物理药剂学知识点总结.doc

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1、粉体学 一、名解1、粉体学:争辩粉体所表现的根本性质及应用。2、粉体特点:流淌性与液体相像,压缩性与气体相像,抗压性抗形变与固体相像。3、粒径测定方法:光学显微镜0.5-um电子显微镜0.01-筛分法45-沉降法0.5-100 库尔特计数法1-6004、比外表积粒子粗细的测定:比气体透过法1-100氮气吸附法0.03-15、流淌性flowability评价:休止角越小越好、流出速度参加助流玻璃球越少越好、压缩度反映分散性和松软状态,变大时流淌性下降6、增加流淌性措施:增大粒子大小;减小外表粗糙度;含湿量适当适当枯燥;参加助流剂7、吸湿性moisture absorption固体外表吸附水分的现

2、象,用吸湿平衡曲线表示。8、临界相对湿度CRH水溶性药物固有特征参数:水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸 湿,相对湿度增大到肯定值,吸湿量急剧增加,这个吸湿量开头急剧增加的相对湿度称CRH。CRH 下降,吸湿性上升测定 CRH 意义:CRH 可作为药物吸湿性指标,一般愈大愈不吸湿;为生产贮存环境供给参考;为选择防湿性辅料供给参考。9、润湿性wetting固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。润湿剂wetting agent能增加疏水性药物微粒被水润湿的力量附加剂。10、黏附性adhesion不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附。11、分散性cohesion同分子间产生的引力如粒子与

3、粒子间的黏附。12、压缩性compressibility粉体在压力积削减的力量。13、成形性compactibility物料严密结合成肯定外形的力量。14、休止角:粉体积存层的自由斜面与水平面所成的最大角。15、密度&真密度&颗粒密度&松密度或堆密度&振实密度&孔隙率密度:单位体积粉体的质量;真密度t=W/Vt;颗粒密度g=W/Vg;松密度或堆密度b=W/V, 振实密度即最紧松密度bt;tgb;空隙率孔隙率:粉体中空隙所占有的比率二、粒子径测定方法:1、光学显微镜法2、筛分法3、库尔特计数法4、沉降法5、比外表积法三、比外表积的测定:1、吸附法(BET 法)2、透过法3、折射法四、粉体的流淌性

4、:用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。休止角:越小流淌性越好,300 流淌性好流出速度:越大,流淌性越好内磨擦系数:粒径在 100200um,磨擦力开头增加,休止角也增大。300 为自由流淌,400 不再流淌,增加粒子径,把握含湿量,添加少量细料均可改善流淌性。稳定性名解1、药物的稳定性争辩意义:是处方前争辩工作的重要而必需的内容,从而合理地进展处方设计,并筛选出最正确处方,为临床供给安全有效稳定的药物制剂,为生产供给牢靠的处方和工艺,有利于提高经济效益和社会效益。2、药物稳定性包括:化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性3、稳定性试验&影响因素试验&加速试验&长期试验

5、稳定性试验:考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药 品的生产、包装、贮存、运输条件供给科学依据,同时通过试验确定药品的有效期。影响因素试验用一批原料:高温试验、高湿度试验、强光照耀试验;2加速试验用三批供试品:在超常的条件下进展原理:通过加速药物的理化变化,探讨药物的稳定性;方法: 承受隔水式电热恒温培育箱等;3长期试验用三批供试品:在接近药品实际贮存条件下进展,为制定药物有效期供给依据;4、化学降解途径:水解酯、酰胺,氧化,其他异构化,聚合,脱羧5、稳定性试验目的:考察原料药或药物制剂在温度湿度光线的影响下随时间变化的规律, 为药品的生产包装贮存运输条件供给科学

6、依据,同时通过试验确定药品有效期。6、原料药:影响因素试验、加速试验、长期试验; 药物制剂加速试验和长期试验7、影响因素试验强化试验:比加速试验条件更剧烈,目的:探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺包装贮存条件和建立 降解产物分析方法供给科学依据。高温试验高湿度试验强光照耀试验8、加速试验:超常条件。目的:通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为制剂设计包装运输贮存供给必要资料。温度:40+2,相对湿度:0.75+-0.05承受隔水式电热恒温培育箱温敏性,温度25+2 湿度:0.6+0.19、长期试验:接近药品的实际贮存条件。目的:为

