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1、药物化学第八章抗药物化学第八章抗生素生素第1页，此课件共163页哦学习要求学习要求非经典非经典-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。掌握内容掌握内容-内酰胺类内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、临抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征。物的结构特征。熟悉内容熟悉内容-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素的的分分类类、基基本本结结
2、构构、作作用用机机制制；大大环环内内酯酯类类抗抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征。生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征。了解内容了解内容第2页，此课件共163页哦重点难点重点难点典型药物的化学结构和结构特点。典型药物的化学结构和结构特点。重点重点典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构或结构特点、氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。理化性质及临床用途。难点难点第3页，此课件共163页哦抗生素是某些微生物的抗生素是某些微生物的代谢产物或合成代谢产
3、物或合成的类的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性不会产生严重的毒性。在临床应用上，大多数抗生素是在临床应用上，大多数抗生素是抑制抑制病原菌病原菌的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应作用。所以抗生素不仅用于医疗
4、，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。用于农业、畜牧和食品工业方面。第4页，此课件共163页哦抗生素的来源：抗生素的来源：生物合成生物合成(发酵发酵)化学全合成化学全合成半合成方法半合成方法第5页，此课件共163页哦半合成抗生素半合成抗生素通过结构改造通过结构改造增加稳定性增加稳定性降低毒副作用降低毒副作用扩大抗菌谱扩大抗菌谱减少耐药性减少耐药性改善生物利用度改善生物利用度提高治疗效力提高治疗效力改变用药途径改变用药途径第6页，此课件共163页哦抗生素的分类抗生素的分类抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的方抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的方法多种多样法多种多样产生菌产生菌以便对抗生素
5、的产生菌种和生物学性质有所了解，以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解，为为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务抗菌谱抗菌谱临床应用提供基础临床应用提供基础化学结构化学结构第7页，此课件共163页哦按化学结构分类的优点按化学结构分类的优点认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素扩大临床应用的知识扩大临床应用的知识第8页，此课件共163页哦-内酰胺内酰胺抗生素抗生素四环素类四环素类抗生素抗生素氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素抗生素大环内酯类大环内酯类抗生素抗生
6、素第9页，此课件共163页哦抗生素杀菌作用的主要机制抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成抑制抑制粘肽转肽酶粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。殖。(-内酰胺抗生素内酰胺抗生素)与细胞膜相互作用与细胞膜相互作用影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短多粘菌素和短杆菌素杆菌素)干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成使细胞存活必需的酶不能被合成。使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素四环素类和氯霉素)抑制核酸的转录和复制抑制核酸的
