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1、纳米粒子（Nanoparticle）：Also called ultrafine particles,1 100 nm particles or tiny structures in atomic clusters and macroscopic objects at the junction of the transition region.AtomMolecular Macroscopic objects NanoparticleNanoparticle1 nm=?m0.1-1.0 nm1-100 nm1 mm第1页/共52页Properties of Nanoparticles：surf
2、ace effect small size effect quantum effect superior performance第2页/共52页纳米药物(nano-drug)定义 将药物的微粒或者将药物吸附包裹在特定载体中，制成纳米尺寸范围内的微粒，然后以其为基础制成不同种类的剂型。第3页/共52页Classification of nano-drug nano-drugNanocarriers drugs:The drug is dissolved or dispersed in nanoparticles.Like Liposomes、Polymeric micelles.The new
3、nanodrugs:The use of nano-structures or nano-features,found some treatment or diagnosis drug of efficiency and low toxicity based on new nano-particles 第4页/共52页ComparisonEthnodrug 药物微粒大、表面反应活性低、活性中心少、催化效率低、吸附能力弱，并且对人体的毒性较大，疗效却不佳，且存在严重的量效效应，即疗效剂量依赖关系第5页/共52页Nano-drug(Features)：Solubilization：reduce p
4、article size、control of particle size distribution，it can increased solubility of the drug,the drug easily absorbedTargeted release：vector stabilize efficacy of drug第6页/共52页AdhesivenessChange mechanism of membrane transportControlled release：the use of carrier material,can slow dissolution 第7页/共52页T
5、he stability of nano-preparation Nanomedicine crystal stability is affected by many factors:formulation types(dry powder,nano-suspension)dispersion medium(aqueous and non-aqueous)route of administration(oral,inhalation,intravenous injection),production technology(top-down and bottom-up)the nature of
6、 the drug itself(small molecules and biological macromolecules)第8页/共52页1.Formulations affect the stability Nano-drug are widely used in oral,eye,lung and skin delivery systems.They have same phenomenon of instability for different forms,such as precipitation,agglomeration and crystal growth,but thes
7、e phenomenon have different effect on clinical.Moreover,the choice of stabilizer are also closely related to formulations.第9页/共52页2.The physical stability of nano-drug Stability of Nano-drug：physical,chemical and biological stability sedimentation 物理化学 aggregation 的角度 crystal growth crystalline stat
8、e change 第10页/共52页2.1 SedimentationNano-drug generally have three kinds of precipitation:agglomeration,loose aggregates and open floc.Under the action of gravity,the process of particles directional movement and makes the dispersion happened phase separation is known as sedimentation.Stokes公式：V=2 r（
9、1-2）g/（9）式中，V 为微粒沉降速度，r 为微粒半径，1、2分别为微粒和分散介质的密度，g 为重力加速度，为分散介质黏度。第11页/共52页 V=2 r（1-2）g/（9）由Stokes 公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。Primary method of reducing nano-drug sedimentation：Reduce particle radius；Reducing the density difference between the solid particles and the dispersion medi
