医学遗传学生化遗传学.ppt

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1、医学遗传学生化遗传学 Four short words sum up what has lifted most successful Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more. individuals above the crowd: a little bit more. -author -author -date-date第一节第一节 分子病分子病 分子病（分子病（molecular diseasesmolecular disea

2、ses）由于基因）由于基因突变导致蛋白质分子在数量或结构上产生异常，突变导致蛋白质分子在数量或结构上产生异常，从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障从而引起机体一系列病理变化，并产生功能障碍的一类疾病称为分子病。碍的一类疾病称为分子病。 1949年年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白血红蛋白HbS电泳分析，推论其泳动异常是分电泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念。子结构改变所致，从而提出分子病的概念。 分子病的种类：分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为依据蛋白质功能可将其分为1 1、运输蛋白病、运输蛋白病 2 2、凝血及抗凝因子

3、缺乏症、凝血及抗凝因子缺乏症3 3、免疫球蛋白病、免疫球蛋白病4 4、膜转运蛋白病、膜转运蛋白病5 5、受体蛋白病、受体蛋白病 6 6、胶原蛋白病、胶原蛋白病原因：原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有）网织红细胞含有、珠蛋白珠蛋白mRNA，便，便于克隆其于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多）血红蛋白异常引起的疾病种类很多 血红蛋白病（血红蛋白病（hemoglobinopathyhemoglobinopathy）是由于血）是由于血红蛋白分子合成异常而引起的疾病。红蛋白分子合成异常

4、而引起的疾病。异 常 血 红 蛋 白 病异 常 血 红 蛋 白 病地中海贫血综合征地中海贫血综合征血红蛋白病血红蛋白病：由于珠蛋白基因异：由于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发白肽链结构与功能发生异常。生异常。：珠蛋白基因缺失或：珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。合成速率降低。一、人类正常血红蛋白的结构与组成一、人类正常血红蛋白的结构与组成正常血红蛋白正常血红蛋白结合蛋白：结合蛋白： 珠蛋白珠蛋白: :、链，链，141141个个aaaa组成组成:G:G、AA、，146146个个aaaa组成。组成。 22类链类链22类链类链 一条肽

5、链一条肽链 一分子血红素一分子血红素 Hb单体单体个个Hb单体单体 球形四聚体球形四聚体、 螺旋螺旋 氨基酸按照一定顺序形成多肽链、氨基酸按照一定顺序形成多肽链、 螺旋螺旋类类链：（链：（、（G;A ）、）、）146个氨基个氨基酸酸 链相当于原始的链相当于原始的链，链，链相当于链相当于原始的原始的链。链。 肽链上氨基酸按一定方式卷曲成肽链上氨基酸按一定方式卷曲成螺螺旋旋,N,NC C端分成端分成8 8个螺旋段，各段经个螺旋段，各段经H H键或键或离子键相互靠扰，形成三维空间，则非极离子键相互靠扰，形成三维空间，则非极性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部，性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部，血红素

6、位于肽链折叠的口袋中，这位置可血红素位于肽链折叠的口袋中，这位置可结合结合O O2 2、COCO2 2等。等。 三级结构三级结构四级结构四级结构不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白血红蛋白血红蛋白 组成血红蛋白的肽链组成血红蛋白的肽链 发育阶段发育阶段Hb Gower1 Hb Gower1 2 22 2 胚胎胚胎Hb Gower2 Hb Gower2 2 22 2 胚胎胚胎Hb Portland Hb Portland 2 2GG2 2，2 2AA2 2 胚胎胚胎Hb F Hb F 2 2GG2 2，2 2AA2 2 胎儿胎儿Hb A Hb A 2 22 2 成

7、人成人Hb A2 Hb A2 2 22 2 成人成人 在人体不同发育阶段，上述各种在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出先后出现，并且有规律地相互更替。现，并且有规律地相互更替。 胚胎早期：先合成胚胎早期：先合成 、 同时或稍后合成同时或稍后合成 、 组成组成 HbGower1 HbGower1 2 2 2 2 HbGower2 HbGower2 2 2 2 2 HbPortland HbPortland 2 2 2 2、HbF HbF 2 2 2 2 8 8周以后：周以后： 、 渐消失，渐消失， 达高峰，因此达高峰，因此HbF HbF 2 2 2 2上升而且开始合成上升而且开始合成 36 3

