医学遗传学生化遗传学.pptx

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1、第一节 分子病 分子病（molecular diseases）由于基因突变导致蛋白质分子在数量或结构上产生异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称为分子病。1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。第1页/共111页分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为1 1、运输蛋白病、运输蛋白病 2 2、凝血及抗凝因子缺乏症、凝血及抗凝因子缺乏症3 3、免疫球蛋白病、免疫球蛋白病4 4、膜转运蛋白病、膜转运蛋白病5 5、受体蛋白病、受体蛋白病 6 6、胶原蛋白病、胶原蛋白病第2页/共111页l l人

2、们在研究分子病的实践中发现人们在研究分子病的实践中发现,血红蛋白病血红蛋白病是常见的遗传病之一，是常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理研究的较为清楚，是研究人类从其分子结构到发病机理研究的较为清楚，是研究人类分子病分子病的最好的最好模型。模型。原因：1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有、珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多第3页/共111页 血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾病。异常血红蛋白病地 中 海 贫 血 综 合 征血红蛋白病：由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋

3、白肽链结构与功能发生异常。：珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。第4页/共111页一、人类正常血红蛋白的结构与组成一、人类正常血红蛋白的结构与组成正常血红蛋白正常血红蛋白结合蛋白：结合蛋白：血红素血红素血红素 珠蛋白珠蛋白珠蛋白 （Heme)Heme)Heme)(globin)(globin)(globin)珠蛋白:、链，141个aa组成:G、A、，146个aa组成。2类链2类链 一条肽链 一分子血红素 Hb单体个Hb单体 球形四聚体第5页/共111页HbHb一、二级结构一、二级结构:氨基酸按照一定顺序形成多肽链氨基酸按照一定顺序形成多肽链、螺旋类类 链：（链：（、）141141个

4、氨基酸个氨基酸第6页/共111页氨基酸按照一定顺序形成多肽链、螺旋类链：（、（G;A）、）146个氨基酸第7页/共111页 链相当于原始的链，链相当于原始的链。肽链上氨基酸按一定方式卷曲成螺旋,NC端分成8个螺旋段，各段经H键或离子键相互靠扰，形成三维空间，则非极性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部，血红素位于肽链折叠的口袋中，这位置可结合O2、CO2等。第8页/共111页HbHb：三、四级结构：三、四级结构 肽链肽链+血红素血红素 Hb Hb单体单体四聚体四聚体三级结构三级结构四级结构第9页/共111页不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白血红蛋白 组成血红蛋白的肽链 发育阶段Hb Gower1

5、22 胚胎Hb Gower2 22 胚胎Hb Portland 2G2，2A2 胚胎Hb F 2G2，2A2 胎儿Hb A 22 成人Hb A2 22 成人 第10页/共111页 在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出现，并且有规律地相互更替。胚胎早期：先合成、同时或稍后合成、组成 HbGower1 22 HbGower2 22 HbPortland 22、HbF 22 8周以后：、渐消失，达高峰，因此HbF 22上升而且开始合成 36周后：急速上升，速度下降，且大量合成 出生3个月后：迅速降低 HbA 占优势在整个过程中，各Hb消失是很协调的。第11页/共111页胚胎早期：先合成、同时或稍后

6、合成、8周以后：、渐消失，达高峰出生3个月后：迅速降低36周后：急速上升，速度下降，且大量合成0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8 10080604020肽链（%）妊娠月龄 出生月龄第12页/共111页二、珠蛋白基因的结构与表达u珠蛋白基因特点：排列紧密，有共同起源，含有假基因珠蛋白基因簇：控制类链合成珠蛋白基因簇：控制非链合成u珠蛋白基因定位 类珠蛋白Gene定位16p13。类珠蛋白Gene定位11p15。第13页/共111页l基因簇：位于16号染色体短臂，上有2个基因，1个基因，以及2个假基因、1；基因排列顺序为：5-1-2-1-3，总长度为30kb。每个基因有3个外显子和2个内含子。

