第八章抗生素课件.ppt

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1、第八章抗生素第1页，此课件共142页哦概述概述 Introduction 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。抗生素的主要来源是生物合成(发酵)，也可以通过化学全合成和半合成方法制得。第2页，此课件共142页哦抗生素举例第3页，此课件共142页哦抗生素杀菌作用的4种主要机制：1.抑制细菌细胞壁的合成 .导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物至少

2、包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。2.与细胞膜相互作用 与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。如多粘菌素和短杆菌素。3.干扰蛋白质的合成 意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。包括利福霉素类，氨基糖甙类，四环素类和氯霉素。4.抑制核酸的转录和复制 阻止细胞分裂和（或）所需酶的合成。第4页，此课件共142页哦抗生素耐药作用的主要机制1、使抗生素分解或失去活性。2、使抗菌素菌药物作用的靶点发生改变。3、细胞特性的改变。4、药菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞。第5页，此课件共142页哦主要内容第一节 -内酰胺类抗生素 第二节 四环素类

3、抗生素 第三节 氨基糖苷类抗生素 第四节 大环内酯类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素 第6页，此课件共142页哦第一节第一节 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-Lactam Antibiotics第7页，此课件共142页哦分类：根据-内酰胺环是否连接其它杂环及所连接杂环的化学结构，-内酰胺抗生素又可被分为：青霉素类(Penicillins)头孢菌素类(Cephalosporins)非典型的-内酰胺抗生素类 碳青霉烯(Carbapenem)，青霉烯(Penem)，氧青霉烷(Oxypenam)单环的-内酰胺(Monobactam)。第8页，此课件共142页哦结构特征-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原

4、子组成的-内酰胺环的抗生素。由于-内酰胺是由四个原子组成，分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。第9页，此课件共142页哦结构特征：1、都具有一个四元的-内酰胺环。2、与氮相邻的碳原子上(2或3位)连有一个羧基：3、另一个特征是-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺侧链。第10页，此课件共142页哦三维立体结构图像4、稠合环都不共平面，Penicillins和Cephalosporins(头孢菌素类)分别沿着C-5和N-1或C-6和N-1轴折叠。环上取代基的立体化学标位用和符号。苄青霉素钾的x单晶衍射显示三维立体结构图像。第11页，此课件共142页哦一、青霉素类一、青霉素类 青青霉素

5、霉素Benzylpenicillin 第12页，此课件共142页哦结构特征：第13页，此课件共142页哦(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环320庚烷-2-甲酸又称为苄青霉素，青霉素G(PenicillinG)。第14页，此课件共142页哦化学性质：1)在酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂。在强酸条件下或氧化高汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸(Penicilloicacid)和青霉醛酸(Penaldicacid)。Penaldicacid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛(Penilloaldehyde)。第15页，此课件共142页哦

6、2)2)在稀酸溶液中在稀酸溶液中(pH4.0)(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，生成中间体，再经重排生内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸成青霉二酸(Penillicacid)(Penillicacid)，PenillicacidPenillicacid可经进一步分解生成可经进一步分解生成PenicillaminePenicillamine和和PenilloaldehydePenilloaldehyde。第16页，此课件共142页哦3)3)在碱性条件下，或在某些酶在碱性条件下，或在某些

7、酶(例如例如e-e-内酰胺酶内酰胺酶)的作用下，的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸内酰胺环进攻，生成青霉酸(Penicilloicacid)(Penicilloicacid)，PenicilloicacidPenicilloicacid加热时易失去二氧化碳，生加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸成青霉噻唑酸(Penilloicacid)(Penilloicacid)，遇氯化高汞，遇氯化高汞PenilloicacidPenilloicacid进一步分进一步分解生成青霉胺解生成青霉胺(Penicillamine)(Penicillamine)和

8、青霉醛和青霉醛(Penilloaldehyde)(Penilloaldehyde)。第17页，此课件共142页哦4)Benzylpenicillin遇到胺和醇时，胺和醇也同样会向-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺(AmideofPenicilloicAcid)和青霉酸酯(EsterofPenicilloicAcid)。第18页，此课件共142页哦用药途径从临床角度来看，Benzylpenicillin不能经口服给药，因胃中强的胃酸会导致酰胺基的侧链水解和-内酰胺环开环，使之失去活性。只能通过注射给药。第19页，此课件共142页哦作用机制 Benzylpenicillin及所有-内酰胺抗生素的作用机制