8、6周后：周后： 急速上升，急速上升， 速度下降，且大速度下降，且大量合成量合成 出生出生3 3个月后：个月后： 迅速降低迅速降低 HbA HbA 占优势在占优势在整个过程中，各整个过程中，各HbHb消失是很协调的。消失是很协调的。 胚胎早期：先合成胚胎早期：先合成 、 同时或稍后合成同时或稍后合成 、 8 8周以后：周以后： 、 渐消失，渐消失， 达高峰达高峰出生出生3 3个月后：个月后： 迅速降低迅速降低3636周后：周后： 急速上升，急速上升， 速度下降，且大量合成速度下降，且大量合成 0 2 4 6 8 出生出生 2 4 6 8 10080604020肽链（肽链（%）妊娠月龄妊娠月龄 出

9、生月龄出生月龄二、珠蛋白基因的结构与表达二、珠蛋白基因的结构与表达u珠蛋白基因特点：珠蛋白基因特点： 排列紧密，有共同起源，含有假基因排列紧密，有共同起源，含有假基因珠蛋白基因簇：控制珠蛋白基因簇：控制类链合成类链合成珠蛋白基因簇：控制非珠蛋白基因簇：控制非链合成链合成u珠蛋白基因定位珠蛋白基因定位 类类珠蛋白珠蛋白Gene定位定位16p13。 类类珠蛋白珠蛋白Gene定位定位11p15。l 基因簇：位于基因簇：位于1616号染色体短臂，上有号染色体短臂，上有2 2个个 基基因，因，1 1个个 基因，以及基因，以及2 2个假基因个假基因 、 1 1；基因基因排列顺序为：排列顺序为：5-5- -

10、 - 1 1- - 2 2- - 1 1-3-3，总，总长度为长度为30kb30kb。每个每个基因有基因有3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子。个内含子。 IVS1 IVS2 5 331 32 99 100 141Hb16p13.33P13.11 5 5 1 1 2 2 1 1 33胚胎期胚胎期胚胎期和成人胚胎期和成人l 基因簇：位于基因簇：位于1111号染色体短臂，每条染色体上有号染色体短臂，每条染色体上有 、G G 、A A 、 1 1、 、 ，总长度为，总长度为70kb70kb，每个基因排列，每个基因排列顺序为：顺序为：5-5- -G-A-G-A - - - - - -3-3，总长度

11、为，总长度为70kb70kb 基因有基因有3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子。个内含子。 11P15.5 Hb IVS1 IVS2 5 330 31 104 105 1465 G5 G A A 33胚胎期胚胎期成人期成人期胎儿期胎儿期 在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。的排列顺序一致。 u基因结构基因结构: 非常相似，均为非常相似，均为3个外显子，个外显子，2个内含子个内含子(IVS1、 IVS2）l珠蛋白基因：珠蛋白基因： IVS1由由117bp组成，位于组成，位于31和和32密码子之间，密码子之间， IVS2由由149

12、或或140bp组成，位于组成，位于99和和100密码子之密码子之间。间。l珠蛋白基因：珠蛋白基因： IVS1含含130bp，位于，位于30和和31密码之间，密码之间， IVS2大约含大约含850bp，位于，位于104和和105密码子之间。密码子之间。u基因表达基因表达 2 2 1 1 2 2 1 1 G G A A 1 1 胚胎胚胎Hb Hb 胎儿胎儿Hb Hb 成人成人HbHbHbHb类型类型珠蛋白链珠蛋白链 GowerGower Hb 2 2 2 2基基 因因 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2GowerGower Portland 转录转录翻译

13、翻译珠蛋白基因表达特点珠蛋白基因表达特点: :l发育阶段特异性发育阶段特异性 5 53 3顺次表达、关闭顺次表达、关闭l合成场所特异性合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓卵黄囊、胎肝、骨髓l表达数量协调性表达数量协调性 类类、类、类链维持链维持1 1：1 1的比例的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性异性、精确的协调性三、血红蛋白病的分子遗传学三、血红蛋白病的分子遗传学 人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体中才有大量表达。及前体中才有大量表达。 由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变由珠蛋白基因突变引起

