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1、糖尿病口服药物治疗第1页，此课件共59页哦 DeFronzo RA.Med Clin N Am 2004;88:787835.预防防治治疗1010年年诊断断大血管并大血管并发症症微血管并微血管并发症症0 IGT/IFG2型糖尿病型糖尿病T2DM进展的自然病程血糖血糖-细胞功能细胞功能 胰岛素抵抗胰岛素抵抗第2页，此课件共59页哦Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988 T2DM(n=16)8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14)胰岛素分泌速率pmol/minT2DMT2DM患者的胰
2、岛素分泌模式患者的胰岛素分泌模式3第3页，此课件共59页哦Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人T2DM0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)nmol/LT2DMT2DM餐时胰岛素分泌不足餐时胰岛素分泌不足4第4页，此课件共59页哦T2DMT2DM胰岛胰岛 细胞功能衰竭细胞功能衰竭 细胞功能细胞功能(%)(%)Adapted from
3、UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-1258Adapted from UKPDS 16:Diabetes 1995:44:1249-12580 02020404060608080100100-12-12-10-10-8-8-6-6-4-4-2-20 02 24 46 6诊断后年数诊断后年数UKPDSUKPDS第5页，此课件共59页哦口服抗糖尿病药物（口服抗糖尿病药物（OAD）的分类）的分类第6页，此课件共59页哦OAD的分类的分类胰岛素促泌剂：磺脲类（胰岛素促泌剂：磺脲类（SUsSUs）、格列奈类、格列奈类双胍类（二甲双胍）双胍类（二甲双胍）糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻
4、唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（TZDsTZDs）二肽基肽酶二肽基肽酶（DDP-4DDP-4）抑制剂）抑制剂 7第7页，此课件共59页哦 细胞胰岛素分泌细胞胰岛素分泌Ca2+KATP channel subunits:SUR 1=regulatory subunit;Kir 6.2=inward rectifying channel胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂葡萄糖进入葡萄糖进入葡萄糖激酶葡萄糖激酶ADP/ATP钾离子钾离子(KATP)通道通道K+Ca2+钙离子通道钙离子通道 SUR 1葡萄糖代谢葡萄糖代谢ADP/ATPK+K+Ca2+Ca2+Kir 6.2胰岛素分泌颗粒胰岛素分泌颗粒开放开放Ca2+胰
5、岛素分泌胰岛素分泌K+关闭关闭GLUT2 第8页，此课件共59页哦双胍类降糖药作用机制葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍存在胰岛素抵抗的组织存在胰岛素抵抗的组织存在胰岛素抵抗的组织存在胰岛素抵抗的组织二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍?二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍?二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍第9页，此课件共59页哦糖苷酶抑制剂作用机制糖苷酶抑制剂作用机制 竞争性抑制小肠中的竞争性抑制小肠中的-糖苷酶糖苷酶CH2OHHOOHOHOHNCH2HOHOOCH2OHOHOOHOOCH2OHOHOHOOH阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖葡萄糖葡萄糖微绒毛运动微绒毛运动寡寡
6、糖糖来自淀粉的寡糖来自淀粉的寡糖微绒毛微绒毛肠细胞肠细胞CH2OHHOOHOOHCH2HOOHOCH2OHOOHOHOOCH2OHOHOOHO第10页，此课件共59页哦噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Cusi,1999Cusi,1999脂肪细胞脂肪细胞n 胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成n 脂肪分解和脂肪分解和FFA排出排出n 脂肪细胞数目脂肪细胞数目n leptin 和和 TNF-a a 分泌分泌 血浆血浆 FFAMuscle肝脏肝脏肝脏肝脏?-细胞细胞肌肉肌肉肌肉肌肉?葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛
7、素分泌?第11页，此课件共59页哦二肽基肽酶二肽基肽酶（DDP-4DDP-4）抑制剂）抑制剂12第12页，此课件共59页哦常用常用OAD作用机制（作用机制（1）药物药物剂量剂量作用部位作用部位作用机制作用机制胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂格列本脲格列本脲1.25-15mg/d胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用慢、（作用慢、持久）持久）格列比嗪格列比嗪 2.5-25mg/d格列奇特格列奇特40-320mg/d格列美脲格列美脲1-8mg/d瑞格列奈瑞格列奈0.5-4mgwitheachmeal胰岛B细胞通过关闭胰岛B细胞膜上KATP通道，刺激胰岛素释放（作用迅速、（作用迅