9、认为是抑制细菌细胞壁的合成。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，内酰胺环开环；与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，因而-内酰胺抗生素对哺乳动物无影响，其作用具有较高的选择性。此外，革兰氏阳性菌(G+)的细胞壁粘肽含量比革兰氏阴性菌(G-)高，因此Benzylpenicinin一般对革兰氏阳性菌的活性比较高，也造成其抗菌谱比较窄的问题。第20页，此课件共142页哦吸收与代谢 Benzylpenicillin的钠或钾盐经注射给药后，能够被快速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾排出。第21页，此课件共142页哦延长在体内的作

10、用时间的方法：延长在体内的作用时间的方法：1.将Benzylpenicillin和丙磺舒(Probenecid)合用，以降低Benzylpenicillin的排泄速度：2.可将Benzylpenicillin和分子量较大的胺制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间，如普鲁卡因青霉素(ProcaineBenzylpenicillin)和苄星西林(Bicillin)；3.可将Benzylpenicillin的羧基酯化，使在体内缓慢释放Benzylpenicillin。第22页，此课件共142页哦适应症 Benzylpenicillin临床上主要用于革兰氏阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引

11、起的全身或严重的局部感染。第23页，此课件共142页哦过敏反应 Benzylpenicillin及-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。处理：由于Benzylpenicillin易产生严重的过敏反应，临床应用需严格按要求进行皮试后再进行使用。第24页，此课件共142页哦过敏原-内酰胺抗生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。Penicillins类抗生素之间能发生强烈的交叉过敏反应，认为Benzylpeni

12、cillin中过敏原的主要抗原决定簇是青霉噻唑基，而不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基。第25页，此课件共142页哦制备：Penicillins通常通过发酵的方法进行制备，从发途径得到天然的Penicillins至少有五种。第26页，此课件共142页哦表表8-1天然存在的青霉素天然存在的青霉素 名称取代基（R）来源青霉素G（Penicillin G）从 Penicillium发 酵得到青霉素X（Penicillin X）从 Penicillium发 酵得到青霉素K（Penicillin K）从 Penicillium发 酵得到青霉素V（Penicillin

13、V）加入合成前体进行发酵青霉素N（Penicillin N）从Cephalo sporium发酵得到第27页，此课件共142页哦进展Benzylpenicillin在长期临床应用中，暴露出许多缺点，如对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱比较狭窄，在使用过程中，细菌逐渐产生耐药性，有严重的过敏性反应。为了克服诸多缺点，自50年代开始，人们对青霉素进行结构修饰，合成出数以万计的半合成Penicillins衍生物，找到了一些临床效果较好的可口服的耐酸青霉素，广谱的和耐酶青霉素，取得一些重大。第28页，此课件共142页哦耐酸青霉素 Penicillin V是在Penicillins的发酵液中加入

14、人工合成的前体苯氧乙酸而得到天然青霉素。在Penicillinv的侧链结构中，引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。不易被胃酸破坏可供口服。临床上常用其钾盐，口服吸收率为60，血中有效浓度维持时间也比较长。其抗菌谱、抗菌作用、适应证、不良反应等和PenicillinG相同。第29页，此课件共142页哦类似耐酸青霉素在这类耐酸的半合成Penicillins衍生物结构中，6位侧链的碳上都具有吸电性的取代基。相类似的耐酸Penicillins有非奈西林、丙匹西林和 阿度西林。a第30页，此课件共142页哦(一)耐酶青霉素 伴随Benzylpenicilli

15、n的广泛使用，出现了对该抗生素不敏感的葡萄球菌，这一结果的产生是由于葡萄球菌产生了所谓的-内酰胺酶或青霉素酶，使Penicillins被分解失活所致。(1)在研究Penicillin类似物的过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。(2)在对耐酶青霉素的研究中，人们发现侧链结构中引入苯甲恶唑基团，可以提高药物的耐酶活性。第31页，此课件共142页哦解释：可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，1)阻止了化合物与酶活性中心的结合。2)限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的适应性。3)加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用。甲氧西林(Met

16、icillin)及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想而设计和合成的。是第一个用于临床的耐酶青霉素。第32页，此课件共142页哦苯唑西林钠苯唑西林钠Oxacillin Sodium第33页，此课件共142页哦发现Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异恶唑取代Meficillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。第34页，此课件共142页哦化学名化学名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(5，甲基-3-苯基-4-异噫唑甲酰胺基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2