7、IVS1 IVS2 5 331 32 99 100 141Hb16p13.33P13.11 5 1 2 1 3胚胎期胚胎期和成人第14页/共111页l基因簇：位于11号染色体短臂，每条染色体上有、G、A、1、，总长度为70kb，每个基因排列顺序为：5-G-A-3，总长度为70kb基因有3个外显子和2个内含子。11P15.5 Hb IVS1 IVS2 5 330 31 104 105 1465 G A 3胚胎期成人期胎儿期 在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。第15页/共111页u基因结构:非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、IVS2）l珠蛋白基因：IVS1由1

8、17bp组成，位于31和32密码子之间，IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。l珠蛋白基因：IVS1含130bp，位于30和31密码之间，IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。第16页/共111页u基因表达基因表达 E1E2E3E1E2E35-35-3TranscriptionTranscription转录转录转录转录ProcessingProcessing加工加工加工加工 5-Cap-polyAAAAAmRNA5-Cap-polyAAAAAmRNATranslationTranslation翻译翻译翻译翻译 第17页/共111页2 1 2 1 G A

9、 1 胚胎Hb 胎儿Hb 成人HbHb类型珠蛋白链 Gower Hb 22基 因2222222222GowerPortland 转录翻译第18页/共111页珠蛋白基因表达特点:l发育阶段特异性 53顺次表达、关闭l合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓l表达数量协调性 类、类链维持1：1的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性第19页/共111页三、血红蛋白病的分子遗传学 人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体中才有大量表达。由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾病统称血红蛋白病第20页/共111页血红蛋白病分类：异常Hb病：基

10、因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如、地贫第21页/共111页(一)异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin)由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：主要类型：镰状细胞贫血症镰状细胞贫血症血红蛋白血红蛋白M病病不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病第22页/共111页l异常血红蛋白病主要类型：镰 状 细 胞 病遗传方式：遗传方式：AR形成原因：形成原因：6谷氨酸谷氨酸缬氨酸取代，形成缬氨酸取代，形成HbS。在缺。在缺氧情况下，氧情况

11、下，HbS聚合形成长棒状聚合物，聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变使细胞镰变变形能力低变形能力低引起血粘度增高，引起血粘度增高，导致导致溶血、贫血、溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。血管梗阻性继发症状。基因型：基因型：HbSHbS 镰状细胞病镰状细胞病HbAHbS 镰形细胞性状镰形细胞性状HbAHbA 正常人正常人第23页/共111页第24页/共111页临床症状：血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）节痛）,脑血管意外脑血管意外急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血患者多在成年以前

12、死亡患者多在成年以前死亡 诊断：血涂片亚硫酸钠血涂片亚硫酸钠“镰变试验镰变试验”阳性阳性电泳：有一电泳：有一“”区带区带S A 第25页/共111页镰状 细 胞 病第26页/共111页第27页/共111页不稳定血红蛋白病遗传方式：遗传方式：ADAD（不完全显性）现已发现（不完全显性）现已发现9090余种余种分子机制：分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白易氧化在红细胞内聚集沉淀，形成易

13、氧化在红细胞内聚集沉淀，形成HeinzHeinz小体，小体，红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。代表疾病：代表疾病：Hb BristolHb Bristol形成原因：形成原因：链第链第6767位缬氨酸被天冬氨酸取代位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大第28页/共111页血红蛋白病M病（遗传性高铁血红蛋白病）遗传方式：遗传方式：ADAD形成原因：形成原因：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸

14、发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响状态，影响HbHb正常带氧功能正常带氧功能临床表现：临床表现：紫绀和继发性红细胞增多紫绀和继发性红细胞增多第29页/共111页氧亲和力改变的血红蛋白病形成原因：形成原因：由于珠蛋白基因突变致由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸肽链上氨基酸发生置换，致使发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。高或降低，运输氧功能改变。临床表现：临床表现：红细胞增多症和紫绀红细胞增多症和紫绀第30页/共111页l异常血红蛋白病分子基础 珠蛋白基因突变主要类型：主要类型：（1）单个碱基置换 （2）