8、速、短）短）那格列奈那格列奈60-120mgwitheachmeal第13页，此课件共59页哦常用常用OAD作用机制（作用机制（2）药物药物剂量剂量作用部位作用部位作用机制作用机制糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖阿卡波糖25-100mg/餐小肠抑制寡糖分解 伏格列波糖伏格列波糖0.2-0.3mg/餐Miglitol 50-100mg/餐二甲双胍二甲双胍500-1000mg，bid肝增加胰岛素介导的葡萄糖摄取噻唑烷二酮噻唑烷二酮罗格列酮罗格列酮4-8mg/d脂肪肌肉增加脂肪合成、增加胰岛素介导的葡萄糖摄取吡格列酮吡格列酮15-45mg/d第14页，此课件共59页哦口服抗糖尿病药物的副作用口服抗糖
9、尿病药物的副作用第15页，此课件共59页哦见于胰岛素促泌剂见于胰岛素促泌剂低血糖低血糖16第16页，此课件共59页哦DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0ComplicationsHypoglycaemiaHbA1c(%)10.5DCCT,N Engl J Med 1993;329:97786.第17页，此课件共59页哦低血糖是血糖控制达标的最大障碍1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286.2.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.18第18页，此课件共59页哦The
10、immediate fear of hypoglycemia exceeds the fear of the long-term complications of diabetesAsleep UnawareAwake UnawareAwake AwareHypoglycemia in the DCCT19第19页，此课件共59页哦低血糖是心血管事件的独立危险因素低血糖是心血管事件的独立危险因素Risk ratioP valueRRP值对心血管有益对心血管有害VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析结果N Engl J Med.2009 Jan 8;360(2):129-39
11、.第21页，此课件共59页哦刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血刺激进餐相关的胰岛素早期分泌愈明显低血糖发生愈少。相反，低血糖愈多。糖发生愈少。相反，低血糖愈多。使用格列本脲，每人每年低血糖发生率使用格列本脲，每人每年低血糖发生率1.4%1.4%1.6%1.6%，常常有严重低血糖事件发生。，常常有严重低血糖事件发生。其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等其他磺脲类药物，如格列比嗪、格列美脲等发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。发生严重低血糖几率为格列本脲的一半。格列奈类引起低血糖事件较少。格列奈类引起低血糖事件较少。22第22页，此课件共59页哦使用胰岛素促泌剂发生严重低血糖通常在患使用胰岛
12、素促泌剂发生严重低血糖通常在患T2DM的最初几年，以及老年患者，有心血的最初几年，以及老年患者，有心血管疾病、肾脏疾病等情况。管疾病、肾脏疾病等情况。使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖使用中等剂量胰岛素促泌剂发生严重低血糖事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。事件，常常提示病人有一定自身胰岛功能。23第23页，此课件共59页哦体重增加体重增加n尿液中葡萄糖减少；尿液中葡萄糖减少；n胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进食，胰岛素促泌剂引起的低血糖可伴饥饿感，进食，反复发生可以使体重增加。反复发生可以使体重增加。对体重的影响对体重的影响24第24页，此课件共59页哦UKPDS中不同治疗方法对
13、体重的影响中不同治疗方法对体重的影响 UKPDS 34.Lancet 1998;352:854-65随机化后时间随机化后时间随机化后时间随机化后时间 （年）（年）（年）（年）0 2 4 6 8 100 2 4 6 8 10二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍氯磺丙脲氯磺丙脲氯磺丙脲氯磺丙脲格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗常规治疗常规治疗-2.0-2.00.00.02.02.04.04.06.06.08.08.010.010.0平均体重变化（平均体重变化（平均体重变化（平均体重变化（Kg)Kg)Kg)Kg)平均剂量：2 550mg/d（n181）第25页，此课
14、件共59页哦格列本脲治疗格列本脲治疗1-21-2年后病人体重平均会增加年后病人体重平均会增加2-2-4 4kgkg。多数体重增加发生在第一年，之后体重通多数体重增加发生在第一年，之后体重通常会稳定数年。常会稳定数年。在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，病人在有比较的研究中，瑞格列奈治疗第一年，病人体重也可显著增加，但稍低于格列本脲治疗者。体重也可显著增加，但稍低于格列本脲治疗者。对体重的影响对体重的影响26第26页，此课件共59页哦体重增加体重增加nTZDsTZDs体重增加体重增加体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减少）、体脂重新分布（外周脂肪增加，内脏脂肪减少）、钠水潴留钠水潴留对体重的