14、珠蛋白质量畸变（异常（异常Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾病统称的疾病统称血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病分类：血红蛋白病分类：异常异常Hb病：病： 基因突变导致珠蛋白结构改变基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血例如：镰状细胞贫血地中海贫血：地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常或合成量异常 如如、地贫地贫( (一一) )异常血红蛋白病异常血红蛋白病(abnomal hemoglobin)(abnomal hemoglobin) 由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链

15、结构异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。异常，如有临床表现者称为异常血红蛋白病。主要类型：主要类型：镰状细胞贫血症镰状细胞贫血症血红蛋白血红蛋白M病病不稳定血红蛋白病不稳定血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病氧亲和力异常血红蛋白病l异常血红蛋白病主要类型：异常血红蛋白病主要类型：镰镰 状状 细细 胞胞 病病遗传方式：遗传方式：AR形成原因：形成原因： 6谷氨酸谷氨酸缬氨酸取代，形成缬氨酸取代，形成HbS。在缺。在缺氧情况下，氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变使细胞镰变变形能力低变形能力低引起血粘度增高，引起血粘度增高，导致导致溶血、贫血、溶血、贫血、血管梗阻

16、性继发症状。血管梗阻性继发症状。基因型：基因型：HbSHbS 镰状细胞病镰状细胞病HbAHbS 镰形细胞性状镰形细胞性状HbAHbA 正常人正常人HbS临床症状：临床症状：血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节痛）节痛）,脑血管意外脑血管意外急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤；慢性溶血性贫血慢性溶血性贫血患者多在成年以前死亡患者多在成年以前死亡 诊断：诊断：血涂片亚硫酸钠血涂片亚硫酸钠“镰变试验镰变试验”阳性阳性电泳：有一电泳：有一“”区带区带S S A A 镰状镰状 细细 胞胞 病病不稳定血红蛋白病不稳定

17、血红蛋白病遗传方式：遗传方式：ADAD（不完全显性）现已发现（不完全显性）现已发现9090余种余种分子机制：分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白的结合能力减弱，形成不稳定的异常血红蛋白易氧化在红细胞内聚集沉淀，形成易氧化在红细胞内聚集沉淀，形成HeinzHeinz小体，小体，红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾红细胞变形能力降低，通过微循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。代

18、表疾病：代表疾病：Hb BristolHb Bristol形成原因：形成原因： 链第链第6767位缬氨酸被天冬氨酸取代位缬氨酸被天冬氨酸取代临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大血红蛋白病血红蛋白病M M病（遗传性高铁血红蛋白病）病（遗传性高铁血红蛋白病）遗传方式：遗传方式：ADAD形成原因：形成原因：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸发生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁生替代，导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，影响状态，影响HbHb正常带氧功能正常带氧功能临床表现：临床表现： 紫绀和继发性红细胞增多紫绀和继发性红细胞增多

19、氧亲和力改变的血红蛋白病氧亲和力改变的血红蛋白病形成原因：形成原因：由于珠蛋白基因突变致由于珠蛋白基因突变致Hb肽链上氨基酸肽链上氨基酸发生置换，致使发生置换，致使Hb分子与氧的亲和力增分子与氧的亲和力增高或降低，运输氧功能改变。高或降低，运输氧功能改变。临床表现：临床表现： 红细胞增多症和紫绀红细胞增多症和紫绀l异常血红蛋白病分子基础异常血红蛋白病分子基础 珠蛋白基因突珠蛋白基因突变变主要类型：主要类型： （1）单个碱基置换）单个碱基置换 （2）移码突变）移码突变 （3）密码子的缺失和插入）密码子的缺失和插入 （4）融合基因）融合基因1 1、单个碱基替换、单个碱基替换 ： 是由于单个核苷酸的