7、转录和复制(喹诺酮类喹诺酮类)第10页，此课件共163页哦耐药机制耐药机制使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞第11页，此课件共163页哦第一节第一节-内酰胺抗生素内酰胺抗生素(-LactamAntibiotics)第12页，此课件共163页哦四个原子组成的四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。内酰胺环的抗生素。一、概述一、概述第13页，此课件共163页哦-内酰胺环的作用内酰胺环的作用发挥生物活性的必需基团发挥生物活性的必需基团在和细菌
8、作用时，在和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长化作用，抑制细菌的生长分子张力比较大分子张力比较大，使化学性质不稳定易产生开，使化学性质不稳定易产生开环导致失活环导致失活第14页，此课件共163页哦-内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类(按结构分按结构分)经典经典青霉素类青霉素类(Penicillins)头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)第15页，此课件共163页哦青霉素类青霉素类(Penicillins)第16页，此课件共163页哦头孢菌素类头孢菌素类(Cephalosporins)第17页，此课件共163页哦非典型的非典型的
9、-内酰胺抗生素类内酰胺抗生素类单环的单环的-内酰胺内酰胺 Monobactam碳青霉烯碳青霉烯Carbapenem青霉烯青霉烯 Penem氧青霉烷氧青霉烷 Oxypenem第18页，此课件共163页哦结构特征结构特征都具有一个四元的都具有一个四元的-内酰胺内酰胺环环-内酰胺环通过氮原子和邻内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原近的第三碳原子与第二杂原子稠合子稠合(单环除外单环除外)与氮相邻的碳原子连有一与氮相邻的碳原子连有一个羧基个羧基(具有单环结构的诺具有单环结构的诺卡菌素除外卡菌素除外)-内酰胺环氮原子的内酰胺环氮原子的3位有位有一个酰胺基侧链一个酰胺基侧链第19页，此课件共163
10、页哦立体结构立体结构稠合环不共平面稠合环不共平面环上取代基的立体化学标位用环上取代基的立体化学标位用和和符号符号第20页，此课件共163页哦手性碳青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R头孢菌素类的绝对构型：6R、7R第21页，此课件共163页哦本节主要内容：本节主要内容：一、青霉素类一、青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂第22页，此课件共163页哦二、青霉素类二、青霉素类:分为：分为：天然青霉素天然青霉素从天然发酵中得到从天然发酵中得到半合成青霉素半合成青霉素 以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)为基
11、本母核，引入适当的侧为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶第23页，此课件共163页哦（一）天然青霉素（一）天然青霉素青霉素青霉素G青霉素青霉素X青霉素青霉素K青霉素青霉素V青霉素青霉素 N第24页，此课件共163页哦青霉素钠青霉素钠BenzylpenicillinSodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠盐甲酸钠盐又名：苄青霉素、青霉素又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林，盘尼西林第25页
12、，此课件共163页哦桥环烃的桥环烃的命名命名词头后在词头后在方括号中方括号中按由多到按由多到少的次序用阿拉伯数字注明少的次序用阿拉伯数字注明各桥所含碳原子数各桥所含碳原子数三环三环3.2.1.02,4辛烷辛烷键桥的原子数用阿拉伯数字零键桥的原子数用阿拉伯数字零（0）表示，并在数字表示，并在数字右上角右上角加指数加指数标出其桥接位次。标出其桥接位次。各数之间用下角各数之间用下角圆圆点点分开，以区别于标分开，以区别于标注位次时用的注位次时用的逗号逗号根据组成桥环烃的环根据组成桥环烃的环数用数用二环、三环二环、三环作为词头作为词头计算桥上的碳原子时，要把共计算桥上的碳原子时，要把共用的碳原子除外，若
13、桥中间无用的碳原子除外，若桥中间无碳原子时则称为碳原子时则称为“键桥键桥”以区以区别原子桥。别原子桥。最后用相当于环上最后用相当于环上全全部碳原子数的链烃名部碳原子数的链烃名称称作为词尾。作为词尾。C1和和C5为共用的叔碳原子，称为共用的叔碳原子，称“桥头（碳原子）桥头（碳原子）”最长的桥最长的桥 1,2,3,4,5 含碳原子三个含碳原子三个次长的桥次长的桥 5,6,7,1 含碳原子二个含碳原子二个较短的桥较短的桥 1,8,5 含碳原子一个含碳原子一个短桥（键桥）短桥（键桥）2,4 含碳原子零个含碳原子零个第26页，此课件共163页哦(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰
