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1、第十五章细胞分化与胚胎发育现在学习的是第1页，共34页蛙的胚胎发育过程现在学习的是第2页，共34页细胞分化现在学习的是第3页，共34页第一节第一节 细胞分化细胞分化一、细胞分化的基本概念一、细胞分化的基本概念二、细胞的全能性与多能干细胞二、细胞的全能性与多能干细胞三、影响细胞分化的因素三、影响细胞分化的因素现在学习的是第4页，共34页一、重要的名词一、重要的名词细胞分化；细胞分化；管家基因管家基因/组织特异性基因；组织特异性基因；转分化转分化/重编程；重编程；细胞全能性细胞全能性/多能性；多能性；干细胞干细胞/诱导多能干细胞；诱导多能干细胞；终末分化；终末分化；决定子决定子/“决定早于分化决定
2、早于分化”现在学习的是第5页，共34页植物细胞的全能性现在学习的是第6页，共34页干细胞（干细胞（stem cell）u定义定义：具有无限制自我更新能力、同时也可分化成特定组织的细：具有无限制自我更新能力、同时也可分化成特定组织的细胞，在细胞发育过程中处于较原始阶段。胞，在细胞发育过程中处于较原始阶段。u包括包括：胚胎干细胞胚胎干细胞 成体干细胞成体干细胞：上皮上皮干细胞干细胞 造血造血干细胞干细胞 神经神经干细胞干细胞 肌肉肌肉干细胞干细胞 现在学习的是第7页，共34页细胞重编程细胞重编程(Reprogrammingv Cells)指分化的细胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态指分化的细
3、胞在特定的条件下被逆转后恢复到全能性状态,或者形成或者形成胚胎干细胞系胚胎干细胞系,或者进一步发育成一个新的个体的过程。或者进一步发育成一个新的个体的过程。“返老还童返老还童”现在学习的是第8页，共34页 个体中所有不同种类的细胞的个体中所有不同种类的细胞的遗传背景完全一样遗传背景完全一样；分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不同是分化细胞彼此之间在形态、结构、功能方面的不同是由于由于其拥有不同的蛋白质所致其拥有不同的蛋白质所致；细胞分化中细胞分化中最显著的特点是分化状态的稳定性最显著的特点是分化状态的稳定性；虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程虽然细胞分化是一种相对稳定和持久的过程,但
4、是在一但是在一定的条件下定的条件下,细胞分化又是可逆的细胞分化又是可逆的。二、重要的问题二、重要的问题1、分化细胞的特点？、分化细胞的特点？现在学习的是第9页，共34页组合调控的作用机制示意图2、组合调控引发、组合调控引发组织特异性基因的组织特异性基因的表达。表达。现在学习的是第10页，共34页黏菌繁殖过程示意图现在学习的是第11页，共34页造血干细胞逐级分化为各种类型的血细胞3、多能干细胞？现在学习的是第12页，共34页诱导多能干细胞（iPS）建系过程的示意图3、诱导多能干细胞iPS(induced pluripotent stem cells)？现在学习的是第13页，共34页人体胚胎干细胞
5、人体胚胎干细胞(hES)优点优点：有潜力在体内发育成任何细胞类型。：有潜力在体内发育成任何细胞类型。缺点缺点：(l)供体卵母细胞的来源困难供体卵母细胞的来源困难,ES细胞建系效率低；细胞建系效率低；(2)免疫排斥反应；免疫排斥反应；(3)ES细胞具有成瘤性；细胞具有成瘤性；(4)体外保持体外保持ES细胞全能性的条件非常复杂；细胞全能性的条件非常复杂；(5)伦理学争论。伦理学争论。现在学习的是第14页，共34页诱导多能干细胞（iPS）u通过基因转染技术通过基因转染技术(gene transfection)将将某些转录因子某些转录因子导入动物或人的导入动物或人的体细胞体细胞,使体细胞直接重构成为胚
6、胎干细使体细胞直接重构成为胚胎干细胞（胞（embryonic stem cell,ESC）细胞样的）细胞样的多潜能细胞多潜能细胞。uiPS细胞不仅在细胞不仅在细胞形态、细胞形态、生长特性、生长特性、干细胞标志物干细胞标志物表达表达等方面与等方面与ES细胞非常相似细胞非常相似,而且在而且在DNA甲基化方甲基化方式、式、基因表达谱、基因表达谱、染色质状态、染色质状态、形成嵌合体动物形成嵌合体动物等等方面也与方面也与ES细胞几乎完全相同。细胞几乎完全相同。现在学习的是第15页，共34页iPS优点优点与经典的胚胎干细胞技术和体细胞核移植与经典的胚胎干细胞技术和体细胞核移植技术不同，技术不同，iPS技术
7、不使用胚胎细胞或卵细技术不使用胚胎细胞或卵细胞，因此胞，因此没有伦理学的问题没有伦理学的问题。利用利用iPS技术可以用病人自己的体细胞制备技术可以用病人自己的体细胞制备专用的干细胞，所以专用的干细胞，所以不会有免疫排斥的问不会有免疫排斥的问题题。现在学习的是第16页，共34页iPS缺点缺点比如，添加比如，添加4个个“重新编程重新编程”基因或取代疾基因或取代疾病细胞中有缺陷基因的方法都可能有导致病细胞中有缺陷基因的方法都可能有导致癌症的副作用。癌症的副作用。现在学习的是第17页，共34页iPS发展历程发展历程2006年日本京都大学山中伸弥年日本京都大学山中伸弥Shinya Yamanaka领导的