20、改变导致由特定三联是由于单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变。体密码子编码的氨基酸的改变。例：例： HbS6 6 G GA AGGGGT TG G，谷氨酸，谷氨酸缬氨酸缬氨酸镰状细胞贫血症。镰状细胞贫血症。l无义突变无义突变 DNA 144 145 146 147 Hb A AAG UAU UCG UAA Hb McKees-Rock AAG UAA PROTEIN 144 145 146 147 Hb A 赖赖-酪酪-组组-终止终止Hb McKees-Rock 赖赖-终止终止l终止密码突变终止密码突变 DNA 139 140 141 142 143Hb A AAA UAC

21、 CGU UAA GCUHb Constant-Spring AAA UAC CGU CAA GCU PROTEIN 139 140 141 142 143Hb A 赖赖-酪酪-精精-终止终止Hb Constant-Spring 赖赖-酪酪-精精-谷胺谷胺-丙丙-1722 2、移码突变：、移码突变： 在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱在正常密码子中插入或缺失一个或几个碱基基,导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变。导致该位点后面编码的氨基酸种类顺序改变。例：例： loss 正常正常Hb 137-ACC UCC AAA UAC CGU UAA 苏苏-丝丝-赖赖-酪酪-精精- 终终Hb Wayn

22、e ACC UCA AAU ACC GUU AAG 苏苏-丝丝-冬胺冬胺-苏苏-缬缬- 赖赖- 139139位密码子位密码子AAAAAA缺失一个缺失一个A A使使链出现新的终链出现新的终止密码，造成止密码，造成链增加了链增加了5 5个氨基酸，可形成个氨基酸，可形成Hb Hb WayneWayne病。病。 3 3、整码突变整码突变：密码子的三个碱基同时缺失或插入。密码子的三个碱基同时缺失或插入。在在链基因的第链基因的第116116位后面插入位后面插入3 3个密码子（个密码子（117-117-119119），肽链出现重复，可形成），肽链出现重复，可形成Hb GradyHb Grady病。病。91

23、95 9891 95 98 AGUGAGCUGCACGUG89 90 96 97 98-丝谷亮组缬-4 4、融合基因：、融合基因： 由两种不同的肽链联接而成的异常血红蛋白由两种不同的肽链联接而成的异常血红蛋白肽链肽链. 产生原因：减数分裂时同源染色错误配对，产生原因：减数分裂时同源染色错误配对，使基因之间发生不等交换。使基因之间发生不等交换。 如如Hb LeporeHb Lepore病的非病的非链由链由基因和基因和基因融基因融合而成。合而成。G A G A G A G A G A G A G A G A G A G A G A G A G A G A G A G A 如如HbLeporeHbL

24、epore：类：类链由链由组成，组成，N N端与端与相相同，同，C C端与端与相同。故称相同。故称链链Hb Lepore 下图中的下图中的Hb Lepore是由是由、链连接而成，称链连接而成，称而反而反Lepore是由是由、链连接而成，称链连接而成，称链链G A 含重复片段的染色体Anti-Lepore缺失染色体Hb Lepore( (二二) )地中海贫血地中海贫血 （ThalassemiaThalassemia） 最初发现在地中海地区居住的人群发病最初发现在地中海地区居住的人群发病率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，率特别高而得名，实际上世界各地都有发生，非洲和东南亚也比较常见。非洲和东

25、南亚也比较常见。 珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成合成障碍造成链和链和链合成数量不平衡，引链合成数量不平衡，引起的溶血性贫血称为地中海贫血。起的溶血性贫血称为地中海贫血。 地中海贫血：地中海贫血： 链合成缺陷链合成缺陷 地中海贫血：地中海贫血： 链合成缺陷链合成缺陷 地中海贫血地中海贫血 0 0地贫地贫 ： 链完全不能合成链完全不能合成 地贫地贫 ： 链有部分能合成链有部分能合成 地中海贫血地中海贫血 0 0地贫地贫 ： 链完全不能合成链完全不能合成 地贫地贫 ： 链有部分能合成链有部分能合成 地中海贫血地中海贫血特点：特点：b 都表现为低色素