14、氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸钠盐甲酸钠盐又名：苄青霉素、青霉素又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林，盘尼西林第27页，此课件共163页哦结构特征结构特征由由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成侧链构成第28页，此课件共163页哦结构特点结构特点由由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力二个环的张力比较大比较大-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子内酰胺环中羰基和氮原子的
15、孤对电子不在同一平面，故不不在同一平面，故不能共轭，能共轭，易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，内酰胺环破裂，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源于细菌，产生药效，进攻来源于其它，则失效进攻来源于其它，则失效第29页，此课件共163页哦发现发现第一个用于临床的抗生素第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得由青霉菌的培养液中分离而得第30页，此课件共163页哦理化性质理化性质青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性。性臭味；有吸湿性。青霉素钠或钾水溶液在室温易分解青霉素钠或钾水溶液在室温
16、易分解在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶液体石蜡中不溶游离的青霉素为一个有机酸游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶于，不溶于水，溶于有机溶媒有机溶媒第31页，此课件共163页哦稳定性强酸性强酸性弱酸性弱酸性碱性或酶碱性或酶胺或醇胺或醇第32页，此课件共163页哦碱性或酶碱性或酶 在在碱性条件碱性条件下，或在某些酶下，或在某些酶(如如-内酰胺酶内酰胺酶)的作的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向用下，碱性基团或酶中亲核性基团向-内酰胺内酰胺环进攻，生成环进攻，生成青霉酸青霉酸，加热时易失去，加热时易失去CO2，生，生存青霉噻唑酸存青霉噻
17、唑酸第33页，此课件共163页哦强酸性强酸性在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放CO2，生成生成青霉醛青霉醛第34页，此课件共163页哦弱酸性弱酸性在在稀酸溶液中稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻子上的孤对电子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，生成内酰胺环，生成中间体，再经重排生成中间体，再经重排生成青霉二酸青霉二酸，青霉二酸进一步分，青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉胺解生成青霉醛和青霉胺第35页，此课件共1
18、63页哦稳定性稳定性强酸性强酸性青霉酸青霉酸+青霉醛酸青霉醛酸青霉醛青霉醛稀酸溶液稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉二酸青霉酸青霉酸碱性或酶碱性或酶青霉酸青霉酸青霉噻唑酸青霉噻唑酸脱羧脱羧分解分解胺胺青霉酰胺青霉酰胺青霉酸酯青霉酸酯醇醇第36页，此课件共163页哦注射给药注射给药不能经口服给药不能经口服给药胃酸导致胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解内酰胺环开环和侧链水解失去活性失去活性只能注射给药只能注射给药青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用粉针，注射前用注射用水现配现用。粉针，注射前用注射用水现配现用。第37页，此课件共163页哦作用机制抑制细菌细胞壁的合
19、成抑制细菌细胞壁的合成第38页，此课件共163页哦细菌细胞壁结构细菌细胞壁结构包裹在细菌外面的一层刚性结构包裹在细菌外面的一层刚性结构决定着微生物细胞的形状决定着微生物细胞的形状保护其不因内部高渗透压而破裂保护其不因内部高渗透压而破裂第39页，此课件共163页哦-内酰胺抗生素的作用机制内酰胺抗生素的作用机制青霉素和粘肽的末端结构类似青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性竞争性地和酶活性地和酶活性中心以共价键结合中心以共价键结合不可逆的抑制粘肽转肽酶不可逆的抑制粘肽转肽酶使其催化的使其催化的转肽反应不能进行转肽反应不能进行从而阻碍细胞壁的形成从而阻碍细胞壁的