17、-甲酸钠盐一水合物(2S,5R,6R)-3，3-Dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isooxazoleformamide)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3，20heptane-2-carboxylicacidsodiummonohydrate第35页，此课件共142页哦化学性质 Oxacillin在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。第36页，此课件共142页哦其它一些耐酶的半合成青霉素衍生物 R：奈夫西林氯唑西林双氯西林氟氯西林第37页，此课件共142页哦(二)广谱青霉素 Amoxi

18、cillin等广谱的半合成Penicillin的发现源来自于对天然Penicillin N的研究。Penicillins对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效用较差。但Penicillin N对革兰氏阳性菌的作用远低于PenicillinG，但对革兰氏阴性菌的效用则优于PenicillinG。进一步的研究表明，PenicillinN的侧链氨基是产生对革兰氏阴性菌活性的重要基团。在此基础上，设计和合成了系列侧链带有氨基的半合成Penicillins，从中发现活性较好的氨苄西林(Ampicillin)和Amoxicillin。第38页，此课件共142页哦阿莫西林Amoxicillin 第3

19、9页，此课件共142页哦结构特点本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型。Amoxicillin化学结构中含有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基。第40页，此课件共142页哦化学名化学名(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(R-(-)-2-氨基2，(4-羟基苯基)乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环320庚烷-2-甲酸三水合物 又名羟氨苄青霉素。(2S，5R，6R)-3，3-Dimethyl-6(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-7-oxo-4-thia1azabicvclo320h

20、eptane-2-carboxylicacidtrihydrate 第41页，此课件共142页哦化学性质1.稳定性 AmoxicillinAmoxicillin的的pKapKa为为2.42.4，7.47.4和和9.69.6。其。其0 05 5水溶液水溶液的的pH3.5-5.5pH3.5-5.5。本品的水溶液在本品的水溶液在pH6pH6时比较稳定。时比较稳定。第42页，此课件共142页哦2.聚合反应Amoxicillin及其它含有氨基侧链的半合成-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可以直接进攻-内酰胺环的羰基，引起聚合反应.第43页，此课件共142页哦聚合的速度影响因素聚合的速度随结构

21、不同而不同，影响因素主要有：(1)(1)-内酰胺环的稳定性，(2)游离氨基的碱性(pKa值)(3)空间位阻的影响等。其中Amoxicillin的聚合速度最快，因为侧链结构中酚羟基的存在催化聚合反应的进行，其聚合速度比Ampicillin快4.2倍。第44页，此课件共142页哦合成 Amoxicillin所用侧链对羟基苯甘氨酸，工业生产中可用化学合成或生物转化的方法得到，经拆分后使用其D-构型的左旋异构体。第45页，此课件共142页哦抗菌作用：Amoxicillin和Ampicillin(氨苄西林)具有相同的抗菌谱，对革兰氏阳性菌的抗菌作用与Penicillin相同或稍低，对革兰氏阴性菌如淋球菌

22、、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但是使用后易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。第46页，此课件共142页哦构效关系：第47页，此课件共142页哦半合成利用PenicillinG为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。若将青霉素酰化酶通过化学键进行固定化后，再用来裂解PenicillinG制备6-APA，这种方法称为固定化酶法，可用于批量进行大规模工业生产。6-APA再与相应的侧链酸进行缩合，即可。第48页，此课件共142页哦半合成青霉素

23、第49页，此课件共142页哦半合成青霉素第50页，此课件共142页哦二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 Cephalosporin C是由与青霉素近缘的头孢菌属(Cephalosporium)真菌所产生的天然Cephalosporins之一。第51页，此课件共142页哦头孢菌素头孢菌素C Cephalosporin C第52页，此课件共142页哦结构与性质：1)Cephalosporins的母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。2)Cephalosporins母核中“四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的环张力小，3)Cephalospori

24、ns分子结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未 共 用 电 子 对 共 轭，因 此Cephalosporins比Penicillins更稳定。4)其7-NH2侧链是a-氨基己二酸单酰胺，成为分子内盐存在。第53页，此课件共142页哦结构与性质 5)由于C-3位乙酰氧基的存在是一个较好的离去基团，和C-2与C-3间的双键以及-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻，最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致-内酰胺环开环，Cephalosporins失活。这是引起Cephalosporins药物活性降低的最主要原因。第54页，此课件共142页哦结构与性质结构与性质结构

