靶向制剂学习.pptx

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1、l掌握靶向制剂的概念、分类和特点l掌握脂质体的概念、组成、结构、特点和制备l熟悉微球、纳米球、乳剂的概念和特点l熟悉主动靶向制剂概念和特点学习目标学习目标第十二章 靶向制剂第1页/共144页第一节第一节 概述概述第十二章 靶向制剂 靶向给药系统(target-oriented target-oriented drug drug delivery delivery system,system,简称TODDS)TODDS)又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。是本世纪后期医药学领域的一个热门课题；是一种安

2、全高效的药物传递途径和技术；是促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。第2页/共144页一、靶向制剂的分类与作用特点 第十二章 靶向制剂(一)靶向制剂的分类 1 1、按载体的不同，靶向制剂可分为脂质体、毫微粒、毫微球、复合型乳剂等；2 2、按给药途径的不同可分为口腔给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统、皮肤给药系统及眼用给药系统等；3 3、按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、脑靶向制剂等。第3页/共144页4 4、按靶向部位和作用方式分类 药物的靶向从到达的部位讲可分三级，即：第一级指到达特定的靶组织或靶器官；第二级指到达特定的细胞；第三级指到达细胞内特定的部位。第

3、十二章 靶向制剂第4页/共144页5 5、从方法上分类，靶向制剂可大体分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。(1)(1)被动靶向制剂(passive tageting preparation)(passive tageting preparation)即自然靶向制剂。通常粒径在2.5-10m2.5-10m时，大部分积集在巨噬细胞；小于7 m7 m时，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；200-400nm200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；小于10nm10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓；大于7 m7 m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。第

4、十二章 靶向制剂第5页/共144页单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin(opsonin，包括IgGIgG、补体C3bC3b或纤维结合素fibronectin)fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取被动靶向制剂的载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale(nanoparticale，包括纳米囊nanocapsulenanocapsule和纳米球nanospherenanosphere，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒

5、副作用的特点)等。第十二章 靶向制剂第6页/共144页(2)(2)主动靶向制剂(active targeting(active targeting preparation)preparation)主动靶向制剂是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效，如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4-7m)4-7m)截留，通常粒径不应大于 4m 4m。第十二章 靶向制剂第7页/共144页(3)(3)物理化学靶向制剂(physical and chemical(physical and chemical targeting pr

6、eparation)targeting preparation)物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pHpH敏感制剂(pH(pH敏感脂质体、pHpH敏感的口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。第十二章 靶向制剂第8页/共144页(二)靶向制剂的作用特点 靶向制剂应具有以下作用特点：使药物具有药理活性的专一性增加药物对靶组织的指向性和滞留性降低药物对正常细胞的毒性减少剂量提高药物制剂的生物利用度。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。第十二

7、章 靶向制剂第9页/共144页(三)靶向性评价 药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：(1)(1)相对摄取率r re e r re e=(AUCi)p/(AUCi)s=(AUCi)p/(AUCi)s 式中，AUCiAUCi由浓度-时间曲线求得的第I I个器官或组织的药时曲线下面积；脚注p p和s s药物制剂和药物溶液。r re e11，有靶向性；r re e11，无靶向性。第十二章 靶向制剂第10页/共144页(2)(2)靶向效率t te e t te e=(AUC)=(AUC)靶/(AUC)/(AUC)非靶 式中，t te e表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。t te e1 1表示药

8、物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。第十二章 靶向制剂第11页/共144页(3)(3)峰浓度比C Ce e C Ce e=(C=(Cmax max)p)p /(C/(Cmax max)s)s 式中，C Cmaxmax峰浓度；脚注p p和s s药物制剂和药物溶液。C Ce e愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。第十二章 靶向制剂第12页/共144页第十二章 靶向制剂 TDDSTDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDSTDDS的重要研究思路。基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体

9、缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNADNA质粒，保持其不被核酸酶降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是2121世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。二、靶向制剂的研究动态 第13页/共144页第十二章 靶向制剂 目前TDDSTDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展；由微粒给药制剂向靶向前体药物发展；由TDDSTDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展；由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝

10、靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。在不久的将来，靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。第14页/共144页第十二章 靶向制剂 TDDSTDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDSTDDS的重要研究思路。基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法，对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNADNA质粒，保持其不被核酸酶

11、降解，顺利地转导入人体靶位的载体将是2121世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。第15页/共144页第十二章 靶向制剂第二节 被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。第16页/共144页第十二章 靶向制剂一、脂质体 (一)脂质体的定义及其结构原理 脂质体(liposomes(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体，是一种类似微型胶囊的新剂型。19711971年英国莱门(Rymen)(Rymen

12、)等人开始将脂质体用药物载体。第17页/共144页第十二章 靶向制剂脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。第18页/共144页第十二章 靶向制剂脂质体透射电镜图第19页/共144页第十二章 靶向制剂第20页/共144页第十二章 靶向制剂(二)根据结构不同，脂质体可分为三类大多孔脂质体大多孔脂质体单室脂质体单室脂质体多室脂质体多室脂质体第21页/共144页第十二章 靶向制剂1 1、单室脂质体(unilamellar vesicles,ULV)(unilamellar vesicles,ULV

13、)球径0.02-0.08m0.02-0.08m为小单室脂质体(single unilamellar vesicles,SUV);0.1-1m(single unilamellar vesicles,SUV);0.1-1m为大单室脂质体(large unilamellar vesicles,(large unilamellar vesicles,LUV)LUV)，水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药物则分散于双分子层中。凡经超声波分散的脂质体悬液，绝大部分为单室脂质体。第22页/共144页第十二章 靶向制剂2 2、多室脂质体(multilamellar vesicles,MLV

14、)(multilamellar vesicles,MLV)球径 1-5m 1-5m，有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开，形成不均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层分子层中。3 3、大多孔脂质体(Multivesicular vesicles,MVV)Multivesicular vesicles,MVV)球径约0.130.06m0.130.06m，单层状，比单室质体可多包封1010倍的药物第23页/共144页第十二章 靶向制剂(三)制备脂质体的材料 膜材：由磷脂与胆固醇构成（形成脂质体双分子层的基础物质）生理功能“人工生物膜”易被机体消化分解，不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)

15、那样往往在机体中难以排除。(1)(1)巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数，吞噬功能；(2)(2)血红蛋白明显；(3)(3)红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中避免溶血作用；(4)(4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪的运输沉着，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑的消散，防止胆固醇引起的血管内膜损伤；(5)(5)纤毛运动，肌肉收缩，表皮愈合，胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。抗癌功能抗癌功能第24页/共144页第十二章 靶向制剂1 1、磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得2 2、胆固醇 抗癌功能：在人体血液中的白细胞中有一种称为“

16、噬异变细胞的白血球”分泌出一种抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。第25页/共144页第十二章 靶向制剂(四)脂质体结构原理 脂质体结构原理与由表面活性剂构成的胶团不同，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。第26页/共144页第十二章 靶向制剂w磷脂结构通式如下：磷脂结构通式如下：w式式中中：R R1 1、R R2 2 是是疏疏水水链链，R R由由C C1212C C1818，可可为为饱饱和和烃烃链链或或不不饱饱和和烃烃链链；X X为亲水头，为亲水头，X X不同，则磷脂命名不同；不同，则磷脂命名不同；第2

17、7页/共144页第十二章 靶向制剂w胆胆碱碱(choline)+choline)+磷磷脂脂酸酸磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱(phosphati-phosphati-dylcholine)dylcholine)又又称称卵卵磷磷脂脂(lecithin)lecithin)w乙乙醇醇胺胺(ethanolamine)+ethanolamine)+磷磷脂脂酸酸磷磷脂脂酰酰乙乙醇醇胺胺(phosphati-phosphati-dylethanolamine)dylethanolamine)（PEPE）又称又称脑磷脂脑磷脂(cephain)cephain)w丝氨酸丝氨酸(serine)+serine)+磷脂酸磷脂酸磷

18、脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine)phosphatidylserine)w甘油甘油(glycerol)+glycerol)+磷脂酸磷脂酸磷脂酰甘油磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol)phosphatidylglycerol)w肌醇肌醇(inositol)+inositol)+磷脂酸磷脂酸磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol)phosphatidylinositol)w合成磷脂：合成磷脂：w二二棕棕榈榈酰酰-DL-DL-磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱（Synthetic Synthetic dipalmitoyl-DL-phospha