15、影响对体重的影响27第27页，此课件共59页哦体重减轻体重减轻n双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少双胍类药物，内脏脂肪、皮下脂肪均减少n糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降糖苷酶抑制剂，可使部分患者体重轻度下降对体重的影响对体重的影响28第28页，此课件共59页哦消化道反应消化道反应n包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应包括腹胀、腹痛、腹泻等不良反应n常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后常见于使用双胍类和糖苷酶抑制剂后n这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副这两类药物从小剂量开始使用可能会减轻这些副作用作用29第29页，此课件共59页哦与血浆容量增加有关的副作用与血浆容量增加有关的副作用nTZD
16、sTZDs可使钠水潴留，血浆容量可稍增加可使钠水潴留，血浆容量可稍增加n表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿表现为血红蛋白和红细胞压积轻度降低，浮肿n这些现象多发生于用药这些现象多发生于用药4-124-12周，以后即保持相对稳周，以后即保持相对稳定定nTZDsTZDs有加重心衰的可能。有加重心衰的可能。30第30页，此课件共59页哦其他其他n乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒n是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于使是双胍类药物最需要注意的副作用，一般见于使用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕用苯乙双胍后，二甲双胍引起的乳酸性酸中毒罕见。见。n所有与二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生所有与
17、二甲双胍使用相关的乳酸性酸中毒均发生在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。在二甲双胍排泄减少或有酸中毒倾向时。31第31页，此课件共59页哦其他其他nTZDsTZDs与骨质疏松与骨质疏松nDPP-4DPP-4抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一抑制剂可能对外周血淋巴细胞和血小板有一定影响定影响 32第32页，此课件共59页哦2型糖尿病口服药物的选择型糖尿病口服药物的选择第33页，此课件共59页哦个体化选择治疗目标和达标的治疗药物个体化选择治疗目标和达标的治疗药物n有效有效n安全安全n可耐受可耐受n依从好依从好n价格因素价格因素n降糖以外的作用降糖以外的作用34第34页，此课件共59页哦n200
18、72007版版中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南将将HbA1cHbA1c控制目控制目标定为标定为6.5%6.5%，n20102010版版中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南（讨论稿）（讨论稿）将将HbA1cHbA1c控制目标定为控制目标定为7.0%6.5%3个月后HbA1c6.5%BMI24 2007中国2型糖尿病防治指南第37页，此课件共59页哦饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c6.5%BMI24 2007中国2型糖尿病防治指南第38页，此课件共59页哦
19、中国2型糖尿病防治指南2010，CDS39第39页，此课件共59页哦不同干预措施和不同干预措施和HbA1c下降幅度下降幅度干预措施干预措施HbA1c下降幅度（）下降幅度（）磺脲类药物磺脲类药物1.5-2.0双胍类药物双胍类药物1.5-2.0格列酮类药物格列酮类药物1.0-1.5格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.5糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-1.0胰岛素胰岛素不等不等SMBGSMUG0.17SMBG0.4MNT(饮食治疗饮食治疗)1.0-2.0运动（不影响体重）运动（不影响体重）0.66第40页，此课件共59页哦n口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷酶抑制剂口服抗糖尿病药物（除那格列奈和糖苷
20、酶抑制剂外）一般可以将外）一般可以将HbA1cHbA1c降低降低1.5%-2.0%1.5%-2.0%n如果患者用药前如果患者用药前HbA1c9.0%HbA1c9%9%），应予以口服药物联合治），应予以口服药物联合治疗或胰岛素强化治疗，疗或胰岛素强化治疗，至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促泌剂）至少选择一个作用较强者（如双胍类或胰岛素促泌剂）42第42页，此课件共59页哦n如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择如果以餐后血糖升高为主，除二甲双胍作为基础选择外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶外，可优先选择以降低餐后血糖为主的药物如糖苷酶抑制剂或格列奈类药物抑制剂或格列奈
21、类药物 43第43页，此课件共59页哦口服抗糖尿病药物的联合口服抗糖尿病药物的联合第44页，此课件共59页哦UKPDS提示：提示：长期长期血糖控制失控血糖控制失控 Lancet.1998;352:837-853同龄组同龄组中数值中数值 6789246810HbA1c(%)入选年数入选年数传统传统格列格列本脲本脲氯磺丙脲氯磺丙脲二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素045第45页，此课件共59页哦UKPDS:单一药物长期疗效单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)0 0101020203030404050506060HbAHbA1 1c8%c 8.0%以以及更改治疗方案、联
