；（2）疏水性、电性和空间效应等重要参数类似的电子等排体。第37页/共67页3838第38页/共67页3939第39页/共67页4040可达到四个目的（1）用生物电子等排体替代时，得到相似的药）用生物电子等排体替代时，得到相似的药理活性。理活性。第40页/共67页4141（2）用生物电子等排体替代时，可能产生拮抗的作用。如果替代H的F原子在生物反应中最终
16、要除去的话，则可能产生拮抗作用。这是因为C-F键相当稳定，在生理条件下不易断裂，能在分子水平代替正常代谢物欺骗性地掺入生物大分子。结果导致致死合成.第41页/共67页4242（3）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原）用生物电子等排体替代时，毒性可能会比原药降低。药降低。如：钙敏化药伊索马唑如：钙敏化药伊索马唑第42页/共67页4343（4）用生物电子等排体替代时，还能改善原药）用生物电子等排体替代时，还能改善原药的药代动力学性质。的药代动力学性质。血药浓度增加血药浓度增加,作用时间延长作用时间延长.第43页/共67页44443.生物电子等排体设计的主要方法（1）经典的生物电子等排体：）经典
17、的生物电子等排体：见各章见各章（2）环等当体（）环等当体（ring equivalents）。）。一些一些不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的不同的芳香环和杂环相互替代后，可产生相似的生物活性，这些环被称为环等当体。生物活性，这些环被称为环等当体。第44页/共67页4545环等当体的替换适用于任何可能的环系统之间，例如H2受体拮抗剂：西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 罗沙替丁 第45页/共67页4646（3）环与非环的等排体）环与非环的等排体 以下化合物均具有抗炎活性以下化合物均具有抗炎活性：第46页/共67页4747（4）极性效果相似的基团）极性效果相似的基团 羧基是酸性的极性基团，在结构
18、修饰中，羧基是酸性的极性基团，在结构修饰中，常以常以异羟肟酸异羟肟酸、磺酰氨基以及一些酸性的杂环、磺酰氨基以及一些酸性的杂环如四唑、羟基噻唑等替代。如四唑、羟基噻唑等替代。又如:氯沙坦-替米沙坦 p246第47页/共67页4848（5）官能团的反转）官能团的反转(p138-139)第48页/共67页4949三、前药原理三、前药原理前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。在体内起作用的药物称为原药。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。p31第49页/共67页5050前药设计的目的1提高药物的选择性2.增加药物的化学稳定性3.延
19、长药物的作用时间4.改善药物的吸收，提高生物利用度 5.改善药物的溶解性 6.降低药物的毒副作用 7.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受第50页/共67页5151前药修饰的方法1形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2形成酰胺的前药修饰 胺类、羧酸类药物3形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物可以形成亚胺羰基类可以形成Schiffs碱、肟、缩醛或缩酮等p32第51页/共67页52521.提高药物的选择性提高药物的选择性 5-氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，氨基水杨酸是溃疡性结肠炎的常用药，口服后，在小肠完全吸收，到达有效作用部位口服后，在小肠完全
20、吸收，到达有效作用部位结肠的药量极少。做成前药结肠的药量极少。做成前药5-氨基水杨酰甘氨氨基水杨酰甘氨酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的酸，在胃和小肠不易吸收，到结肠后被相应的水解酶催化水解，释放出水解酶催化水解，释放出5-氨基水杨酸。氨基水杨酸。第52页/共67页53532.增加药物的稳定性增加药物的稳定性 前列腺素前列腺素E2的化学性质不稳定，做成前药，的化学性质不稳定，做成前药，稳定性增加。稳定性增加。第53页/共67页54543.延长药物的作用时间延长药物的作用时间 p33 氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持氟奋乃静作用时间仅一天。制成癸酸酯可持续续24周，适用于需要长期用药
21、及不合作的精周，适用于需要长期用药及不合作的精神分裂症患者。神分裂症患者。第54页/共67页55554.改善药物的吸收，改善药物的吸收，提高生物利用度提高生物利用度 又如：氨苄西林又如：氨苄西林 匹氨西林，仑氨西林匹氨西林，仑氨西林（p33)p33)第55页/共67页56565.改善药物的溶解性改善药物的溶解性扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。扑热息痛，解热镇痛药，水溶性小，只能口服。盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治盐酸丙帕他莫，水溶性好，可制成注射剂。治疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。疗手术疼痛和癌症疼痛效果好。第56页/共67页57576.降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用
22、减小对胃肠道制激性减小对胃肠道制激性 又如抗肿瘤药：美法仑又如抗肿瘤药：美法仑 氮甲氮甲 第57页/共67页58587.消除药物不适宜的性质（如苦味），使消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受病人容易接受第58页/共67页5959 四、软药和硬药四、软药和硬药软药是一类本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。p34第59页/共67页6060软药的实例第60页/共67页6161硬药是指在体内不能被代谢
23、，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其它反应而失活的药物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。第61页/共67页6262硬药的实例前列地尔，前列地尔，15羟基易在体内氧化成酮基而失羟基易在体内氧化成酮基而失活。活。将将C15羟基移到羟基移到C16，又引入甲基，使羟，又引入甲基，使羟基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到基成为叔羟基，不易受酶的影响而氧化，得到米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。米索前列醇。作用时间延长，而且口服有效。第62页/共67页6363前药和软药的区别？前药：本身无活性，代谢成母药发挥疗效。软药：本身有活性，代谢后失活，迅速排出 体外。第63页/共67页6464五、孪药（五、孪药（Twin Drug Twin Drug）孪药（twin drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。常常应用拼合原理进行孪药设计，经拼合原理设计的孪药，实际上也是一种前药。第64页/共67页6565 阿司匹林对乙酰氨基酚的拼合第65页/共67页6666氨苄西林氨苄西林舒巴坦的拼合舒巴坦的拼合第66页/共67页6767感谢您的观看！第67页/共67页