26、性贫血都表现为低色素性贫血1 1、地中海贫血地中海贫血 16号号地贫临床类型：地贫临床类型： HbBartsHbBarts胎儿水肿综合征：胎儿水肿综合征：()HbHHbH病：病：轻型轻型( (标准型标准型) ) 地贫：地贫： 静止型静止型地贫：地贫：胎胎 儿儿 水水 肿肿 地贫机理地贫机理:有碱基替换，有内含剪接点缺失，使有碱基替换，有内含剪接点缺失，使Hb结构异结构异常，不能形成常，不能形成1 11 1二聚体，影响四聚体产生。二聚体，影响四聚体产生。 、非缺失型非缺失型缺失型缺失型地贫机理地贫机理 地贫地贫0 0地贫地贫左侧缺失左侧缺失只缺失只缺失2 2右侧缺失缺失右侧缺失缺失2 2基因基因

27、33和和1 1基因基因55，形成形成1 133端端2 255端融合基因端融合基因缺失缺失、1 1、2 2及及1 155端，地中海端，地中海缺失缺失、1 1、2 2及及1 1但但正常，东南亚正常，东南亚缺失缺失、2 2及及1 1，但，但正常，地中海正常，地中海缺失仅为缺失仅为2和和1 155端端1 1无功能无功能 希腊人希腊人（二） 珠蛋白生成障碍性贫血(AR)1、 0珠蛋白生成障碍性贫血（-/-）重型，出生时正常，半周岁发病，过剩的珠蛋白沉淀为包含体。2、 +珠蛋白生成障碍性贫血（-/+）轻度贫血，无明显临床症状。-LCR区 临床分类临床分类患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变患儿颅骨及面颊部骨骼

28、增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。贫血的特殊面容。 -地中海贫血的分子基础地中海贫血的分子基础l 地中海贫血已发现地中海贫血已发现100多种突变类型，包括多种突变类型，包括点突变和基因缺失。点突变和基因缺失。l绝大多数绝大多数 地中海贫血是由于地中海贫血是由于 基因发生点基因发生点突变所致，突变涉及基因内及侧翼序列。突变所致，突变涉及基因内及侧翼序列。编码区突变编码区突变非编码区突变非编码区突变启动子区突变启动子区突变RNA裂解信号突变裂解信号突变加帽位点单个碱基突变加帽位

29、点单个碱基突变编码区突变编码区突变 mRNA稳定性降低或形成无功能稳定性降低或形成无功能mRNA（1）无义突变）无义突变 密码子密码子17：AC 密码子密码子43：GT 0 地贫地贫（2）移码突变）移码突变 密码子密码子71/72：+A 密码子密码子41/42：TCTT 0 地贫地贫（3）起始密码突变）起始密码突变 ATGAGG 0 地贫地贫非编码区突变非编码区突变 影响影响mRNA剪切、加工过程剪切、加工过程 内含子内含子I GTAT丧失一个剪切信号。丧失一个剪切信号。 新的切点产生新的切点产生 同义突变同义突变激活激活I和和 Exon隐蔽裂解位点隐蔽裂解位点 如：如：GGTAGT 产生新的

30、剪切点产生新的剪切点GTATGGTAGTGGTAGT，激活隐蔽剪切位点，激活隐蔽剪切位点启动子区突变启动子区突变 降低降低mRNA的转录效率的转录效率-28-28位位AG AG 突变破坏了突变破坏了TATA BoxTATA Box。RNA裂解信号突变裂解信号突变 不能准确裂解和加不能准确裂解和加polyA珠蛋白基因珠蛋白基因 3侧翼序列中侧翼序列中AATAAAAACAAA加帽位点单个碱基突变加帽位点单个碱基突变 不能准确裂解和加不能准确裂解和加polyA 加帽位点发生加帽位点发生AC颠换，影响转录效率。颠换，影响转录效率。通常是通常是mRNA的第一个核苷酸。的第一个核苷酸。 地贫机理地贫机理

31、无功能无功能mRNAmRNA突变型：无义突变，移码突变造成突变型：无义突变，移码突变造成RNARNA加工障碍突变型：如加工障碍突变型：如GTGTAGAG法则突变法则突变转录调控区突变型转录调控区突变型RNARNA裂解信号突变型裂解信号突变型 基因的缺失基因的缺失 总 结 异常血红蛋白病和地中海贫血有异常血红蛋白病和地中海贫血有 突变、缺失突变、缺失 是引起是引起 地中海贫血的主要原因地中海贫血的主要原因 是引起是引起 地中海贫血的主要原因地中海贫血的主要原因第二节遗传性酶病第二节遗传性酶病 1908年，年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表在皇家伦敦医学院发表了题为了题为“先天性代谢缺陷先天