22、合治疗的时间及更改治疗方案、联合治疗的时间Brown,JB et al.Diabetes Care 2004;27:15351540.47第47页，此课件共59页哦多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低多数情况下，单药治疗很难达到目标血糖控制最低线线小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可获小剂量多种作用机制不同的药物联合治疗，常可获更佳血糖控制更佳血糖控制联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖仍联合最好在一种药物使用达到中等剂量，且血糖仍未达到设计的控制目标时开始未达到设计的控制目标时开始一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再降低一种药物不理想时，联合用药可以使空腹血糖再降低
23、50-50-7070mg/dlmg/dl，HbAHbA1C1C再降低再降低1.0-1.5%1.0-1.5%48第48页，此课件共59页哦 联合治疗联合治疗强化治疗以使患者在诊断后强化治疗以使患者在诊断后6个月内达到个月内达到 HbA1 6.5%*的目标的目标如果诊断后如果诊断后3个月还未达到个月还未达到HbA1 6.5%,*就应考虑联就应考虑联合治疗合治疗Del Prato S,et al.Int J Clin Pract 2005;59:13451355.49第49页，此课件共59页哦磺脲类磺脲类格列酮类格列酮类二甲双胍二甲双胍糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂格列奈类格列奈类第50页，此课件共59页
24、哦口服降糖药口服降糖药+基础胰岛素基础胰岛素口服降糖药口服降糖药+每日多次胰岛素注射每日多次胰岛素注射饮食和饮食和锻炼锻炼单一口服单一口服降塘药降塘药*治疗治疗单一口服降糖药单一口服降糖药治疗剂量递增治疗剂量递增口服降糖药口服降糖药 联合治疗联合治疗糖尿病病程糖尿病病程 7698HbA1(%)10起效点起效点:HbA1=7%HbA1=6.5%积极血糖控制：早期联合治疗积极血糖控制：早期联合治疗*OAD=口服降糖药OAD联合治疗联合治疗第52页，此课件共59页哦口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(1)DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA
25、1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c7%Metformin2000mg/day+Glyburide208.81.3(1.7)NARepaglinide128.31.1(1.4)60Nateglinide3608.40.7(1.9)NAAcarbose6007.8 0.8 NARosiglitazone88.91.2(0.8)28Pioglitazone309.9 0.8(0.64)NA第53页，此课件共59页哦DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)Additionaldecrease
26、inHbA1c(%)PercentageattainingHbA1c7%Rosiglitazone8mg/day+Repaglinide129.21.15(1.45)NA Sulfonylurea1.4(1.4)NAPioglitazone30mg/day+Repaglinide129.62.2(1.9)NA Sulfonylurea10.01.3(1.2)NA口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(2)第54页，此课件共59页哦DrugDose(mg/day)BaselinemeanHbA1c(%)AdditionaldecreaseinHbA1c(%)Perc
27、entageattainingHbA1c7%*Insulin+Metformin20009.00.54(2.1)NASulfonylurea8.91.0(1.8)NARosiglitazone89.01.3(1.2)NAPioglitazone309.91.0(1.3)NA*加用口服降糖药药后胰岛素剂量通常可以减少15%-25%口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验口服抗高血糖药物联合治疗的注册试验(3)第55页，此课件共59页哦特殊人群的处理特殊人群的处理第56页，此课件共59页哦n老年人群老年人群n选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用选择药物时宜优先考虑选择无低血糖副作用的药物，或以控制餐后
28、血糖为主的药物的药物，或以控制餐后血糖为主的药物n避免使用降糖作用过强的药物，如格列本脲，避免使用降糖作用过强的药物，如格列本脲，避免低血糖的发生避免低血糖的发生n老年人群各脏器功能均低于其他人群，需考老年人群各脏器功能均低于其他人群，需考虑药物代谢中存在的潜在问题。虑药物代谢中存在的潜在问题。57第57页，此课件共59页哦n儿童儿童2 2型糖尿病患者，型糖尿病患者，n美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（FDAFDA）仅批准口服抗）仅批准口服抗糖尿病药物中的二甲双胍可用于糖尿病药物中的二甲双胍可用于1010岁以上岁以上2 2型糖尿病儿童型糖尿病儿童58第58页，此课件共59页哦n孕妇孕妇n原则上在生活方式干预同时使用胰岛素治疗原则上在生活方式干预同时使用胰岛素治疗n虽然国外有资料显示虽然国外有资料显示2 2型糖尿病患者妊娠时型糖尿病患者妊娠时使用格列本脲或二甲双胍是安全的，但使用格列本脲或二甲双胍是安全的，但中中国国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南没有推荐没有推荐59第59页，此课件共59页哦