15、移码突变 （3）密码子的缺失和插入 （4）融合基因第31页/共111页1、单个碱基替换（90%90%）：l l错义突变：错义突变：是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。例：例：HbS6 6 G GA AGGGGT TG G，谷氨酸，谷氨酸缬氨酸缬氨酸镰状细胞贫血症。镰状细胞贫血症。第32页/共111页l无义突变：原密码子原密码子终止密码终止密码肽链合成提前终止肽链合成提前终止例：例：例：例：Hb Mckees-Rock Hb Mckees-Rock Hb Mckees-Rock Hb Mckees-Rock 145145145145 DNA 144 145 146 1

16、47 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 赖-酪-组-终止Hb McKees-Rock 赖-终止第33页/共111页l终止密码突变 终止密码终止密码编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。编码氨基酸的密码，导致肽链异常延长。例：例：Hb Constant Spring Hb Constant Spring 142142 DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU

17、PROTEIN 139 140 141 142 143Hb A 赖-酪-精-终止Hb Constant-Spring 赖-酪-精-谷胺-丙-172第34页/共111页2、移码突变：在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱基,导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变。例：loss 正常Hb 137-ACC UCC AAA UAC CGU UAA 苏-丝-赖-酪-精-终Hb Wayne ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏-丝-冬胺-苏-缬-赖-139139位密码子位密码子AAAAAA缺失一个缺失一个A A使使链出现新的终链出现新的终止密码，造成止密码，造成链增加了链增加了5 5个氨基酸，

18、可形成个氨基酸，可形成Hb Hb WayneWayne病。病。第35页/共111页3、整码突变：密码子的三个碱基同时缺失或插入。例：例：Hb Gun Hill Hb Gun Hill 在链基因的第116位后面插入3个密码子（117-119），肽链出现重复，可形成Hb Grady病。89AGUGAGAGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACUGUGACAAGCUGCAC GUGCUGCAC GUG-丝丝谷谷亮亮组组半胱半胱门冬门冬赖赖亮亮组组缬缬-91 95 98 AGUGAGCUGCACGUG89 90 96 97 98-丝谷亮组缬-第36页/共111页4、融合基因：由两种不同的肽

19、链联接而成的异常血红蛋白肽链.产生原因：减数分裂时同源染色错误配对，使基因之间发生不等交换。如Hb Lepore病的非链由基因和基因融合而成。第37页/共111页G A G A G A G A G A G A G A G A 如HbLepore：类链由组成，N端与相同，C端与相同。故称链Hb Lepore第38页/共111页 下图中的Hb Lepore是由、链连接而成，称而反Lepore是由、链连接而成，称链G A 含重复片段的染色体Anti-Lepore缺失染色体Hb Lepore第39页/共111页(二)地中海贫血（Thalassemia）最初发现在地中海地区居住的人群发病最初发现在地中海

20、地区居住的人群发病率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南亚也比较常见。非洲和东南亚也比较常见。珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成链合成障碍造成链和链和链合成数量不平衡，链合成数量不平衡，引起的溶血性贫血称为地中海贫血。引起的溶血性贫血称为地中海贫血。第40页/共111页地中海贫血：链合成缺陷地中海贫血：链合成缺陷 地中海贫血0地贫：链完全不能合成地贫：链有部分能合成 地中海贫血0地贫：链完全不能合成地贫：链有部分能合成 地中海贫血特点：b 都表现为低色素性贫血第41页/共111页1、地中海贫血 地

21、中海贫血的特点地中海贫血的特点 大多数地贫是由于大多数地贫是由于Gene Gene 不同程度缺失或功能障碍，导致不同类型的地不同程度缺失或功能障碍，导致不同类型的地贫。贫。每条每条16号染色体上有两个染色体上有两个Gene16p13Gene16p13 2 1 2 1 2 1 2 1 缺失一个缺失一个基因基因为为+地贫，地贫，链合成减少。链合成减少。缺失两个缺失两个基因基因为为0 0地贫，地贫，链不能合成。链不能合成。第42页/共111页地贫临床类型：HbBarts胎儿水肿综合征：()HbH病：轻型(标准型)地贫：静止型地贫：第43页/共111页临床类型临床类型临床类型临床类型类类类类 型型型型