32、性代谢缺陷”的著名报告，他的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病：公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症尿黑酸尿症 戊糖尿症戊糖尿症 胱氨酸尿症胱氨酸尿症 白化病白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域辟了生化遗传学这一领域 代谢病：由于基因突变导致酶活性代谢病：由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为遗传性酶降低或增高所引起的疾病称为遗传性酶病（病（hereditary enzymopathyhereditary enzymopathy）。）。 绝大多数遗传性酶病是由于酶活性绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低引起的，仅少数表现为

33、酶活性增高。降低引起的，仅少数表现为酶活性增高。 人类的酶有人类的酶有10 00010 000种左右，但目前种左右，但目前已明确的酶仅已明确的酶仅200200多种，只占酶总数的多种，只占酶总数的2%2%左右。遗传方式以左右。遗传方式以ARAR多见，多见，ADAD和和XRXR较少。较少。 杂合子所产生酶量往往等于正常纯杂合子所产生酶量往往等于正常纯合子和突变基因纯合子所含酶的半量，合子和突变基因纯合子所含酶的半量，这种现象称为基因的剂量效应（这种现象称为基因的剂量效应（gene gene dosage effectdosage effect）。）。一、酶活性改变的原因一、酶活性改变的原因 调节基

34、因突变：酶合成速率调节基因突变：酶合成速率影响翻译后修饰和加工影响翻译后修饰和加工酶酶+ +底物亲和力底物亲和力酶酶+ +抑制物亲和力抑制物亲和力 酶的稳定性降低（酶降解速率酶的稳定性降低（酶降解速率）酶活性降低的原因酶活性降低的原因 结构基因突变结构基因突变酶活性酶活性增高的原因增高的原因 结构基因突变结构基因突变酶酶+ +底物亲和力底物亲和力酶酶+ +抑制物亲和力抑制物亲和力 酶合成速率酶合成速率酶合成正常酶合成正常, ,但酶活性但酶活性调节基因突变调节基因突变Gene AB BC C/DEnzymemRNAS(底物底物 ） A B C D E F 代谢旁路开放代谢旁路开放二、遗传性酶病代

35、谢异常机理二、遗传性酶病代谢异常机理 ( (一一) )酶活性降低引起的遗传性酶病酶活性降低引起的遗传性酶病 S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5（1 1）酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病）酶缺乏致代谢中间产物堆积和排出引起的疾病 S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2半乳糖血症半乳糖血症: :发病环节：发病环节：半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸E1E2半乳糖醇半乳糖醇葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸E1：半乳糖激酶：

36、半乳糖激酶 E2：半乳糖：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶由于半乳糖由于半乳糖-1-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏致使半磷酸尿苷酰转移酶缺乏致使半乳糖乳糖-1-1-磷酸（磷酸（Gal-1-PGal-1-P）及半乳糖积聚在血中，）及半乳糖积聚在血中，部分随尿排出。部分随尿排出。l遗传方式：遗传方式：ARARl临床表现：临床表现：婴儿哺乳后呕吐、腹泻婴儿哺乳后呕吐、腹泻对乳类不耐受，继而出现肝硬化对乳类不耐受，继而出现肝硬化 白内障、智力低下等症状白内障、智力低下等症状Gal-1-P在肝的积聚可引起肝功能损害，甚至在肝的积聚可引起肝功能损害，甚至肝硬化；肝硬化；在脑的积聚引起智力障碍；在脑的

37、积聚引起智力障碍；血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少，出现血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少，出现低血糖症。低血糖症。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖，能半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖，能改变晶状的渗透压，使水分进入，影响晶状体改变晶状的渗透压，使水分进入，影响晶状体代谢而致白内障。代谢而致白内障。1. 1. 喂乳后几天出现呕吐、拒喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。食、腹泻、失重。2. 2. 一周后，肝脏损害症状：一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。黄疸、肝肿大、腹水。3. 3. 几个月后，智力发育障碍，几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。蛋白尿，氨基酸尿，白内障。半