10、um；Increase the viscosity of the dispersion medium 第12页/共52页Flocculant In the flocculant,particle begins sedimentation in the form of loose flock.This loose flock contains a large dispersion medium.Simple agitation or shaking can be easily dispersed again,resume its suspended state quickly,thus over
11、coming the problem to restore suspended state 第13页/共52页例子：“开放式絮凝物”结构而获得稳定的纳米混悬剂将牛血清白蛋白溶于pH 为7.4 的磷酸盐缓冲液然后通过不锈钢针头从10 cm 高处滴加到旋转的不锈钢圆盘（内装干冰）上，液滴接触圆盘后形成薄层，冻结后将冻结物转入液氮中继续冻结最后减压、冷冻干燥即获得长径比（aspect ratio）约24 的牛血清白蛋白纳米棒。在-80条件下将牛血清白蛋白纳米棒粉末和七氟丙烷（HFA-227）混合，超声，装入压力容器中，制成压力定量吸入气雾剂。该制剂形成的絮状物室温放置一年稳定，具有很好的稳定性。第1
12、4页/共52页此方法制备的纳米棒相互接触点间的范德华力较强，加入氢氟烷烃时，纳米棒间能相互锁定形成一个个开放的环状结构，抑制絮凝物结构的破坏。另外，由于纳米棒具有很高的长径比，所形成的絮凝物比球状结构形成的絮凝物密度低，能更好地填充整个制剂空间而更稳定。综上原因，使得这种“开放式絮凝物”可以有效地克服粒子沉降问题。第15页/共52页2.2 Aggregation Large dispersion surface free energy aggregation rapid subsidence，crystal growth Uneven distribution of drug dose，cap
13、illary clogging（injection）Stabilizers fully wet the particle surface,forming an electrostatic repulsion to produce high barrier,inhibit aggregation.第16页/共52页 Electrostatic repulsion Nano-drug Steric stabilization Evaluation nano-drug dispersion and stability of aggregation important parameter is the
14、 particle size and distribution Particle size and distribution：dynamic light scattering（DLS）、laser diffraction（LD）、CoulterParticle morphology：Scanning electron microscopy、Transmission electron microscopy 第17页/共52页2.2.1 Electrostatic repulsion DLVO（Derjaguin-Landau-Verwey-Overbeek）In the medium,the f
15、orce among particles can be divided to electrostatic repulsion and van der Waalsforces.Cross-over of particle surface double layer lead to repulsion between the particles.The van der Waals forces between molecules constitute attraction between particles.The distance between particle and particle siz
16、e effects attraction.Particle size,inter-particle distance,potential,ion concentration effects repulsive.第18页/共52页电位是双电层切平面处的电位，是衡量纳米药物稳定性的标准之一，绝对值越高，纳米药物越稳定，用激光多普勒电泳法测定。electrostatic stabilization and steric stabilization:20 mV；electrostatic stabilization:30 mV第19页/共52页2.2.2 Steric stabilization Co
17、ntent:Adsorbed on the particles surface of the polymer can hinder the particles closed to each other from space,thereby hampering their aggregation Rules：（1）On the one hand,the polymer have a strong affinity with particles；On the other hand,the polymer have a strong affinity with solvent.（2）Polymer
18、concentration（3）Solvent 第20页/共52页Nano-drug（Water as the medium）Ionic stabilizer：十二烷硫酸钠（SDS）磷脂酰胆碱 多库酯钠等 Non-ionic stabilizer：吐温80、聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）第21页/共52页It was found that the non-ionic and ionic stabilizer combination has a synergistic effect,because it ca