22、症症症症 状状状状正常人正常人正常人正常人静止型静止型静止型静止型 +地贫杂合子地贫杂合子地贫杂合子地贫杂合子无症状无症状无症状无症状轻轻轻轻 型型型型（标准型）（标准型）（标准型）（标准型）0 0 0 0地贫杂合子地贫杂合子地贫杂合子地贫杂合子轻度贫血轻度贫血轻度贫血轻度贫血 +地贫纯合子地贫纯合子地贫纯合子地贫纯合子血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白H H H H病病病病 0 0 0 0地贫和地贫和地贫和地贫和 +地地地地贫双重杂合子贫双重杂合子贫双重杂合子贫双重杂合子溶血性贫血溶血性贫血溶血性贫血溶血性贫血Hb BartsHb BartsHb BartsHb Barts胎胎胎胎儿水肿综合征

23、儿水肿综合征儿水肿综合征儿水肿综合征 0 0 0 0地贫纯合子地贫纯合子地贫纯合子地贫纯合子胎儿水肿胎儿水肿胎儿水肿胎儿水肿第44页/共111页胎 儿 水 肿 第45页/共111页地贫机理:依依依依GeneGene改变：改变：改变：改变：GeneGene缺失型（缺失缺失型（缺失缺失型（缺失缺失型（缺失1 1GeneGene），），），），不等交换。不等交换。不等交换。不等交换。非缺失型非缺失型非缺失型非缺失型 ：突变、无义突变、移突变、无义突变、移突变、无义突变、移突变、无义突变、移码突变、终止密码突变。码突变、终止密码突变。码突变、终止密码突变。码突变、终止密码突变。第46页/共111页有碱

24、基替换，有内含剪接点缺失，使Hb结构异常，不能形成11二聚体，影响四聚体产生。、非缺失型缺失型地贫机理 地贫0地贫左侧缺失只缺失2右侧缺失缺失2基因3和1基因5，形成13端25端融合基因缺失、1、2及15端，地中海缺失、1、2及1但正常，东南亚缺失、2及1，但正常，地中海缺失仅为2和15端1无功能 希腊人第47页/共111页第48页/共111页2 2、地中海贫血地中海贫血 珠蛋白珠蛋白Gene Gene 突变或缺失降或缺如突变或缺失降或缺如珠蛋白链合成速率下珠蛋白链合成速率下 降降溶血溶血性贫血性贫血 0 0 地贫：地贫：链完全不能合成链完全不能合成 地中海贫血地中海贫血 +地贫：地贫：链部分

25、合成链部分合成第49页/共111页 地中海贫血地中海贫血临床分类：临床类型临床类型临床类型临床类型基因型基因型基因型基因型基因产物基因产物基因产物基因产物临床表现临床表现临床表现临床表现重型重型重型重型 地贫地贫地贫地贫 +/+、0 0 0 0/0 0 0 0 0 0 0 0/0 0 0 0、+/0 0 0 0 链几乎不能合成链几乎不能合成链几乎不能合成链几乎不能合成 链合成相对增加链合成相对增加链合成相对增加链合成相对增加HbFHbFHbFHbF和和和和HbAHbAHbAHbA2 2 2 2增高增高增高增高地中海贫血面容地中海贫血面容地中海贫血面容地中海贫血面容溶血性贫血（需溶血性贫血（需溶

26、血性贫血（需溶血性贫血（需输血）输血）输血）输血）轻型轻型轻型轻型 地贫地贫地贫地贫 +/A A A A、0 0 0 0/A A A A0 0 0 0/A A A A能合成适量的能合成适量的能合成适量的能合成适量的 链链链链贫血不明显或轻贫血不明显或轻贫血不明显或轻贫血不明显或轻度贫血度贫血度贫血度贫血中间型中间型中间型中间型 地地地地贫贫贫贫 +/+链部分合成链部分合成链部分合成链部分合成介于重型和轻型介于重型和轻型介于重型和轻型介于重型和轻型之间（不需输血）之间（不需输血）之间（不需输血）之间（不需输血）遗传性胎儿遗传性胎儿遗传性胎儿遗传性胎儿血红蛋白持血红蛋白持血红蛋白持血红蛋白持续增多