20、形成导致细菌死亡导致细菌死亡第40页，此课件共163页哦选择性选择性哺乳动物细胞无细胞壁哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁细菌细胞有细胞壁G+的细胞壁粘肽含量比的细胞壁粘肽含量比G-高高青霉素青霉素G对对G+的活性比较高的活性比较高也造成其抗菌谱比较窄的原因。也造成其抗菌谱比较窄的原因。第41页，此课件共163页哦体内代谢体内代谢临床注射给药后，能够迅速吸收临床注射给药后，能够迅速吸收很快以游离酸的形式经肾脏排出很快以游离酸的形式经肾脏排出第42页，此课件共163页哦延长作用时间的方法延长作用时间的方法与丙磺舒合用丙磺舒合用能抑制青霉素能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素的代谢，降低青霉素G的排
21、泄速度，延效的排泄速度，延效制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时间间普鲁卡因青霉素、苄星西林普鲁卡因青霉素、苄星西林 羧基酯化羧基酯化 在体内缓慢释放出青霉素在体内缓慢释放出青霉素G第43页，此课件共163页哦临床应用临床应用主要用于主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。全身或严重的局部感染。第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性盐，增强水溶性临床通常用粉针剂临床通常用粉针剂第44页，此课件共163页哦使用缺
22、点及不良反应使用缺点及不良反应对酸不稳定对酸不稳定只能注射给药，不能口服；只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄；抗菌谱窄；对对G+的活性比较高的活性比较高产生耐药性；产生耐药性；对某些病人引起对某些病人引起过敏反应过敏反应，严重时会死亡，严重时会死亡第45页，此课件共163页哦产生过敏的原因产生过敏的原因 青霉素类青霉素类-内酰胺类抗生素的过敏原有内酰胺类抗生素的过敏原有内源性内源性和和外源性外源性两种两种外源性过敏外源性过敏原原主要来自主要来自-内酰胺类抗生素在内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质蛋白多肽类杂质。内源性过敏内源性过敏原原可能来自于生产，贮
23、存和使用过可能来自于生产，贮存和使用过程中程中-内酰胺环的内酰胺环的开环自身聚合开环自身聚合，生成的，生成的高高分子聚合物分子聚合物。第46页，此课件共163页哦过敏性休克过敏性休克是外界某些是外界某些抗原抗原性物质进入已致敏的性物质进入已致敏的机体机体后，后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多多脏器累及症群脏器累及症群。过敏性休克的表现与程度，依。过敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，别。通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，若不及时处理，常可危及生命。
24、常可危及生命。第47页，此课件共163页哦荨麻疹荨麻疹一种过敏性一种过敏性皮疹皮疹,俗称俗称风疹风疹疙疸疙疸,一种皮肤病。一种皮肤病。又称风疹块。症状是局部或全身性皮肤上突然又称风疹块。症状是局部或全身性皮肤上突然成片出现红色肿块，甚痒。乍发乍退，不留痕成片出现红色肿块，甚痒。乍发乍退，不留痕迹，日或反复数次。急性的旬日可愈，慢性的迹，日或反复数次。急性的旬日可愈，慢性的往往持续数月。致病因素复杂，某些食物、药往往持续数月。致病因素复杂，某些食物、药品、虫咬、细菌感染、接触刺激性物质及冷热品、虫咬、细菌感染、接触刺激性物质及冷热过敏等，均可能引起此种病症。过敏等，均可能引起此种病症。第48页，
25、此课件共163页哦（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素自五十年代开始，研究了数以万计的半自五十年代开始，研究了数以万计的半合成青霉素的衍生物合成青霉素的衍生物以以6-APA为原料，对青霉素改造，取得了为原料，对青霉素改造，取得了重大进展重大进展口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱的青霉素广谱的青霉素第49页，此课件共163页哦6APA6-AminopenicillanicAcid利用利用Penicillin G为原料，在为原料，在偏碱性条件偏碱性条件下，下，经青霉素酰化酶（经青霉素酰化酶（Penicillin acylase）进行酶）进行酶解，生成解，生成6-氨基青霉烷酸（