19、n reduce the repulsion between ionic stabilizer，thus to increase the density of stabilizer in the particle surface 第22页/共52页2.3 Crystal growth 纳米药物中的药物微粒大小不可能完全一致，在放置过程中，微粒的粒径大小和分布将不断变化，这一规律可用Ostwald-Freundlich 方程进行描述：log（S2/S1）=2M（1/r2-1/r1）/RT式中，S1、S2分别是半径为r1、r2的药物溶解度，为表面张力，M 为相对分子质量，为固体药物的密度，R 为气
20、体常数，T 为绝对温度。根据方程式可知，若r2r1，则S2S1，即小粒径微粒比大粒径微粒的溶解度要高。纳米药物溶液在总体上是饱和溶液，小微粒因溶解度大而不断溶解，大微粒则因过饱和而不断增长变大，这一过程被称为奥斯特瓦尔德熟化（Ostwald ripening）。这个熟化过程一直持续到所有小粒子全部溶解完毕为止。第23页/共52页Reducing the particle size distribution of nano-drug can reduce the solubility difference of particles，Thereby suppressing the occurren
21、ce of Ostwald ripeningSolubility、Temperature、Mechanical action第24页/共52页2.4 Crystalline state change Crystalline and non-crystallinePolymorphism：Diffence of melting point,solubility Crystal transformation Stability,dissolution and bioavailability 第25页/共52页Crystal change is essentially a transition be
22、tween amorphous and crystalline.“top-down”：larger particles are destroy to nanoscale particles by mechanical force.“bottom-up”：formate nanoparticle at the molecular level，it can be obtained completely amorphous particles.Energy amorphous particles is unstable,prolonged storage easily converted into
23、low-energy crystallin.This transformation occurs depends on many factors,such as temperature,a dispersion medium,a stabilizer and crystalline particles.第26页/共52页3、Biological macromolecules Deamidation、oxidation、acylation、unfolding、aggregation and adsorptionTemperature、solution pH、ionic species and c
24、oncentration、protein concentration and surfactant effectsSupporting agents and surfactants 第27页/共52页纳米药物脂质体(liposome)定义：将药物包封于类脂质双分子层薄膜中所制成的超微球形载体制剂第28页/共52页Chemical stability构成脂质体膜的主要成分一般为天然磷脂,其分子中均含有不饱和脂肪酸链,易氧化水解成过氧化物、丙二醛、脂肪酸及溶血卵磷脂等。后者可进一步水解成甘油磷酸复合物及脂肪酸等。卵磷脂水解氧化可降低膜的流动性,加剧药物渗漏,因而滞留性变差,易产生聚集而沉淀。第29
25、页/共52页影响化学稳定性的主要因素1、pH卵磷脂、饱和大豆磷脂和磷脂酰甘油酯等的水解都受到pH 的影响。这些磷脂成分在pH 值6.5时最稳定,水解速率常数最小。水解产物可降低脂质体混悬液的pH 值,加速脂质体的进一步水解。因此,在脂质体混悬液中加入缓冲溶液,可使pH 值处在脂质体最稳定的范围内。第30页/共52页2、表面电荷制备脂质体的磷脂可分为负电荷(酸性)磷脂、正电荷磷脂和中性磷脂。酸性磷脂形成囊泡时均荷负电,双分子膜能与阳离子特别是Ca2+或Mg2+强烈结合,使膜上静电消失导致双分子层聚集,使相变温度(PIT)提高。因此在合适温度下,加入Ca2+可改变酸性磷脂的PIT第31页/共52页
26、3、氧化因素磷脂最常见的变化是脂肪酸氧化,连接脂肪酸与甘油骨架的醚键在氧化前水解,随后为一级动力学反应,该反应在40 以上非常明显,且为pH 依赖性,在pH 值6.5 左右最稳定。不饱和脂质酰基链上的双键易被氧化,完全饱和的脂质不易氧化。加入抗氧化剂,如在惰性气体氩气或氮气条件下避光贮存,或加入乙二胺四乙酸(EDTA)螯合各种痕量金属离子等都可减少脂质体发生氧化。为确保脂质体的稳定,应尽可能在低温、无氧、避光条件下储存。第32页/共52页Physical stability脂质体膜是动态膜,磷脂分子间不断交换位置,脂质体颗粒可自发聚集、沉淀,造成脂质体形态结构的不稳定。脂质体的粒径、组成、所载
27、药物的物理和化学特性,以及外界温度等都能影响脂质体的物理稳定性。第33页/共52页影响物理稳定性的因素1、粒径粒径对脂质体稳定性的影响很大,不同粒径的脂质体受外界环境和体内因素影响时所发生物理和化学改变的程度是不同的。A：小于150 nm 的脂质体可减少肝、脾的摄取。B：单室脂质体(2050 nm)能增加在靶部位的聚集,并延长在血液中的半衰期。C：在膜中加入带电荷的成分(如磷脂酰甘油、磷脂酸等),可使含卵磷脂的脂质体粒径在贮存期间的变化减少到最小程度。D:混悬液的离子强度影响正电荷脂质体表面的Zeta 电位,从而对荷负电脂质体的粒径影响不大。第34页/共52页2、脂质体组成脂质体的组成对其稳定