19、tidyl dipalmitoyl-DL-phosphatidyl choline choline 简称简称DPPCDPPC）、）、w二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPCDMPC）等。等。第28页/共144页第十二章 靶向制剂w磷脂酰乙醇胺（PE）结构图脑磷脂脑磷脂第29页/共144页第十二章 靶向制剂w磷脂的分子组成图卵磷脂卵磷脂第30页/共144页第十二章 靶向制剂w磷脂分子结构图磷脂分子结构图w具有亲水和亲油两种基团。若把磷脂的具有亲水和亲油两种基团。若把磷脂的醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，醇溶液倒入水面，醇很快地溶于水中，而磷脂分子则排列在空气而磷脂分子则排列在空气

20、-水的界面上，水的界面上，极性部分在水内，而非极性部分则伸向极性部分在水内，而非极性部分则伸向空气中。随着磷脂分子数量的增加，磷空气中。随着磷脂分子数量的增加，磷脂分子在空气脂分子在空气-水界面上布满后，则开始水界面上布满后，则开始转入水中，被水完全包围时，其极性基转入水中，被水完全包围时，其极性基团面向外侧的水相，而非极性的烃基彼团面向外侧的水相，而非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状。此面对面形成板状双分子层或球状。第31页/共144页第十二章 靶向制剂第32页/共144页第十二章 靶向制剂胆固醇结构：亲油性较亲水性强。用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配

21、成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀的类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。第33页/共144页第十二章 靶向制剂 磷脂和胆固醇分子排列示意图磷脂和胆固醇分子排列示意图第34页/共144页卵磷脂膜的相转变：随着温度的升高，磷脂膜从紧密排列的胶态转变成液晶态，在转变过程中，每个分子运动的自由度大大提高，引起膜的流动性增加。磷脂质碳氢链的长度及不饱和度将影响相变温度的高低，一般而言，碳氢链越长和饱和度越高，相变温度也越高。通常哺乳动物来源的磷脂膜的相变温度从O O4040不等，而蛋黄卵磷脂膜的相变温度在-15-15-7-7范围内。膜渗透性：脂质体膜具有

22、半透膜的性质。在有机溶剂和水性介质中均具高溶解度的分子易于透过磷脂膜；一些极性分子如葡萄糖或分子量较大的分子通过膜的速率则很小。具中性电荷的小分子如水可以很快通过膜扩散；而带电离子则差异很大，质子和氢氧根离子可很快通过膜，钠离子和钾离子都十分缓慢。随着磷脂脂肪酸链不饱和度的增加，钠离子的通透性反而下降，而葡萄糖分子稍有增加。若增加链长度则分子层膜厚度增加，所有物质的通透性都将有所下降。在相变温度时，质子的通透性增加，并随温度升高而进一步提高。相反，钠离子和大部分物质在相变温度时通透性最大。第35页/共144页第十二章 靶向制剂(五)脂质体的制法 1 1、薄膜分散法 将膜材及脂溶性药物溶于氯仿(

23、或其他有机溶剂中)然后将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。特点：本法制得的脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在1 15 5mm。然后可用各种机械方法(如超声波分散法、挤压法)或化学方法(如表面活性剂处理法)将其制成粒径更小的脂质体。第36页/共144页第十二章 靶向制剂2 2、注入法 特点：粒径较大，不适宜静脉注射。磷脂与胆固醇磷脂与胆固醇乙醚溶液乙醚溶液有机相注入水相有机相注入水相含表面活性含表面活性剂的水溶液剂的水溶液搅拌搅拌除去有机相后除去有机相后的脂质体溶液的脂质体溶液第37页/共144页第十二章 靶向制剂

24、3 3、超声波分散法 将水溶性药物溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。特点：经超声波处理大多为单室脂质体第38页/共144页第十二章 靶向制剂4 4、冷冻干燥法 先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。特点：对遇热不稳定的药物尤为适宜。55、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。特点：包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法3030倍，它适合于