26、氨基青霉烷酸（6-APA），是半），是半合成青霉素的主要中间体。合成青霉素的主要中间体。第50页，此课件共163页哦1、耐酸、耐酸青霉素青霉素V侧链具有吸电子基团侧链具有吸电子基团第51页，此课件共163页哦结构特点结构特点2、耐酶、耐酶侧链具有较大体积的基团取代侧链具有较大体积的基团取代阻止了化合物与酶活性中心的结合阻止了化合物与酶活性中心的结合第52页，此课件共163页哦苯唑西林钠苯唑西林钠OxacillinSodium第53页，此课件共163页哦作用特点是第一个耐酸，耐酶的青霉素是第一个耐酸，耐酶的青霉素可可口服口服、注射用药、注射用药主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和
27、表皮的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染葡萄球菌的周围感染第54页，此课件共163页哦奈夫西林奈夫西林Nafcillin乙氧萘西林耐酸，耐酶第55页，此课件共163页哦氟氯西林氟氯西林Flucloxacillin口服胃肠道吸收好，血药浓度高，可维口服胃肠道吸收好，血药浓度高，可维持持4小时。小时。对耐药金黄色葡萄球菌作用是苯唑西林对耐药金黄色葡萄球菌作用是苯唑西林类药物中活性最强的类药物中活性最强的第56页，此课件共163页哦3、广谱青霉素、广谱青霉素侧链侧链亲水性的基团取代亲水性的基团取代氨基、羧基或磺酸基等氨基、羧基或磺酸基等来源于对天然青霉素来源于对天然青霉素N的研究的研究第57页，
28、此课件共163页哦阿莫西林阿莫西林氨苄西林氨苄西林哌拉西林 羧苄西林羧苄西林第58页，此课件共163页哦阿莫西林阿莫西林Amoxicillin化学名：化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基氨基-2-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸三水合物甲酸三水合物又名羟氨苄青霉素又名羟氨苄青霉素侧链有一个手性碳原子，其构型为侧链有一个手性碳原子，其构型为R-构型。构型。临床用其右旋体临床用其右旋体第59页，此课件共163页哦理化性质理化性质1.性状：性状：Amoxicillin是白
29、色或类白色结晶性粉末，味微是白色或类白色结晶性粉末，味微苦。苦。微溶于水，不溶于乙醇。微溶于水，不溶于乙醇。2.酸碱两性：酸碱两性：羧基羧基(酸性酸性)、酚羟基、酚羟基(弱酸性弱酸性)氨基氨基(碱性碱性)第60页，此课件共163页哦3.稳定性：稳定性：水溶液水溶液pH6时比较稳定时比较稳定.Amoxicillin易易发生聚合发生聚合反应反应:侧链中含侧链中含游离氨基游离氨基第61页，此课件共163页哦体内代谢体内代谢对胃酸稳定，口服吸收良好，半衰期为对胃酸稳定，口服吸收良好，半衰期为1.5小小时。时。约有约有1250%的药量在肝内代谢经肾排出的药量在肝内代谢经肾排出24小时排出量约为给药量的小
30、时排出量约为给药量的2060%。第62页，此课件共163页哦临床应用临床应用对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素G相相同或稍低，对革兰氏阴性菌或淋球菌、同或稍低，对革兰氏阴性菌或淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强。氏杆菌等的作用较强。主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。的感染。使用后使用后易产生耐药性易产生耐药性。第63页，此课件共163页哦三、头孢菌素类三、头孢菌素类分为：分为：天然头孢菌素天然头孢菌素 头孢菌素头孢菌素C、头菌素、头菌素C半合成头孢菌素半合成头孢菌
31、素第64页，此课件共163页哦天然头孢菌素天然头孢菌素头霉素头霉素C:对酶稳定对酶稳定头孢菌素头孢菌素C:对酸较稳定对酸较稳定第65页，此课件共163页哦头孢菌素头孢菌素C结构特点结构特点母核母核具有一个四元的具有一个四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成成7氨基侧链氨基侧链-氨基已二单酰胺氨基已二单酰胺第66页，此课件共163页哦头孢菌属真菌产生头孢菌属真菌产生对酸比较稳定对酸比较稳定能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对革兰氏阴性菌亦有活性。革兰氏阴性菌亦有活性。第67页，此课件共163页哦稳定性稳定性具有一个四元的
32、具有一个四元的-内酰胺环内酰胺环与与六元的氢化噻嗪六元的氢化噻嗪环环骈合而成，骈合而成，“四元骈六元四元骈六元”环的张力比青霉环的张力比青霉素的素的环张力小环张力小2,3位位双键双键可与可与N-1的未共用电子对的未共用电子对共轭共轭，因此，因此头孢菌素比青霉素稳定头孢菌素比青霉素稳定第68页，此课件共163页哦C-3位乙酰氧基引起活性降低位乙酰氧基引起活性降低较好的离去基团较好的离去基团碱性条件下，碱性条件下，C-3位乙酰氧基带负电荷离去，位乙酰氧基带负电荷离去，导致导致-内酰胺环开环内酰胺环开环引起头孢菌素失活的原因引起头孢菌素失活的原因第69页，此课件共163页哦体内易失活体内易失活头孢菌