27、症续增多症续增多症续增多症缺失或突变缺失或突变缺失或突变缺失或突变 链和链和链和链和 链合成受抑制链合成受抑制链合成受抑制链合成受抑制 链合成明显增加链合成明显增加链合成明显增加链合成明显增加成人成人成人成人Hb FHb FHb FHb F持续增持续增持续增持续增加，无症状加，无症状加，无症状加，无症状第50页/共111页患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。第51页/共111页-地中海贫血的分子基础l 地中海贫血已发现地中海贫血已发现100多种突变类型，包多种突变类型，包括点突变和基因缺失。括点突变和基因缺失。l绝大多

28、数绝大多数 地中海贫血是由于地中海贫血是由于 基因发生点突基因发生点突变所致，突变涉及基因内及侧翼序列。变所致，突变涉及基因内及侧翼序列。编码区突变编码区突变非编码区突变非编码区突变启动子区突变启动子区突变RNA裂解信号突变裂解信号突变加帽位点单个碱基突变加帽位点单个碱基突变第52页/共111页编码区突变 mRNA稳定性降低或形成无功能mRNA（1）无义突变）无义突变 密码子密码子17：AC 密码子密码子43：GT 0 地贫地贫（2）移码突变）移码突变 密码子密码子71/72：+A 密码子密码子41/42：TCTT 0 地贫地贫（3）起始密码突变）起始密码突变 ATGAGG 0 地贫地贫第53

29、页/共111页非编码区突变 影响mRNA剪切、加工过程 内含子内含子I GTAT丧失一个剪切信号。丧失一个剪切信号。新的切点产生新的切点产生 同义突变同义突变激活激活I和和 Exon隐蔽裂解位点隐蔽裂解位点 如：如：GGTAGT 产生新的剪切点产生新的剪切点第54页/共111页GTATGGTAGT，激活隐蔽剪切位点第55页/共111页启动子区突变 降低mRNA的转录效率-28位AG 突变破坏了TATA Box。第56页/共111页RNA裂解信号突变 不能准确裂解和加polyA珠蛋白基因 3侧翼序列中AATAAAAACAAA加帽位点单个碱基突变 不能准确裂解和加polyA 加帽位点发生AC颠换，

30、影响转录效率。通常是mRNA的第一个核苷酸。第57页/共111页 地贫机理 无功能mRNA突变型：无义突变，移码突变造成RNA加工障碍突变型：如GTAG法则突变转录调控区突变型RNA裂解信号突变型基因的缺失第58页/共111页 总 结 异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础共同的分子基础 突变、缺失 基因缺失基因缺失是引起地中海贫血的主要原因 基因突变基因突变是引起地中海贫血的主要原因第59页/共111页第二节遗传性酶病 1908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿

31、黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域第60页/共111页 代谢病：由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低引起的，仅少数表现为酶活性增高。第61页/共111页 人类的酶有10 000种左右，但目前已明确的酶仅200多种，只占酶总数的2%左右。遗传方式以AR多见，AD和XR较少。杂合子所产生酶量往往等于正常纯合子和突变基因纯合子所含酶的半量，这种现象称为基因的剂量效应（gene dosage effect）。第62页/共111页一、酶活性改变的原因 调节基因突变：酶合成速率影响翻译后修

32、饰和加工酶+底物亲和力酶+抑制物亲和力 酶的稳定性降低（酶降解速率）酶活性降低的原因 结构基因突变第63页/共111页酶活性增高的原因 结构基因突变酶+底物亲和力酶+抑制物亲和力 酶合成速率酶合成正常,但酶活性调节基因突变第64页/共111页Gene AB BC C/DEnzymemRNAS(底物）A B C D E F 代谢旁路开放二、遗传性酶病代谢异常机理 第65页/共111页(一)酶活性降低引起的遗传性酶病 S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5（1）酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病 S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S