25、包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。第39页/共144页逆相蒸发法磷脂磷脂胆固醇胆固醇脂溶性药物脂溶性药物有机溶剂有机溶剂水溶性药物水溶性药物磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液混合混合超超 声声W/O乳剂乳剂蒸发蒸发有机溶剂有机溶剂凝胶凝胶磷酸盐磷酸盐缓冲液缓冲液第40页/共144页第十二章 靶向制剂(六)脂质体的作用特点 脂质体的剂型特点 特点 体内作用特点 第41页/共144页第十二章 靶向制剂 w脂质体膜材多用磷脂脂质体膜材多用磷脂,其生物相容性好其生物相容性好,可血管内给药；可血管内给药；w制备工艺简单，易于大规模生产；制备工艺简单，易于大规模

26、生产；w同同一一脂脂质质体体中中可可以以包包裹裹脂脂溶溶性性和和水水溶溶性性两两种种类类型型的的药药物物，药药物物的的包包封封率率主主要要取取决决于于药药物物本本身身的的油油水水分分配配系系数数及及膜膜材材性质；性质；w脂脂质质体体以以非非共共价价结结合合方方式式包包裹裹药药物物，有有利利于于药药物物在在体体内内的的释放，有利于保持药物本身的药理效应；释放，有利于保持药物本身的药理效应；w物物理理和和化化学学稳稳定定性性较较差差，这这主主要要是是由由于于磷磷脂脂分分子子氧氧化化所所造造成成，可可以以通通过过改改变变磷磷脂脂分分子子的的结结构构或或加加入入附附加加剂剂来来提提高高其其稳定性。稳定

27、性。1、脂质体的剂型特点、脂质体的剂型特点第42页/共144页第十二章 靶向制剂2 2、脂质体的体内作用特点、脂质体的体内作用特点w脂脂质质被被认认为为是是一一种种具具有有多多种种功功能能的的定定向向药药物物载载体体，药药物物被被脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点：脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点：w1 1脂质体的体内分布靶向性脂质体的体内分布靶向性 w2 2药物作用延效性（脂质体的长效作用）药物作用延效性（脂质体的长效作用）w3 3组织细胞相容性组织细胞相容性 w4 4降低药物毒性降低药物毒性 w5 5提高药物稳定性提高药物稳定性第43页/共144页第十二章 靶向制剂w（1

28、 1）天然靶向性）天然靶向性 天然靶向性是脂质体静脉给药的基本特征。天然靶向性是脂质体静脉给药的基本特征。原原因因：脂脂质质体体进进入入体体内内即即被被巨巨噬噬细细胞胞作作为为外外界界异异物物吞吞噬噬。一一般般脂脂质质体体主主要要被被肝肝和和脾脾中中的的网网状状内内皮皮细细胞胞吞吞噬噬,是是治治疗疗肝肝肿肿瘤瘤、肝肝寄寄生生虫虫病病等等疾疾病病的的理理想想药药物物载载体体。如如抗抗肝肝利利什什曼曼原原虫虫药药锑锑酸酸葡葡胺胺被被脂脂质质体体包包封封后后，药药物物在在肝肝中的浓度提高中的浓度提高200200700700倍。倍。第44页/共144页第十二章 靶向制剂（2 2）隔室靶向性）隔室靶向性

29、 隔隔室室靶靶向向性性是是指指脂脂质质体体通通过过不不同同的的给给药药方方式式进进入入体体内内后后可可以以对不同部位具有靶向性。对不同部位具有靶向性。脂脂质质体体给给药药途途径径有有：静静脉脉、腹腹腔腔内内、肌肌肉肉、皮皮下下或或淋淋巴巴结结注注射；也可支气管给药、大脑内、脊椎内、关节腔内给药。射；也可支气管给药、大脑内、脊椎内、关节腔内给药。w例例如如：在在关关节节腔腔内内注注射射含含2 2mgmg可可的的松松棕棕榈榈酸酸酯酯的的大大多多层层脂脂质质体体，病病人人自自我我感感觉觉改改善善，用用药药后后4848h h作作用用显显著著，经经2 2周周时时间间逐逐渐恢复到原来症状。渐恢复到原来症状