8、领导的实验室在世界著名学术杂志实验室在世界著名学术杂志细胞细胞上率先报道了上率先报道了iPS的研究。的研究。他们把他们把Oct3/4、Sox2、c-Myc和和Klf4这这4种转录因子引种转录因子引入入小鼠胚胎或皮肤纤维母细胞小鼠胚胎或皮肤纤维母细胞，发现可诱导其发生转，发现可诱导其发生转化，产生的化，产生的iPS细胞在细胞在形态、基因和蛋白表达、表观遗传形态、基因和蛋白表达、表观遗传修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分修饰状态、细胞倍增能力、类胚体和畸形瘤生成能力、分化能力化能力等都与胚胎干细胞极为相似。等都与胚胎干细胞极为相似。现在学习的是第18页，共34页现在学习的是第19页
9、，共34页2007年末，年末，Thompson实验室实验室(美国美国Wisconsin大学大学)和山和山中伸弥实验室几乎同时报道中伸弥实验室几乎同时报道，利用，利用iPS技术同样可以诱技术同样可以诱导人皮肤纤维母细胞成为几乎与胚胎干细胞完全一样的多导人皮肤纤维母细胞成为几乎与胚胎干细胞完全一样的多能干细胞。能干细胞。所不同的是日本实验室依然采用了用所不同的是日本实验室依然采用了用逆转录病毒逆转录病毒引引入入Oct3/4、Sox2、c-Myc和和Klf4 4种因子组合，而种因子组合，而Thompson实验室则采用了以实验室则采用了以慢病毒载体慢病毒载体引入引入OCT4、SOX2加加NANOG和和
10、LIN28这种因子组合。这种因子组合。这些研究成果被美国这些研究成果被美国科学科学杂志列为杂志列为2007年十大科年十大科技突破中的第技突破中的第2位。位。现在学习的是第20页，共34页2008年，哈佛大学年，哈佛大学George Daley实验室利用诱导细胞实验室利用诱导细胞重新编程技术把采自重新编程技术把采自10种种不同遗传病患者病人的皮不同遗传病患者病人的皮肤细胞转变为肤细胞转变为iPS，这些细胞将会在建立疾病模型、药物，这些细胞将会在建立疾病模型、药物筛选等方面发挥重要作用。筛选等方面发挥重要作用。美国科学家还发现，美国科学家还发现，iPS可在适当诱导条件下可在适当诱导条件下定向分化，
11、定向分化，如变成血细胞，再用于治疗疾病。如变成血细胞，再用于治疗疾病。哈佛大学哈佛大学.这表明利用诱导重新编程技术这表明利用诱导重新编程技术可以直接获得某一特定组可以直接获得某一特定组织细胞，而不必先经过诱导多能干细胞这一步。织细胞，而不必先经过诱导多能干细胞这一步。现在学习的是第21页，共34页2009年，中国科学家于年，中国科学家于2008年年11月利用月利用iPS细胞培育出细胞培育出小鼠小鼠“小小小小”。中国科学院动物研究所中国科学院动物研究所周琪周琪研究员和上海交通大学医研究员和上海交通大学医学院学院曾凡一曾凡一研究员领导的研究组合作完成的工作表明，研究员领导的研究组合作完成的工作表明
12、，利用利用iPS细胞能够得到成活的具有繁殖能力的小鼠，从细胞能够得到成活的具有繁殖能力的小鼠，从而在世界上第一次证明了而在世界上第一次证明了iPS细胞与胚胎干细胞具有相细胞与胚胎干细胞具有相似的多能性。似的多能性。科学家表示，这一研究成果表明科学家表示，这一研究成果表明iPS干细胞或许同胚干细胞或许同胚胎干细胞一样可以作为治疗各种疾病的潜在来源。胎干细胞一样可以作为治疗各种疾病的潜在来源。时代周刊2009年十大医学突破 现在学习的是第22页，共34页2012年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖 京都大学物质-细胞统合系统据点iPS细胞研究中心主任长山中伸弥山中伸弥和英国发育生物学家约翰
13、约翰-戈登戈登因在细胞核重新编程细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获奖。现在学习的是第23页，共34页人类治疗性克隆与再生医学的设想现在学习的是第24页，共34页人的胚胎干细胞诱导分化成胰岛细胞现在学习的是第25页，共34页5、影响细胞分化的因素？、影响细胞分化的因素？u受精卵细胞质的不均一性；u胞外信号分子；u胞间相互作用与位置效应；u细胞记忆与决定；u环境；u染色质变化与基因重组。现在学习的是第26页，共34页第二节第二节 胚胎发育中的细胞分化胚胎发育中的细胞分化一、生殖细胞的分化一、生殖细胞的分化二、早期胚胎发育过程中的细胞分化二、早期胚胎发育过程中的细胞分化三、果蝇胚胎早期发育中的细胞分化三、果蝇胚胎早期发育中的细胞分化现在学习的是第27页，共34页原生殖细胞（PGC）的迁移现在学习的是第28页，共34页性腺细胞分化中的信号途径现在学习的是第29页，共34页PGC进入生殖嵴后的细胞分裂现在学习的是第30页，共34页生殖嵴对生殖细胞减数分裂的调控现在学习的是第31页，共34页神经管的形成现在学习的是第32页，共34页调控脊髓神经细胞增殖的信号系统现在学习的是第33页，共34页神经元前体细胞通过侧向抑制而特化现在学习的是第34页，共34页