25、与性质结构与性质 因此如果Cephalosporins类药物配成水溶液注射剂后，常需保存在冰箱中，使用前取出使用。为改变Cephalosporins的这一性质，多在C-7位侧链取代基和C-3位取代基进行改造；来提高其稳定性。由于亲水性的a-氨基己二酰胺侧链所致，CephalosporinC的抗菌效力比较低。第55页，此课件共142页哦结构与性质 可能是CephalosporinC对酸都比较稳定，可以口服，但口服吸收差，毒性比较小，与Penicillin很少或无交叉过敏反应。Cephalosporins能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对革兰氏阴性菌具有活性，引起人们的注意。因此，对Cepha

26、losporinc进行结构改造，旨在提高其抗菌能力，扩大抗菌谱，已取得较好的进展。第56页，此课件共142页哦结构改造结构改造结构改造结构改造CephalosporinC-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而 代 谢 失 活。生 成 活 性 较 小 的C-3羟 基 化 合 物(3-Hydroxycephalosporin)，3-Hydroxycephalosporin的C-3羟基和C-2位的羧基处于C-2与C-3间的双键的同一侧，这一特定的空间 位 置 使C-3羟 基 易 和 C-2羧 基 形 成 较 稳 定 的内 酯 环(CephalosporinLactone)。在Penicil

27、lins作用机制中已介绍-内酰胺抗生素结构中C-2的游离羧基是作用的必需基团，而Cephalosporin Lactone中没有游离的羧基存在，因此没有活性。第57页，此课件共142页哦第58页，此课件共142页哦Cephalosporins可进行结构改造的位置：()7-酰氨基部分：是抗菌谱的决定性基团()7-氢原子：能影响对-内酰胺酶的稳定性()环中的硫原子；对抗菌效力有影响()3-位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质第59页，此课件共142页哦制备CephalosporinC也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复

28、杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。第60页，此课件共142页哦头孢氨苄Cefalexin 又称为先锋霉素,头孢力新.(6R，7R)-3-甲基甲基-7-（R）-2-氨基氨基-2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸一水合物甲酸一水合物v(6R，7R)-3-Methyl-7-(R)-2-amino-2-phenylacetylaminov-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 420oct-2-ene-2

29、-carboxylicv acid monohydrate 第61页，此课件共142页哦制备：Cefalexin的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸(7-ADCA)，若由Cephalosporin C或7-ACA来制备通常比较困难，工业生产上则利用来源较为广泛的Penicillin G为原料，通过扩环的方式来制备。第62页，此课件共142页哦第63页，此课件共142页哦发展：按发明年代的先后和抗菌性能的不同,在临床上常将新头孢菌素划分为一、二、三、四代。第一代：60年代初上市 第二代：对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌较为优异。第三代：对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代。

30、对革兰氏阴性菌的作用较第二代更优越。第四代：Cephalosporins的3位含有带下电荷的季铵基团，下电荷加强了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌流行性。此划分方法不科学。第64页，此课件共142页哦头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium Cefotaxime属于第三代Cephalosporin的衍生物。第65页，此课件共142页哦化学名化学名化学名化学名(6R,7R)-3(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐 sodium(6R，7R)-3-(AceWloxy)mey1-7-(2-

31、amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)acetylamino，8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 420oct-2-ene-2-carboxylic acid第66页，此课件共142页哦结构特点：在其7位的侧链上，O位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。Cephalosporins衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用。2-氨基噻唑甲氧肟基第67页，此课件共142页哦结构特点：2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这二个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。第68页，此课件共142页哦结

32、构特点：Cetaxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型(Cis)，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体(Trans)的40-100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。第69页，此课件共142页哦结构改造：Cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基础上设计了一些7位侧链相同，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。头孢曲松头孢甲肟第70页，此课件共142页哦过敏反应Cephalosporins比Penicillins过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。认为由于Ceph

33、alosporins过敏反应中没有共同的抗原簇，因-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链(R)为主的各异的抗原簇，这表明各个Cephalosporin之间，或Cephalosporins和Penicillins之间，只要侧链(R)不同就不可能发生交叉过敏反应。第71页，此课件共142页哦构效关系：第72页，此课件共142页哦氧头孢烯类Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的内酰胺抗生素，这也为全合成新的衍生物开辟了一条新路。第73页，此课件共142页哦拉氧头孢(La

34、tamoxef，Moxalactam)是一个上市的氧头孢烯类药物，在其7位有一个甲氧基，因此该药物具有与第三代Cephalosporins相似的活性，是强效的广谱抗生素。不仅对内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久。分析其结构，可能是氧原子的体积和两面角均比硫原子小，而使母核环张力增大，增强其抗菌活性。第74页，此课件共142页哦合成 7-氨基头孢烷酸第75页，此课件共142页哦三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环-内酰胺抗生素通常称为非经典的-内酰胺抗生素。-内酰胺酶抑制剂也属于非经典-内酰胺抗生素。-内酰胺酶是