33、素进入体内后头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性羧基存在，而无活性故头孢菌素故头孢菌素C不能药用不能药用第70页，此课件共163页哦半合成头孢菌素半合成头孢菌素现临床用药均为半合成头孢菌素现临床用药均为半合成头孢菌素以头孢菌素以头孢菌素C或头霉素或头霉素C为先导化合物进行结为先导化合物进行结构改造。构改造。7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸(7-ACA)第71页，此课件共163页哦结构改造结构改造 3-位取代基：能影响抗生素效力位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质和药物动
34、力学的性质7-酰氨基部分：酰氨基部分：抗菌谱的决定性基团抗菌谱的决定性基团7-氢原子：能影响氢原子：能影响对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性环中的硫原子：环中的硫原子：抗菌效力有影响抗菌效力有影响第72页，此课件共163页哦过敏反应过敏反应发生率低，发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。且彼此不引起交叉过敏反应。侧链为主的抗原簇侧链为主的抗原簇第73页，此课件共163页哦第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代对革兰氏阴性菌的对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。抵抗力较弱，较易产生耐药性。对对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对抗菌效能与第一代相近或较低，
35、对G-的作用较为优异。的作用较为优异。主要特点为：主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广抗酶性能强，抗菌谱广。对对G+的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代(个别品个别品种相近种相近)，对，对G-的作用较第二代更为优越。的作用较第二代更为优越。3位含有位含有带正电荷的季铵基团带正电荷的季铵基团，增加了药物，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成半合成Cephalosporins衍生物分类衍生物分类第74页，此课件共163页哦头孢氨苄头孢氨苄Cefalexin化学名为（化学名为（6R，7R）-3-甲基甲基-7-（R）-2-氨基氨基-2-苯乙酰氨苯乙酰氨基基-
36、8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸一水合物甲酸一水合物又称为先锋霉素又称为先锋霉素、头孢力新、头孢力新母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA)工业上用青霉素工业上用青霉素G扩环的方式制备扩环的方式制备第75页，此课件共163页哦性质性质 本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中在水中（5mg/ml5mg/ml）比旋度为）比旋度为+144+158。稳定性：干燥状态稳定。稳定性：干燥状态稳定。
37、pH9pH9，水溶液易分解。，水溶液易分解。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。聚合反应：聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。，引起过敏反应的发生。第76页，此课件共163页哦临床用途临床用途口服给药口服给药对革兰氏阳性菌效果好对革兰氏阳性菌效果好对革兰氏阴性菌的效果较差对革兰氏阴性菌的效果较差临床主要用于临床主要用于敏感菌敏感菌所致感染的治疗所致感染的治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗位感染的治疗第77页，此课件
38、共163页哦头孢噻肟钠头孢噻肟钠CefotaximeSodium化学名：化学名：(6R,7R)-3-(乙酰氧基乙酰氧基)甲基甲基-7-(2-氨氨基基-4-噻唑基噻唑基)-(甲氧亚氨基甲氧亚氨基)乙酰氨基乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠甲酸钠第78页，此课件共163页哦结构特征：结构特征：7-位的侧链酰胺位的侧链酰胺位是位是顺式顺式的甲氧肟基、还有的甲氧肟基、还有2-氨基氨基噻唑的基团。噻唑的基团。甲氧肟基对甲氧肟基对-内酰胺酶的高度稳定作用。内酰胺酶的高度稳定作用。2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋氨基噻唑基团可以增加药