38、乳糖血症分类半乳糖血症分类（2 2）酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病：）酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病： S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S1S1糖原贮积症（糖原贮积症（glycogen storage liseaee,GSDglycogen storage liseaee,GSD）发病环节：发病环节：是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少是一组由糖原合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有有1212种类型。种类型。糖原糖原 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺乏的酶：葡萄糖缺乏的酶：葡萄糖-6-6-磷

39、酸酶磷酸酶 （glucose-6-phosphatase,G6Pase）遗传方式：遗传方式：ARAR基因定位：基因定位：17q2117q21临床表现临床表现：由于肝内由于肝内G6PaseG6Pase缺乏，所以缺乏，所以G6PG6P不能转变为葡萄不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大。引起患儿肝肿大。 G6Pase G6Pase缺乏，葡萄糖供应不足，易发生低血糖，缺乏，葡萄糖供应不足，易发生低血糖，长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小长期可致患儿发育不良，消瘦，身体矮小动用脂肪供能可以出现酮血症。动用脂肪供能可以出

40、现酮血症。G6PG6P无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，消瘦，身体矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。矮小，常有出血倾向。肝活检见糖原含量增加。（3 3）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病：）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病： S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪

41、氨酸代谢白化病白化病(albinism)(albinism)发病环节：发病环节：缺乏的酶：酪氨酸酶缺乏缺乏的酶：酪氨酸酶缺乏, ,使黑色素不能形成。使黑色素不能形成。遗传方式：遗传方式：ARAR基因定位：基因定位：11q14-q2111q14-q21临床症状临床症状： 分全身型及局部型分全身型及局部型. .全身型常见全身型常见, ,患者皮肤呈白患者皮肤呈白色色, ,毛发银白或淡黄色毛发银白或淡黄色, ,虹膜及瞳孔呈淡红色虹膜及瞳孔呈淡红色, ,视视网膜无色素网膜无色素, ,羞明羞明, ,眼球震颤，眼球震颤，易患皮肤癌易患皮肤癌等。等。本病发病率约本病发病率约1/10000-1/20 000 1

42、/10000-1/20 000 正常人黑色素由黑素细胞合成正常人黑色素由黑素细胞合成, ,这些细胞中有特这些细胞中有特殊的细胞器殊的细胞器- -黑素小体黑素小体(melanosome),(melanosome),其中有含其中有含铜的酚氧化酶铜的酚氧化酶, ,即酪氨酸酶即酪氨酸酶, ,它可将酪氨酸转变它可将酪氨酸转变成黑色素成黑色素. .白化病人有黑素细胞白化病人有黑素细胞, ,但此酶缺乏但此酶缺乏, ,使使黑色素不能形成。黑色素不能形成。(4)(4)酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病: : S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5S2S2S4

43、S5E4-5苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 儿茶酚胺儿茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯丙氨酸、酪氨酸代谢苯酮尿症（苯酮尿症（phenylketouria,PKUphenylketouria,PKU）发病环节：发病环节：缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase,PAH）缺乏。缺乏。遗传方式：遗传方式：ARAR基因定位：基因定位：12q24.1,12q24.1,此基因全长约此基因全长约90kb90kb，含，含1313个外显子，在中国人中

44、已发现个外显子，在中国人中已发现1010余种点突余种点突变，这是造成酶活性缺乏的原因变，这是造成酶活性缺乏的原因 。临床症状：临床症状：本病以智能发育不全为主要特征，本病以智能发育不全为主要特征，旁路产物抑制了脑组织内旁路产物抑制了脑组织内L L谷氨酸羧酶，谷氨酸羧酶，使谷氨酸脱羧基生成使谷氨酸脱羧基生成氨基丁酸减少，而氨基丁酸减少，而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。也后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。也有人认为苯现氨酸和旁路产物可影响有人认为苯现氨酸和旁路产物可影响5 5羟羟色胺的生成，而影响脑功能色胺的生成，而影响脑功能. .典型典型PKUPKU患儿出生时，外貌正常，约至患儿出生时，