30、。w原原因因：由由于于磷磷脂脂等等材材料料对对细细胞胞膜膜的的亲亲和和性性，即即使使禁禁用用含含1/251/25常常规规剂剂量量甾甾体体的的脂脂质质体体，也也有有可可能能暂暂时时缓缓解解风风湿湿性性关关节节炎炎病病人人的的滑滑膜膜炎炎症症。在在组组织织间间或或腹腹膜膜间间给给予予脂脂质质体体时时，由由于于隔隔室室的特点，可增加对淋巴结的靶向性。的特点，可增加对淋巴结的靶向性。第45页/共144页第十二章 靶向制剂（3 3）物理化学靶向性）物理化学靶向性 在在脂脂质质体体的的设设计计中中，利利用用某某种种物物理理因因素素或或化化学学因因素素(如如用用药药局局部部的的pHpH、病病变变部部位位的的

31、温温度度等等)的的改改变变可可明明显显改改变变脂脂质质体体膜膜的的通通透透性性的的原原理理，引引起起脂脂质质体体选选择择性性地地在在该该部部为为释释放放药药物物。目目前前物物理理化化学学靶靶向向性性脂脂质质体体设设计计最最成成功功的的例例子子是是温温度度敏敏感感脂脂质质体体。如如前前所所述述，在在相相变变温温度度时时，脂脂质质体体的的磷磷脂脂膜膜产产生生从从胶胶态态过过渡渡到到液液晶晶态态的的物物理理转转变变，大大大大增增加加脂脂质质体体的的通透性，包封药物释放速度加快。通透性，包封药物释放速度加快。按按一一定定比比例例混混合合含含不不同同长长链链脂脂质质酸酸结结构构的的磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱，

32、可可产生预期的相变温度产生预期的相变温度。第46页/共144页第十二章 靶向制剂w例如：若脂质体的相变温度约为例如：若脂质体的相变温度约为4242，可将治疗区（肿瘤，可将治疗区（肿瘤区）局部升温至区）局部升温至4242，当温度敏感脂质体进入这一区域毛，当温度敏感脂质体进入这一区域毛细血管床时，脂质体发生相变，同时在某种血浆成分（主细血管床时，脂质体发生相变，同时在某种血浆成分（主要是脂蛋白）的作用下，脂质体迅速完全的释放药物，扩要是脂蛋白）的作用下，脂质体迅速完全的释放药物，扩散后使血管内外的药物浓度达到平衡。这种物理靶向性不散后使血管内外的药物浓度达到平衡。这种物理靶向性不需要直至体离开毛细

33、血管。需要直至体离开毛细血管。第47页/共144页第十二章 靶向制剂（4 4）配体专一靶向性）配体专一靶向性 配配体体专专一一靶靶向向性性是是指指在在脂脂质质体体上上连连接接一一种种被被称称为为配配体体的的识识别别分分子子(如如抗抗体体、激激素素、植植物物凝凝集集素素、糖糖类类等等)，在在体体内内通通过过配配体体分分子子的的特特异异性性专专一一地地与与靶靶细细胞胞表表面面的的互互补补分分子子相相互互作作用用，而而使使脂脂质质体体浓浓集集在在靶区释放药物。靶区释放药物。不不同同类类型型的的配配体体有有：糖糖、植植物物凝凝血血素素、肽肽类类激激素、小半抗原、抗体和其他蛋白质。素、小半抗原、抗体和其

34、他蛋白质。第48页/共144页第十二章 靶向制剂例如：表面带有半乳糖残基的脂质体，为肝实体细胞所摄取；例如：表面带有半乳糖残基的脂质体，为肝实体细胞所摄取；表面带有甘露醇残基的脂质体，为枯颒氏细胞所摄取；表面带有甘露醇残基的脂质体，为枯颒氏细胞所摄取；利用肝脏存在去唾液酸半乳糖受体，半乳糖分子一半露在利用肝脏存在去唾液酸半乳糖受体，半乳糖分子一半露在外面的脂质体，在肝脏的聚集程度比不含这种糖酯的脂质外面的脂质体，在肝脏的聚集程度比不含这种糖酯的脂质体高。连接不同配体的脂质体，对不同的受体细胞具有专体高。连接不同配体的脂质体，对不同的受体细胞具有专一的靶向性。因此，人们可以根据治疗和给药的需要，