39、物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。白的亲和力。耐酶、广谱耐酶、广谱第79页，此课件共163页哦理化性质理化性质1、性状：、性状：白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或微有特殊臭味微有特殊臭味易溶于乙醇，不溶于氯仿易溶于乙醇，不溶于氯仿第80页，此课件共163页哦2、稳定性顺式异构体抗菌活性是反式异构体的顺式异构体抗菌活性是反式异构体的40100倍倍.光照下，甲氧肟基发生顺反异构化光照下，甲氧肟基发生顺反异构化:钠盐水溶液在紫外光照射下钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，分钟，50%转化；转化；4小时后，小时后，95%转化。转化。粉针，避光保存，水溶液注射剂临用前配制。
40、粉针，避光保存，水溶液注射剂临用前配制。第81页，此课件共163页哦临床应用临床应用对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染部位的感染可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗功能低下的感染性疾病的治疗第82页，此课件共163页哦四、非经典的四、非经典的-内酰胺抗生
41、素内酰胺抗生素及及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂非典型的非典型的-内酰胺抗生素类：内酰胺抗生素类：碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 单环的单环的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素氨曲南、诺卡霉素氨曲南、诺卡霉素-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 克拉维酸钾、舒巴坦克拉维酸钾、舒巴坦第83页，此课件共163页哦-内酰胺酶内酰胺酶细菌产生的保护性酶细菌产生的保护性酶使某些使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活前将其水解失活产生耐药性的主要机制产生耐药性的主要机制第84页，此课件共163页哦-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂针对细菌对针对细菌对-内酰
42、胺抗生素产生耐药机内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物制而研究发现的一类药物对对-内酰胺酶有很强的抑制作用内酰胺酶有很强的抑制作用本身又具有抗菌活性本身又具有抗菌活性第85页，此课件共163页哦克拉维酸钾克拉维酸钾ClavulanatePotassium又名：棒酸又名：棒酸氧青霉烷酸的结构氧青霉烷酸的结构第86页，此课件共163页哦结构特点结构特点第87页，此课件共163页哦作用机制作用机制克拉维酸的环张力比青霉素类的大，更易接受克拉维酸的环张力比青霉素类的大，更易接受-内酰胺酶结构中的亲核基团的进攻，产生不可内酰胺酶结构中的亲核基团的进攻，产生不可逆的结合物。逆的结合物。对对G+菌和
43、菌和G-菌产生的菌产生的-内酰胺酶均有效内酰胺酶均有效第88页，此课件共163页哦作用特点作用特点第一个用于临床的第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂抗菌活性微弱抗菌活性微弱单独使用无效，单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用常与青霉素类药物联合应用以提高疗效以提高疗效第89页，此课件共163页哦舒巴坦钠舒巴坦钠SulbqctamSodium又称青霉烷砜钠又称青霉烷砜钠为不可逆竞争性为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂用于治疗对氨苄青霉素耐药菌的感染用于治疗对氨苄青霉素耐药菌的感染口服吸收差口服吸收差第90页，此课件共163页哦舒他西林舒他西林Sultamicillin氨苄青
44、霉素与舒巴坦以氨苄青霉素与舒巴坦以1：1的形式以的形式以次甲基形成次甲基形成双酯结构的双酯结构的前体药物前体药物口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在血清中有较高的浓度血清中有较高的浓度第91页，此课件共163页哦第二节第二节大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素MacrolideAntibiotics第92页，此课件共163页哦结构特点结构特点大环内酯类抗生素是一类大环内酯类抗生素是一类弱碱性弱碱性的抗生的抗生素素结构中含有一个结构中含有一个内酯结构的大环结构内酯结构的大环结构通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖去