33、2S2第66页/共111页半乳糖血症:发病环节：半乳糖 半乳糖-1-磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖-1-磷酸E1E2半乳糖醇葡萄糖-6-磷酸E1：半乳糖激酶 E2：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖积聚在血中，部分随尿排出。第67页/共111页l遗传方式：ARl临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻对乳类不耐受，继而出现肝硬化 白内障、智力低下等症状Gal-1-P在肝的积聚可引起肝功能损害，甚至在肝的积聚可引起肝功能损害，甚至肝硬化；肝硬化；在脑的积聚引起智力障碍；在脑的积聚引起智力障碍；血中半乳糖升高可

34、使葡萄糖释出减少，出现血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少，出现低血糖症。低血糖症。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖，能半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖，能改变晶状的渗透压，使水分进入，影响晶状体改变晶状的渗透压，使水分进入，影响晶状体代谢而致白内障。代谢而致白内障。第68页/共111页1.喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2.一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。3.几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。第69页/共111页半乳糖血症分类分型分型分型分型缺陷酶缺陷酶缺陷酶缺陷酶基因定位基因定位基因定位基因定位临床表现临床表现临床表现临床表现型型型型（经典型）（经典型）（经

35、典型）（经典型）半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-1-1-1-磷酸磷酸磷酸磷酸尿苷酰转移酶尿苷酰转移酶尿苷酰转移酶尿苷酰转移酶9q139q139q139q13低血糖，肝硬化，低血糖，肝硬化，低血糖，肝硬化，低血糖，肝硬化，智力障碍，白内障。智力障碍，白内障。智力障碍，白内障。智力障碍，白内障。型型型型半乳糖激酶半乳糖激酶半乳糖激酶半乳糖激酶17q21-q2217q21-q2217q21-q2217q21-q22主要表现为青年型主要表现为青年型主要表现为青年型主要表现为青年型白内障。肝脾大，白内障。肝脾大，白内障。肝脾大，白内障。肝脾大，可有黄疸，智力正可有黄疸，智力正可有黄疸，智力正可有黄疸，智力

36、正常或迟缓。常或迟缓。常或迟缓。常或迟缓。型型型型半乳糖尿苷半乳糖尿苷半乳糖尿苷半乳糖尿苷-2-2-2-2-磷酸磷酸磷酸磷酸-4-4-4-4-异构酶异构酶异构酶异构酶1p36-p351p36-p351p36-p351p36-p35可无临床症状或类可无临床症状或类可无临床症状或类可无临床症状或类似经典型似经典型似经典型似经典型第70页/共111页（2）酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病：S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S1S1第71页/共111页糖原贮积症（glycogen storage liseaee,GSD）发病环节：是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至

37、少有12种类型。糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄糖-6-磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶 （glucose-6-phosphatase,G6Pase）遗传方式：AR基因定位：17q21第72页/共111页临床表现：由于肝内G6Pase缺乏，所以G6P不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大。G6Pase缺乏，葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小动用脂肪供能可以出现酮血症。G6P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。第73页/共1

38、11页第74页/共111页（3）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病：S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P第75页/共111页苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢白化病(albinism)发病环节：缺乏的酶：酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成。第76页/共111页遗传方式：AR基因定位：11q14-q21临床症状：分全身型及局部型.全身型常见,患者皮肤呈白色,毛发银白或淡黄色,虹膜及瞳孔呈淡红色,视网膜无色素,羞明,眼球震颤，易患皮肤癌等。本病发病率约1/10000-1/20 000 正常人黑色素由黑素细

39、胞合成,这些细胞中有特殊的细胞器-黑素小体(melanosome),其中有含铜的酚氧化酶,即酪氨酸酶,它可将酪氨酸转变成黑色素.白化病人有黑素细胞,但此酶缺乏,使黑色素不能形成。第77页/共111页第78页/共111页(4)酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病:S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2S4S5E4-5第79页/共111页苯丙氨酸 酪氨酸 多巴 儿茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸 苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯酮尿症（phenylketouria,PKU）发病环节：缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylas

40、e,PAH）缺乏。第80页/共111页遗传方式：AR基因定位：12q24.1,此基因全长约90kb，含13个外显子，在中国人中已发现10余种点突变，这是造成酶活性缺乏的原因。临床症状：本病以智能发育不全为主要特征，旁路产物抑制了脑组织内L谷氨酸羧酶，使谷氨酸脱羧基生成氨基丁酸减少，而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。也有人认为苯现氨酸和旁路产物可影响5羟色胺的生成，而影响脑功能.第81页/共111页典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至34个月时，渐出现智能发育不全,患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥.90以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。患儿尿和汗有一种

41、特殊的腐臭。群体发病率约116000l治疗：低苯丙氨酸饮食,早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害。生化手段可作新生儿筛查第82页/共111页（5）酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病 S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P第83页/共111页自毁容貌综合征亦称Lesch-Nyhan综合征（Lesch-Nyhan syndrome,LNS）缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HGPRT)遗传方式：XR基因定位主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。第84页/共111页发病环节：正常时，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGP

42、RT)的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸（即IMP，肌苷酸），将鸟嘌呤转为鸟苷酸（GMP），鸟苷酸及腺苷酸可以反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成1氨基5磷酸核糖，从而控制IMP的自发合成速度。这一过程，HGPRT的催化起到反馈抑制作用。此酶如缺乏，反馈抑制作用减弱或消失，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，IMP和GMP生成量大为减少，嘌呤合成加快，致使患者体液内的尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿,代谢紊乱而致病。第85页/共111页磷酸核糖焦磷酸1氨基5磷酸核糖肌苷酸代谢途径第86页/共111页临床症状：1)智力发育不全、，大 脑瘫痪2)舞蹈样动作和强迫性自残行为3)高尿酸血症、尿酸尿、血尿、

43、尿道结石4)痛风性关节炎 患者可活至20余岁，多死于感染和肾功能衰竭 LNS呈XR，患者均为男性（半合子）.经典型患者无HGPRT活性。酶仅部分缺乏时，患者往往出现痛风而无LNS症状第87页/共111页第88页/共111页（6）维生素依赖性遗传病 由于基因突变改变了某种酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受到损害引起该酶活性降低。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应性遗传病（vitam-in-responsive hereditary disorders）。例如，在体内，吡多醇5磷酸（PLP）是维生素B6的活性形式，它是多种酶蛋白的一种辅酶，因此，某些酶蛋白基因的突变能引起多种遗传性代谢病。谷氨酸脱

44、羧酶基因的突变致使酶蛋白和PLP的相互作用受损，将导致氨基丁酸缺乏和痉挛。胱硫醚合成酶基因突变使酶蛋白与PLP的结合部位发生改变而导致胱硫醚尿症。胱硫醚合成酶的缺乏可导致同型胱氨酸尿症。第89页/共111页（7）多种酶缺陷引起的疾病 例如先天性蔗糖不耐受症（congenital sucrose intolerance），患者其异麦芽糖酶和蔗糖酶都缺乏，而枫糖尿症（maple syrup urine disease）病人体内则同时缺乏缬氨酸脱羧酶亮氨酸脱羧酥酶和异亮氨酸脱羧酶。第90页/共111页这种现象可作如下解释：有缺陷的几种酶均有一条共用的多肽链，当编码这条多肽链的结构基因发生突变时，就会

45、使凡含有这条共同多肽链的各种酶蛋白结构改变而失活；由于一个酶，致使由这种催化生成的代谢物缺乏，因此由它诱导的各种酶也相应缺乏；由于一个调控基因发生突变，关闭了邻近几个结构基因，使这些结构基因控制的酶不能产生。第91页/共111页(二)酶活性增高引起的遗传性酶病因突变可使个别酶活性增高，其代谢产物增多从而可引起疾病。例如有一类痛风（gout）是由于患者体内的磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribodsyl pyrophosphate synthetase,PRPP-syn)结构变异，酶活性可升高3倍，致使磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的生成大大加快。第92页/共111页结果由PRPP分解的终产物