35、来一的靶向性。因此，人们可以根据治疗和给药的需要，来选择脂质体的配体。选择脂质体的配体。第49页/共144页第十二章 靶向制剂2脂质体的长效作用脂质体的长效作用如如按按6 6mgmgkgkg剂剂量量静静注注阿阿霉霉素素和和阿阿霉霉素素脂脂质质体体，两两者者在在体体内内过过程程均均符符合合三三室室模模型型，两两者者的的消消除除半半衰衰期期分分别别为为17.317.3h h和和69.369.3h h。又如又如AssilAssil等比较了盐酸阿糖胞苷和盐酸阿糖胞苷脂质等比较了盐酸阿糖胞苷和盐酸阿糖胞苷脂质体在结膜下注射的眼内动力学，发现组织半衰期分别为体在结膜下注射的眼内动力学，发现组织半衰期分别为

36、0.20.2h h和和52.552.5h h，盐酸阿糖胞苷经盐酸阿糖胞苷经8 8h h后剩余量不到后剩余量不到1 1，而，而盐酸阿糖胞苷脂质体经盐酸阿糖胞苷脂质体经7272h h后还剩余后还剩余3030，这些结果均表，这些结果均表明脂质体的缓释性好。明脂质体的缓释性好。第50页/共144页第十二章 靶向制剂3组织细胞相容性组织细胞相容性w因因脂脂质质体体是是类类似似生生物物膜膜结结构构的的泡泡囊囊，具具有有很很好好的的细细胞胞亲亲和和性性与与组组织织相相容容性性。它它可可长长时时间间吸吸附附于于靶靶细细胞胞周周围围，使使药药物物能能充充分分向向靶靶细细胞胞渗渗透透。脂脂质质体体也也可可通通过过

37、融融合合进进入入细细胞胞内内，经溶酶体消化释放药物，达到药物细胞内靶向的作用。经溶酶体消化释放药物，达到药物细胞内靶向的作用。w如将抗结核药物包封于脂质体中，可将药物载入细胞内杀如将抗结核药物包封于脂质体中，可将药物载入细胞内杀死结核菌，从而提高疗效。死结核菌，从而提高疗效。第51页/共144页第十二章 靶向制剂4降低药物毒性降低药物毒性w药药物物被被脂脂质质体体包包封封后后，主主要要被被网网状状内内皮皮系系统统的的单单核核-巨巨噬噬细细胞胞系系统统的的巨巨噬噬细细胞胞所所吞吞噬噬而而摄摄取取，且且在在肝肝、脾脾和和骨骨髓髓等等单单核核-巨巨噬噬细细胞胞较较丰丰富富的的器器官官中中浓浓集集，而

38、而使使药药物物在在心心、肾肾中中累累积积量量比比游游离离药药物物低低得得多多。因因此此如如果果将将对对心心、肾肾有有毒毒性性的的药药物物或或对对正正常常细细胞胞有有毒毒性性的的抗抗癌癌药药物物包包封封成成脂脂质质体体，就就可可明明显降低药物的毒性。显降低药物的毒性。w例如：阿霉素脂质体注射剂已于例如：阿霉素脂质体注射剂已于19951995年获美国年获美国FDAFDA批准。批准。如如两两性性霉霉素素B B是是有有效效的的抗抗真真菌菌药药物物，它它对对多多数数哺哺乳乳动动物物的的毒毒性性较较大大，制制成成两两性性霉霉素素B B脂脂质质体体，可可使使其其毒毒性性大大大大降降低低而而不不影影响抗真菌活

39、性。响抗真菌活性。第52页/共144页第十二章 靶向制剂5提高药物稳定性提高药物稳定性 一些不稳定或易氧化的药物被脂质体包封后可受到脂质一些不稳定或易氧化的药物被脂质体包封后可受到脂质体双层膜的保护，可显著提高稳定性。同时增加药物在体双层膜的保护，可显著提高稳定性。同时增加药物在体内的稳定性，因药物进入靶区前被抱在脂质体内，是体内的稳定性，因药物进入靶区前被抱在脂质体内，是药物免受机体酶和免疫系统的分解；但进入靶区后，脂药物免受机体酶和免疫系统的分解；但进入靶区后，脂质体和细胞相互作用或被细胞内体吞噬，经溶媒体的作质体和细胞相互作用或被细胞内体吞噬，经溶媒体的作用，脂质体解体并释放药物。如青霉