45、氧糖缩合形成的甙缩合形成的甙第93页，此课件共163页哦常用药物常用药物十四元大环十四元大环:红霉素及其衍生物红霉素及其衍生物十五元环十五元环:阿齐霉素阿齐霉素十六元大环十六元大环:麦迪霉素麦迪霉素 白霉素白霉素 交沙霉素，螺旋霉素等交沙霉素，螺旋霉素等第94页，此课件共163页哦作用机制作用机制与敏感细菌的细胞核糖体与敏感细菌的细胞核糖体50S亚基可逆性的结亚基可逆性的结合合能特异性地阻止能特异性地阻止mRNA（信使（信使RNA）与核糖）与核糖体结合，从而抑制细菌蛋白质合成体结合，从而抑制细菌蛋白质合成第95页，此课件共163页哦临床应用和不良反应临床应用和不良反应对革兰氏阳性菌和某些阴性菌
46、、支原体等有对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用较强的作用与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性但对同类药物仍可产生耐药性但对同类药物仍可产生耐药性毒性较低，无严重不良反应。毒性较低，无严重不良反应。口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。腹泻。第96页，此课件共163页哦红霉素类似物红霉素类似物第97页，此课件共163页哦罗红霉素罗红霉素Roxithromycin C-9位位 肟肟增加了稳定性，可以口服增加了稳定性，可以口服第98页，此课件共163页哦作用特点作用特点抗菌作用比红霉
47、素强抗菌作用比红霉素强6倍倍在组织中分布广，特别是在在组织中分布广，特别是在肺组织中肺组织中的浓度高的浓度高血药浓度较高，不良反应率低，血药浓度较高，不良反应率低，多用于儿科多用于儿科第99页，此课件共163页哦克拉霉素克拉霉素ClarithromycinC-6位位羟基甲基化羟基甲基化增加了对酸的稳定性增加了对酸的稳定性第100页，此课件共163页哦作用特点作用特点克拉霉素体内活性比红霉素强克拉霉素体内活性比红霉素强24倍，毒性低倍，毒性低212倍，用量较红霉素小倍，用量较红霉素小耐酸，血药浓度高而持久耐酸，血药浓度高而持久对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等感染有对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原
48、体等感染有效效已取代红霉素用于对青霉素过敏的患者已取代红霉素用于对青霉素过敏的患者第101页，此课件共163页哦阿齐霉素阿齐霉素Azithromycin含含N的的15元的大环内酯元的大环内酯第102页，此课件共163页哦作用特点作用特点阿齐霉素更强的碱性阿齐霉素更强的碱性对许多革兰氏阴性杆菌有较大的活性，对许多革兰氏阴性杆菌有较大的活性，在组织中浓度较高，体内半衰期较长。在组织中浓度较高，体内半衰期较长。对淋球菌效果良好对淋球菌效果良好第103页，此课件共163页哦典型药物典型药物红霉素红霉素Erythromycin14元大环元大环，无双键无双键偶数碳原子上共有偶数碳原子上共有6个个甲基甲基9
49、位上有一个羰基，位上有一个羰基，3、5、6、11、12位上位上共有共有5个羟基个羟基，3位通过氧原子与位通过氧原子与克拉克拉定糖相连定糖相连，5位通过氧原子与去氧位通过氧原子与去氧氨基糖相连氨基糖相连第104页，此课件共163页哦性状：性状：本品为白色或类白色的结晶或粉末；无本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。臭，味苦；微有引湿性。溶解性：溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，极微本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，极微溶于水中。溶于水中。第105页，此课件共163页哦红霉素分子内环合红霉素分子内环合酸性条件下不稳定，分子内脱水环合酸性条件下不稳定，分子内脱水环合第106页，此课
50、件共163页哦临床用途临床用途对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数革兰氏阴性杆菌球菌等亦有效，而对大多数革兰氏阴性杆菌无效无效为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的起的感染的首选药物首选药物第107页，此课件共163页哦第三节第三节氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics第108页，此课件共163页哦基本结构基本结构碱性碱性的的1,3-二氨基肌醇二氨基肌醇为苷元与为苷