7、制定药物有效期供给依据。10、恒温加速试验经典恒温法:Arrhenius 指数定律11、稳定性重点考察工程:原料药性状、溶点、含量、有关物质、吸湿性、依据品种性质所选择的考察工程片剂性状、含量、有关物质、崩解时限、溶出度、释放度胶囊剂片 剂+水分、软胶囊需检查内容物有无沉淀注射剂性状,含量、PH 值、可见异物、有关物质、应考察无菌二、影响药物稳定性因素稳定化方法*处方因素:pH 值的影响确定最稳定的 pH 值、注射剂常调整在偏酸范围生物碱偏酸溶液较稳定广义酸碱催化参加的缓冲剂应用完可能低浓度或选用无催化作用的缓冲系 统溶剂较简单:一样电荷介选电常数低的溶剂离子强度因等渗的电解质或防氧化的盐外表

8、活性剂一些易水解药物加表活增加稳定性胶束、增溶,表活有时加速分 解,故须通过试验正确选用处方中基质或赋形剂*外界因素:温度、光线、空气氧加抗氧剂、协同剂、金属离子加螯合剂、湿度和水分、包装材料*稳定化其他方法:改进药物制剂或生产工艺制成难溶性盐复合物前体药物三、制剂中药物的化学降解途径:水解和氧化四、固体药物制剂稳定性:特点:降解反响类型多,物理化学,速度一般较慢,表里不一,不均匀。药物晶型与稳定的关系:氨苄青霉素钠C 型最好。固体药物之间的相互作用:如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。固体药物的降解中的平衡现象:平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用 Van t Hoff 方程五

9、、药物稳定性试验方法:1、影响因素试验 :适于原料药考察,一批。5mm 疏松10mm 高温、高湿、强光试验2、加速试验:原料药与药物制剂:三批推测药物稳定性,为申报临床争辩和申报生产供给资料3、长期试验:原料药与药物制剂:三批制定药物的稳定性供给依据。6 个月数据用于药申报临床争辩,12 个月申报生产。 前三个主用于药申报4、经典恒温法:对药物水溶液的推测有肯定的参考价值。5、简便法:特别对固体药物的稳定性试验更便利。粉体学一、名解1、粉体学:争辩粉体所表现的根本性质及应用。2、粉体特点:流淌性与液体相像,压缩性与气体相像,抗压性抗形变与固体相像。3、粒径测定方法:光学显微镜0.5-um电子显

10、微镜0.01-筛分法45-沉降法0.5-100 库尔特计数法1-6004、比外表积粒子粗细的测定:比气体透过法1-100氮气吸附法0.03-15、流淌性flowability评价:休止角越小越好、流出速度参加助流玻璃球越少越好、压缩度反映分散性和松软状态,变大时流淌性下降6、增加流淌性措施:增大粒子大小;减小外表粗糙度;含湿量适当适当枯燥;参加助流剂7、吸湿性moisture absorption固体外表吸附水分的现象,用吸湿平衡曲线表示。8、临界相对湿度CRH水溶性药物固有特征参数:水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸 湿,相对湿度增大到肯定值,吸湿量急剧增加,这个吸湿量开头急剧增加的相对湿度称

11、CRH。CRH 下降,吸湿性上升测定 CRH 意义:CRH 可作为药物吸湿性指标,一般愈大愈不吸湿;为生产贮存环境供给参考;为选择防湿性辅料供给参考。9、润湿性wetting固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。润湿剂wetting agent能增加疏水性药物微粒被水润湿的力量附加剂。10、黏附性adhesion不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附。11、分散性cohesion同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附。12、压缩性compressibility粉体在压力积削减的力量。13、成形性compactibility物料严密结合成肯定外形的力量。14、休止角:粉体积存层的自由