35、细菌产生的保护性酶，使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。第76页，此课件共142页哦克拉维酸 Clavulanic Acid第77页，此课件共142页哦化学名(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟乙烯基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸 又称为棒酸(Z)-(2S,5R)-3-(2-Hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacid第78页，此课件共14

36、2页哦理化性质：临床用本品钾盐，为白色针状结晶，易溶于水，水溶液不稳定，会分解变色。在碱性条件下极易降解，其降解速度比青霉素快5倍。第79页，此课件共142页哦结构特点：从结构上来看ClavulanicAcid是由-内酰胺和氢化异恶唑骈合而成，且在氢化异恶唑氧原子的旁边有一个sp2杂化的碳原子，形成乙烯基醚结构，C-6已无酰胺侧链存在。Clavulanic Acid的环张力比Penicillins要大得多。因此易接受-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。当亲核试剂进攻p-内酰胺环时，导致其开环，形成亚胺结构，再经互变异构生成Isomer of Clavulanic Acid。第80页，此课件共142

37、页哦舒巴坦Sulbactam又称为青霉烷砜 第81页，此课件共142页哦作用舒巴坦也是一种不可逆内酰胺酶抑制剂。作用机制与克拉维酸基本相似。舒巴坦钠口服吸收差。与阿莫西林以1：1形式以次甲基相连形成双酸前体药物称为舒他西林口服吸收迅速。第82页，此课件共142页哦作用舒巴坦也是一种不可逆内酰胺酶抑制剂。作用机制与克拉维酸基本相似。舒巴坦钠口服吸收差。与阿莫西林以1：1形式以次甲基相连形成双酸前体药物称为舒他西林口服吸收迅速。第83页，此课件共142页哦氨曲南氨曲南Aztreonam单环-内酰胺抗生素。第84页，此课件共142页哦化学名化学名化学名化学名2S-2a，3(Z)-2-11-(2-氨基

38、-4-噻唑基)-2-(2-甲基-4-氧代-1-硫代-3-氮杂环丁烷基)氨基-2-氧代亚乙基氨基氧代2-甲基丙酸2S-20，3(Z)11-2-Ilil-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)aminol-2-oxoethylidene amino oxy-2-methylpropanoi cacid 第85页，此课件共142页哦发展单环6-内酰胺抗生素的发展是由于诺卡霉素(Nocardicins)的发现而开始。尽管Nocardicins只含有单个-内酰胺环，但对酸、碱都比较稳定，这是其它天然-内酰胺抗生素所不具备

39、的特点。Norcardicins对各种-内酰胺酶都很稳定，但抗菌作用差，至今未用于临床，主要是利用其母核3-氨基诺卡霉素(3-ANA)进行结构修饰，制备多种衍生物。氨曲南(Aztreonam)是在此基础上得到的第一个全合成单环-内酰胺抗生素。第86页，此课件共142页哦改造 在Aztreonam的结构N原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于-内酰胺环打开。C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对-内酰胺酶的稳定性。第87页，此课件共142页哦第二节第二节 四环素类抗生素四环素类抗生素 Tetacycline Antibiotics第88页，此课件共142页哦四环素类抗生素四环素类抗生素是由

40、放线菌产生的一类广谱抗生素(金霉素、土霉素、四环素等)及半合成抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架。第89页，此课件共142页哦发展1948年由金色链丝菌(Streptomyces auraofaciens)的培养液中分离出金霉素 (Chlotetracycline)，1950年从土壤中皲裂链丝菌(Streptomycesrimosus)培养液中分离出土霉素(Oxytetracycline)，1953年在研究Chlotetracycline和Oxytetracyclie结构时发现若将Chlotetracycline进行催化氢化脱去氯原子，可得到四环素 (Tetracycline)，随后发现用在不含

41、氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产Tetracycline.第90页，此课件共142页哦四环素四环素 Tetracycline第91页，此课件共142页哦化学名6-甲基-4-(二甲氨基)-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 第92页，此课件共142页哦英文名(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3，6，10，12，12a-pentahydroxy-1，11-dioxo-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide)第93页，