40、素用，脂质体解体并释放药物。如青霉素G G或或V V的钾盐是对的钾盐是对酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则酸不稳定的抗生素，口服易被胃酸破坏，制成脂质体则可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。可减少胃酸对其的破坏，提高口服的吸收效果。第53页/共144页（七）脂质体制剂的质量评价 1 1形形态态、粒粒径径及及其其分分布布 脂脂质质体体的的形形态态为为封封闭闭的的多多层层囊囊状状或或多多层层圆圆球球体体。其其粒粒径径大大小小可可用用显显微微镜镜法法测测定定，小小于于2 2mm时时须须用用扫扫描描电电镜镜或或透透射射电电镜镜。也也可可用用电电感感应应法法、光光感感应应法法(如如粒

41、粒度度分分布布光光度度测测定定仪仪)、激激光光散射法或激光粒度测定仪测定脂质体的粒径及其分布。散射法或激光粒度测定仪测定脂质体的粒径及其分布。2 2包包封封率率 对对处处于于液液态态介介质质中中的的脂脂质质体体制制剂剂，可可通通过过适适当当的的方方法法分分离离脂脂质质体体，分分别别测测定定介介质质和和脂脂质质体体中的药量，按下式计算包封率：中的药量，按下式计算包封率：第十二章 靶向制剂包封率包封率脂质体中的药量脂质体中的药量介质中的药量介质中的药量+脂质体中的药量脂质体中的药量=100%第54页/共144页 3 3渗渗漏漏率率 脂脂质质体体不不稳稳定定的的主主要要表表现现为为渗渗漏漏。渗渗漏漏

42、率率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化。表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率的变化。4 4药物体内分布药物体内分布 通常可以小鼠为受试对象，将脂通常可以小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处质体静注给药，测定不同时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药物作对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，对照，比较各种组织的滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内的分布以评价脂质体在动物体内的分布 第十二章 靶向制剂第55页/共144页实例实例1 1 环孢素脂质体环孢素脂质体处方处方大豆磷脂大豆

43、磷脂 100mg 100mg 胆固醇胆固醇 25mg 25mg 环孢素环孢素 5mg 5mg 0.9%0.9%氯化钠氯化钠 5mL 5mL 环孢素环孢素5mg5mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂置茄形瓶中，加入大豆磷脂100mg100mg和胆固醇和胆固醇25mg25mg，用氯仿，用氯仿10mL10mL使溶解。使溶解。利用水浴旋转蒸发仪在不断旋转振摇下利用水浴旋转蒸发仪在不断旋转振摇下,减压蒸发除减压蒸发除去溶剂去溶剂(水浴温度水浴温度351),351),使脂质混合物以薄膜使脂质混合物以薄膜状均匀地沉积于瓶的内壁形成。状均匀地沉积于瓶的内壁形成。然后加入然后加入0.9%0.9%氯化钠水溶液氯化钠水溶液

44、5ml5ml，充分振摇，充分振摇5min5min，在，在水浴旋转蒸发仪上旋转水合水浴旋转蒸发仪上旋转水合1h1h，然后用探式超声仪在，然后用探式超声仪在冰水浴中超声冰水浴中超声1min,1min,即得脂质体混悬液。即得脂质体混悬液。将环孢素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。将环孢素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。第56页/共144页实例实例2 2 胰岛素脂质体胰岛素脂质体 大豆磷脂大豆磷脂 150mg 150mg 胆固醇胆固醇 25mg 25mg 胰岛素胰岛素 4mg 4mg 0.01M HCl 0.5mL 0.01M HCl 0.5mL pH7.4 pH7.4磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液 4.