28、性有直接作用。以磷脂酰胆碱为主要成分的脂质体易氧化与水解,可降低药物的包封率,增加渗漏率。为使包裹药物尽快释放,应选择具有较高流动性的不饱和磷脂,如大豆卵磷脂为好。第35页/共52页3、温度不同温度下磷脂的状态不同,多数磷脂随温度升高从胶态转变为液晶态,此时所对应的温度即为PIT。单一组分磷脂组成的脂质体其PIT 一致,而由多种不同PIT 的磷脂混合形成的脂质体稳定性较大。胆固醇对磷脂相变有双向调节作用,因而可增强脂质体的稳定性。当胆固醇含量达50%时,膜相变消失,脂质体最稳定。第36页/共52页纳米药物聚合物胶束（Polymeric micelles）定义：系由两亲性嵌段共聚物在水中自组装形
29、成的一种热力学稳定的胶体溶液第37页/共52页聚合物胶束的形成原理在水相中加入两亲性的聚合物后，聚合物分子分布在水的表面，疏水嵌段向外、亲水嵌段向内。当两亲性的聚合物分子在水表面的浓度达到饱和后，如果继续向水相中添加聚合物分子，其分子就会转入溶液内部，其疏水嵌段聚集，形成亲水嵌段向外、疏水嵌段向内的聚合物分子缔合体，即聚合物胶束聚合物分子缔合形成聚合物胶束的最低浓度称为临界聚集浓度（CAC）第38页/共52页两亲性嵌段聚合物浓度稍大于CAC时，聚合物胶束形成并呈球形，亲水基排列在球壳外部形成栅状结构，而碳氢链形成疏松核芯，其中夹有少量水。随着聚合物浓度的进一步增加，单体与聚合物胶束间的平衡向聚
30、合物胶束方向移动，形成的聚合物胶束核芯含水量减少，密度增大，半径减小，使聚合物胶束更为稳定。因此，以CAC值越低的两亲性嵌段聚合物形成的胶束越稳定，越能抗稀释。第39页/共52页1、聚合物材料的种类及组成两亲性聚合物的结构不同，溶液的CAC值不同亲水基链增长CAC值略有增加亲水基团相同且疏水基团的碳原子数也相等时，疏水基中有支链的比直链的CAC值大些离子型中离解基团可使CAC值明显增大，增加一个离解基团会使CAC值增大几倍亲水/疏水比例固定时，增大单体的分子量CAC值有减小的趋势通常结构相似的两亲聚合物，其烃基的碳链增长，CAC值明显降低第40页/共52页2、温度的影响离子型两亲聚合物的溶解度
31、随温度升高而增加，故温度升高可使离子型两亲聚合物CAC值逐渐增大3、外加电解质的影响在离子型两亲聚合物溶液中加入强电解质能降低CAC，聚合物胶束变大。这是因为电解质离子与带相反电荷的聚合物离子之间存在静电作用，使聚合物胶束的带电基团之间的排斥力减小，导致聚合物胶束化过程消耗的电功减少第41页/共52页纳米药物纳米粒（nanoparticle）纳米粒是由高分子物质组成，粒径在10-100nm范围，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊第42页/共52页Properties of desirable nanoparticles（1）High dr
32、ug-loading，30%；（2）High encapsulation，80%；（3）Suitable method for preparing and purifying（4）Less toxic or non-toxic（5）With the appropriate particle size and particle shape（6）Prolong circulation time 第43页/共52页Prolong circulation time in the body Increasing the concentration of active ingredient in the
33、central chamber and prolong circulation time,systemic therapy or diagnostic Enhanced efficacy of the drug in the target site 第44页/共52页影响纳米粒稳定性的主要因素1、灭菌对于纳米粒或纳米囊注射剂，在进行灭菌时可能被破坏，应根据具体情况选择适宜的灭菌方法。热压灭菌可能破坏微粒结构，目前 辐射灭菌和无菌操作是实用的方法。通常 辐射不会引起平均粒径的变化，但必须注意有时会引起药物、防腐剂和增稠剂的分解，并使聚合物进一步交联或发生降解。过滤灭菌不会引起其理化性质的任何变化
34、，对不黏稠、粒径较小的系统较适合，但必须注意滤膜孔径的大小。无论热压灭菌还是 辐射灭菌，不仅应当考虑粒径的影响，还应当考虑对材料的化学降解。对于粒径较小的纳米粒（100nm），可以采用终端无菌过滤器。第45页/共52页2、冷冻干燥纳米粒在水溶液中不稳定，因其聚合物材料易发生降解，从而引起形态变化和聚集，也可能引起药物泄露和变质。将其冷冻干燥，可明显提高其稳定性。为避免冻干后纳米粒与亚微粒聚集和粒径变化，常先加入冷冻保护剂，如葡萄糖、甘露醇、乳糖、NaCl第46页/共52页3、电位电位对纳米粒或亚微粒的稳定性有较大的影响。一般电位高，粒子不易沉降、凝结或聚集，体系稳定；反之，电位小，粒子容易聚集
35、，体系不稳定。空间稳定剂存在时减弱了粒子间相互作用力，电位可以适当的小些，但体系还可以稳定。第47页/共52页纳米药物纳米乳（Nanoemulsion）纳米乳系由油、水、乳化剂和助乳化剂组成的，具各项同性、外观澄清的热力学稳定体系。第48页/共52页影响纳米乳稳定性的主要因素1、乳化剂毒扁豆碱在单独使用乳化剂磷脂时，不能得到稳定的乳状液，再加入乳化剂泊洛沙姆（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类）即可提高毒扁豆碱乳状液的稳定性，其原因可能是在油-水界面形成了泊洛沙姆与磷脂的复合凝聚膜。第49页/共52页2、分散相比例纳米乳分散相的质量分数一般小于50%，当分散相的质量分数大于74%时，纳米乳容易转相或破裂。3、储存温度和时间提高温度和延长储存时间也会使纳米乳的分散逐渐趋向不稳定。第50页/共52页4、黏度高黏度的分散相减缓乳滴的聚集，分散介质的黏度高可以阻止分散乳滴的沉降并阻止乳滴的布朗运动，防止相互碰撞。5、其他乳化时的温度、机械力、时间、内外相和表面活性剂的混合顺序等，均对纳米乳的稳定性有影响。第51页/共52页感谢您的观看！第52页/共52页