46、尿酸在体内大量增加，并从尿中排出，由于尿酸的溶解度低，过多的尿酸盐在结缔组织中沉积，出现痛风性关节炎，久后造成关节变形，大量尿酸在尿中沉积，可形成尿路结石。第93页/共111页目前已知磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高有三种情况：酶分子合成正常，但每分子酶的活性增高23倍；PRPPsyn与底物5磷酸核酮的亲和力增高；酶与抑制物的亲和力降低。第94页/共111页本病l遗传方式：ADl基因定位：磷酸核糖焦磷酸合成酶基因定位于Xq22-q26.l病因：酶活性过高导致产物过多引起的一类疾病称为生产过剩病（over-production disease）。第95页/共111页常见代谢病：常见代谢病：l l白化

47、病白化病 PKUPKU氨基酸代谢病：氨基酸代谢病：l l半乳糖血症半乳糖血症 糖原贮积症糖原贮积症糖代谢病糖代谢病l l自毁容貌综合征自毁容貌综合征嘌呤代谢病：嘌呤代谢病：l l受体蛋白病受体蛋白病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症第96页/共111页家族性高胆固醇血症（FH）l遗传方式：ARl发病率：1/500l临床特点：血清胆固醇增高（300600 mg/dl，正常人230），低密度脂蛋白（LDL）胆固醇增高（200mg/dl）。大约50%的患者出现伸肌腱的胆固醇沉积（黄色瘤）l发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷第97页/共111页1、胆固醇调节正常人lLDL受体与LDL颗粒结合内在化 LD

48、L颗粒中胆固醇降解为游离胆固醇细胞内游离胆固醇的氧化衍生物启动调节过程：1）HMG-CoA还原酶，胆固醇合成2）胆固醇酯化和储存增加3）LDL受体合成减少，对外源胆固醇摄取减少第98页/共111页LDL溶酶体蛋白质胆固醇胆固醇合成降低胆固醇酯（储存）氨基酸HMC-CoA还原酶胆固醇酯化酶第99页/共111页 2、LDL受体基因定位：19q13，45kb，18个外显子，对基因的分析表明：配体结合区：由5个Exon编码（26个外显子）EGF前体同源区：由8个Exon编码。糖基化部分：由1个Exon编码。跨膜区：由第16个Exon和17Exon的部分编码。胞浆内的尾部：由Exon17剩于的部分和E1

49、8的一部 分编码。LDL受体在内质网合成，再经过高尔基复合体时糖基化，分子量为160kDa，是插入C膜的整合膜蛋白。第100页/共111页LDLDL L受受体体结结构构第101页/共111页3、LDL受体的突变在家族性高胆固醇血症中，鉴定了150 种不同的突变，并发现有多种突变和高度的等位基因异质性。多数突变为受体基因不同等位基因杂合子-既复合杂合子。第102页/共111页LDL受体基因突变可分为5个功能类型：1、突变发生在启动子区，不产生mRNA和蛋白；2、突变阻断新生的LDL受体蛋白从ER转运到GO；3、突变编码的受体可以到达C的表面，但不能与正常地结合配体；4、突变编码的受体可以到达C的

50、表面，也能与正常地结合LDL，但不能集中在网络蛋白包被小窝。5、再循环缺陷型突变，突变编码的受体可以结合并内在化LDL。但不能释放内含体中的受体，和回到C的表面。基于上述的研究，从DNA水平对FH进行筛查和产前诊断已成为可能。第103页/共111页第104页/共111页葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症 G-6-PDl 朝鲜战争期间，美国士兵使用伯氨基喹啉来预防疟疾，约10%的黑人士兵发生溶血，少数白人士兵（地中海血统）也发生严重的溶血性贫血。l后来发现这种药物诱发贫血的基础是G6PD的遗传性缺陷。从此建立了药物遗传学 这里，我们主要探讨 G6PD的遗传性缺陷第105页/共111页药物+HbH2O2 G