45、5mL 4.5mL 取胆固醇取胆固醇20mg20mg置茄形瓶中，加入大豆磷脂置茄形瓶中，加入大豆磷脂150mg150mg，用，用乙醚乙醚10mL10mL溶解。另精确称量取胰岛素溶解。另精确称量取胰岛素4mg4mg，溶于，溶于0.5mL0.5mL的的0.01M HCl0.01M HCl中，再加入中，再加入4.5mL pH 7.44.5mL pH 7.4的的PBSPBS，然后与乙醚液，然后与乙醚液混合，振摇，浴式超声乳化，所得乳液在混合，振摇，浴式超声乳化，所得乳液在2020水浴旋转蒸发水浴旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂，直至得到乳状脂质体混悬液。将该仪上减压除去有机溶剂，直至得到乳状脂质体混悬液。

46、将该脂质体混悬液涡旋振摇脂质体混悬液涡旋振摇15min15min，然后用探式超声仪在冰水浴，然后用探式超声仪在冰水浴中超声中超声1min,1min,即得。即得。将胰岛素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。将胰岛素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。第57页/共144页二、乳剂 (一)概述 乳剂(emulsions)(emulsions)是由一种或一种以上的液体以液滴状态分散在另一种与之不相混溶的液体连续相中所构成的一种不均匀液体分散体系。乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性。第十二章 靶向制剂第58页/共144页(二)淋巴定向性 药物经淋巴转运的可能途径：1 1、由血液循环向淋巴转运（肌肉或皮下注射）2

47、 2、由消化道向淋巴转运（口服）乳剂口服小肠淋巴胸淋巴管（而不是进入肝门静脉）3 3、由组织向淋巴转运。小分子扩散平衡-血液-组织液-淋巴液；大分子组织液 淋巴液第十二章 靶向制剂第59页/共144页(三)乳剂的释药机制 1 1、透过油膜扩散；2 2、载体传递转运；3 3、胶束转运；第十二章 靶向制剂第60页/共144页(四)影响乳剂释药特性与靶向性的因素 1 1、乳滴粒径；静注乳剂乳滴在0.1-0.50.1-0.5 m m时，则为肝、脾、肺和骨髓的单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞清除；在2-122-12 m m时，可被毛细血管摄取，其中7-127-12 m m的乳滴可被肺机械性滤取。2 2、油相

48、的影响 量释放vv；黏度释放；长链释放3 3、乳化剂的种类和用量；普通 量肝；复乳 量量肝肝4 4、乳剂的类型。外相为O O淋巴定向第十二章 靶向制剂第61页/共144页三、纳米乳与亚纳米乳三、纳米乳与亚纳米乳(一一)概述概述纳米乳纳米乳(nanoemulsion，亦称胶束乳，亦称胶束乳)是粒是粒径为径为10100nm的乳滴分散在另一种液体中形的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系，乳滴多为球形，大小比较成的胶体分散体系，乳滴多为球形，大小比较均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不均匀，透明或半透明，经热压灭菌或离心也不能使之分层，属于为热力学稳定系统。能使之分层，属于为热力学稳定系统。

49、纳米乳可自动形成或轻度振荡即可形成。纳米乳可自动形成或轻度振荡即可形成。第十二章 靶向制剂第62页/共144页亚纳米乳(subnanoemulsion)(subnanoemulsion)粒径在100-100-500nm500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳状，稳定性不及纳米乳，虽可加热灭菌，但加热的时间太长或数次加热，也会分层。亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。第十二章 靶向制剂第63页/共144页第十二章 靶向制剂（二）常用乳化剂与助乳化剂1 1、天然乳化剂：亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，易需变质而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋

50、白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。第64页/共144页2 2、合成乳化剂 可分为离子型和非离子型两大类，纳米乳常用非离子型乳化剂。非离子型乳化剂有脂肪酸山梨坦(span(span类，亲油性)、聚山梨酯(tween(tween类，亲水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij(Myij，卖泽类，亲水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Myij(Myij，卖泽类，亲水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型，泊洛沙姆poloxamerpoloxamer或普流罗尼克pluronic)pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和单硬脂酸甘油酯等 。硬脂酸单甘油酯可作为O/WO/W型或W/OW/O型的乳化剂或稳定剂。第十二章 靶向制剂第6