45、外貌正常，约至3 34 4个月时，渐出现智能发育不全个月时，渐出现智能发育不全, ,患儿步伐患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥至惊厥.90.90以上患者毛发发黄，肤白，以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。患儿甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。尿和汗有一种特殊的腐臭。群体发病率约群体发病率约1 11600016000l治疗：低苯丙氨酸饮食治疗：低苯丙氨酸饮食, ,早期治疗以避免早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害。生化手段神经系统损伤，减少智力损害。生化手段可作新生儿筛查可作新生儿筛查（5 5）

46、酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病）酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病 S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5P自毁容貌综合征亦称自毁容貌综合征亦称Lesch-NyhanLesch-Nyhan综合征综合征（Lesch-Nyhan syndrome,LNSLesch-Nyhan syndrome,LNS）缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 (HGPRT)(HGPRT)遗传方式：遗传方式：XRXR基因定位基因定位Xp26-q27.2Xp26-q27.2主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失主要的突变类型有：核苷酸取代、插入、缺失和

47、移码突变，可在和移码突变，可在DNA水平上作产前诊断。水平上作产前诊断。发病环节：发病环节：正常时，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶正常时，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)(HGPRT)的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸（即的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸（即IMPIMP，肌苷酸），将鸟嘌呤转为鸟苷酸（，肌苷酸），将鸟嘌呤转为鸟苷酸（GMPGMP），鸟），鸟苷酸及腺苷酸可以反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（苷酸及腺苷酸可以反馈抑制磷酸核糖焦磷酸（PRPPPRPP）合成）合成1 1氨基氨基5 5磷酸核糖，从而控制磷酸核糖，从而控制IMPIMP的自的自发合成速度。这一过程，发合成速度。这一过程，HGPR

48、THGPRT的催化起到反馈抑的催化起到反馈抑制作用。制作用。此酶如缺乏，反馈抑制作用减弱或消失，则鸟苷此酶如缺乏，反馈抑制作用减弱或消失，则鸟苷酸和次黄苷酸合成减少，酸和次黄苷酸合成减少， IMPIMP和和GMPGMP生成量大为减生成量大为减少，嘌呤合成加快，致使患者体液内的尿酸浓度增少，嘌呤合成加快，致使患者体液内的尿酸浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿高，出现高尿酸血症和尿酸尿, ,代谢紊乱而致病。代谢紊乱而致病。磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸1 1氨基氨基5 5磷酸核糖磷酸核糖肌苷酸肌苷酸代谢途径代谢途径临床症状：临床症状：1) 智力发育不全、智力发育不全、 ，大，大 脑瘫痪脑瘫痪2)舞蹈样

49、动作和强迫性自残行为舞蹈样动作和强迫性自残行为3) 3) 高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石高尿酸血症、尿酸尿、血尿、尿道结石4)痛风性关节炎痛风性关节炎 患者可活至患者可活至2020余岁，多死于感染和肾功余岁，多死于感染和肾功能衰竭能衰竭 LNSLNS呈呈XRXR，患者均为男性（半合子），患者均为男性（半合子）. . 经典型患者无经典型患者无HGPRTHGPRT活性。酶仅部分缺乏时，活性。酶仅部分缺乏时，患者往往出现痛风而无患者往往出现痛风而无LNSLNS症状症状（6 6）维生素依赖性遗传病）维生素依赖性遗传病 由于基因突变改变了某种酶蛋白，使之与辅酶的相互作由于基因突变改变了某种酶蛋白，使

50、之与辅酶的相互作用受到损害引起该酶活性降低。这类辅酶多数为维生素，故用受到损害引起该酶活性降低。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应性遗传病（称为维生素反应性遗传病（vitam-in-responsive vitam-in-responsive hereditary disordershereditary disorders）。）。 例如，在体内，吡多醇例如，在体内，吡多醇5 5磷酸（磷酸（PLPPLP）是维生素）是维生素B6B6的的活性形式，它是多种酶蛋白的一种辅酶，因此，某些酶蛋白活性形式，它是多种酶蛋白的一种辅酶，因此，某些酶蛋白基因的突变能引起多种遗传性代谢病。谷氨酸脱羧酶基因的基因