42、此课件共142页哦结构持点：1)在Tetracyclines抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个pra值，分别为2.83.4、7.2-7.8、9.1-9.7，2)其碱性基团为4a-二甲氨基，在临床上用于和盐酸成盐 3)C-10与C-12共轭的酚性羟基和烯醇羟基，是中性基团，pKa约为7.5 4)而C-1与C-3共轭的三羰基系统相当于醋酸的酸性。其等电点为pH5 5)临床上通常用其盐酸盐 第94页，此课件共142页哦稳定性：Tetracyclines抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。第9

43、5页，此课件共142页哦化学性质：酸性条件下不稳定 PH2的酸性条件下，易脱水。Tetracyclines抗生素C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。因为C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。第96页，此课件共142页哦差向异构化 在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化。某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。对于土霉素由于存在C-5羟基与C-4二甲胺基之间形成氢键，4位的差向异构化难于Tetracycline。而Chlot

44、etracycline由于C-7氯原子的空间排斥作用，使4位异构化反应比Tetracycline更易发生。第97页，此课件共142页哦差向异构化第98页，此课件共142页哦4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。Tetracyclines药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。第99页，此课件共142页哦碱性条件下在碱性条件下不稳定,由于OH-的作用,C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构 第100页，此课件共142页哦和金属离子的反应Teuacyclines药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，

45、在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。第101页，此课件共142页哦结构改造 临床上最常用的是Tetracycline。但细菌对这类抗生素耐药现象比较严重，毒副作用也比较多，临床应用受到一定的限制。在此基础上对Tetracvclines抗生素进行结构修饰，一方面以增强其在酸性、碱性条件下的稳定性，另一方面解决这类抗生素的耐药问题。第102页，此课件共142页哦氨基糖甙类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖甙结构的抗生素。这类抗生素的化学结构通常由1，3-二氨基肌醇，如链霉胺，2-脱氧链霉

46、胺，放线菌胺为甙元与某些特定的氨基糖通过糖甙键相连而成。第103页，此课件共142页哦结构特点：链霉素(StreptOmycin)是第一个发现的氨基糖甙类抗生素，由链霉胍，链霉糖和N甲基葡萄糖组成。在其分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，临床用其硫酸盐。第104页，此课件共142页哦理化性质：溶解性：氨基糖甙类抗生素多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，因而口服给药时，很难被吸收、须注射给药。碱性：通常形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐用于临床。第105页，此课件共142页哦毒副作用：与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。本类抗生素的另一个较

47、大的毒性，主要是损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。细菌产生的钝化酶(磷酸转移酶，核苷转移酶，乙酰转移酶)是这类抗生素产生耐药性的重要原因。带有R-因子的革兰氏阴性菌能产生各种酶，使这类抗生素钝化。第106页，此课件共142页哦细菌酶类导致卡那霉素失活的修饰位点细菌酶类导致卡那霉素失活的修饰位点第107页，此课件共142页哦链霉素是第一个发现的氨基糖苷类抗生素。由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖组成。第108页，此课件共142页哦卡那霉素A、B、C第109页，此课件共142页哦庆大霉素第110页，此课件共142页哦第四节第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 Macroli

48、de Antibiotics第111页，此课件共142页哦大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙。这类药物主要有：红霉素(Erythromycin)、麦迪霉素(Midecamycin)、螺旋霉素(Spiramycin)等。第112页，此课件共142页哦大环内酯类抗生素这类抗生素的抗菌谱和抗菌活性相近似，对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用;与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反应。第113页，此课件共142

49、页哦红霉素Erythromycin 红霉素(Erythromycin)是由红色链丝菌(Streptomyceserythreus)产生的抗生素，包括 Erythromycin A、B和C。Erythromycin C是主要成份。第114页，此课件共142页哦结构特点：ErythromycinA是由红霉内酯(Erythronolide)与去氧氨基糖(Desosamine)和红霉糖(Cladinose)缩合而成的碱性甙。第115页，此课件共142页哦由于在由于在ErythromycinErythromycin的结构存在多个羟基以及在其的结构存在多个羟基以及在其9 9位上有位上有一个羰基，因此一个羰

50、基，因此ErythromycinErythromycin在酸性条件下不稳定，易发生分子在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。内的脱水环合。第116页，此课件共142页哦抗菌作用Erythromycin对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴性杆菌则无活性。Erythromycin为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。第117页，此课件共142页哦溶解性Erythromycin水溶性较小，只能口服，但在酸中不稳定，易被胃酸破坏。为了增加其在水中的溶解性，用Erythromycin与乳糖醛酸成