12、斜面与水平面所成的最大角。15、密度&真密度&颗粒密度&松密度或堆密度&振实密度&孔隙率密度:单位体积粉体的质量;真密度t=W/Vt;颗粒密度g=W/Vg;松密度或堆密度b=W/V, 振实密度即最紧松密度bt;tgb;空隙率孔隙率:粉体中空隙所占有的比率二、粒子径测定方法:1、光学显微镜法2、筛分法3、库尔特计数法4、沉降法5、比外表积法三、比外表积的测定:1、吸附法(BET 法)2、透过法3、折射法四、粉体的流淌性:用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。休止角:越小流淌性越好,300 流淌性好流出速度:越大,流淌性越好内磨擦系数:粒径在 100200um,磨擦力开头增加,休止角也增大。300

13、为自由流淌,400 不再流淌,增加粒子径,把握含湿量,添加少量细料均可改善流淌性。稳定性名解1、药物的稳定性争辩意义:是处方前争辩工作的重要而必需的内容,从而合理地进展处方设计,并筛选出最正确处方,为临床供给安全有效稳定的药物制剂,为生产供给牢靠的处方和工艺,有利于提高经济效益和社会效益。2、药物稳定性包括:化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性3、稳定性试验&影响因素试验&加速试验&长期试验稳定性试验:考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药 品的生产、包装、贮存、运输条件供给科学依据,同时通过试验确定药品的有效期。影响因素试验用一批原料:

14、高温试验、高湿度试验、强光照耀试验;2加速试验用三批供试品:在超常的条件下进展原理:通过加速药物的理化变化,探讨药物的稳定性;方法: 承受隔水式电热恒温培育箱等;3长期试验用三批供试品:在接近药品实际贮存条件下进展,为制定药物有效期供给依据;4、化学降解途径:水解酯、酰胺,氧化,其他异构化,聚合,脱羧5、稳定性试验目的:考察原料药或药物制剂在温度湿度光线的影响下随时间变化的规律, 为药品的生产包装贮存运输条件供给科学依据,同时通过试验确定药品有效期。6、原料药:影响因素试验、加速试验、长期试验; 药物制剂加速试验和长期试验7、影响因素试验强化试验:比加速试验条件更剧烈,目的:探讨药物的固有稳定

15、性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺包装贮存条件和建立 降解产物分析方法供给科学依据。高温试验高湿度试验强光照耀试验8、加速试验:超常条件。目的:通过加速药物的化学或物理变化,探讨药物的稳定性,为制剂设计包装运输贮存供给必要资料。温度:40+2,相对湿度:0.75+-0.05承受隔水式电热恒温培育箱温敏性,温度25+2 湿度:0.6+0.19、长期试验:接近药品的实际贮存条件。目的:为制定药物有效期供给依据。10、恒温加速试验经典恒温法:Arrhenius 指数定律11、稳定性重点考察工程:原料药性状、溶点、含量、有关物质、吸湿性、依据品种性质所选择的考察工程片

16、剂性状、含量、有关物质、崩解时限、溶出度、释放度胶囊剂片 剂+水分、软胶囊需检查内容物有无沉淀注射剂性状,含量、PH 值、可见异物、有关物质、应考察无菌二、影响药物稳定性因素稳定化方法*处方因素:pH 值的影响确定最稳定的 pH 值、注射剂常调整在偏酸范围生物碱偏酸溶液较稳定广义酸碱催化参加的缓冲剂应用完可能低浓度或选用无催化作用的缓冲系 统溶剂较简单:一样电荷介选电常数低的溶剂离子强度因等渗的电解质或防氧化的盐外表活性剂一些易水解药物加表活增加稳定性胶束、增溶,表活有时加速分 解,故须通过试验正确选用处方中基质或赋形剂*外界因素:温度、光线、空气氧加抗氧剂、协同剂、金属离子加螯合剂、湿度和水

17、分、包装材料*稳定化其他方法:改进药物制剂或生产工艺制成难溶性盐复合物前体药物三、制剂中药物的化学降解途径:水解和氧化四、固体药物制剂稳定性:特点:降解反响类型多,物理化学,速度一般较慢,表里不一,不均匀。药物晶型与稳定的关系:氨苄青霉素钠C 型最好。固体药物之间的相互作用:如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。固体药物的降解中的平衡现象:平衡后温度与降解速度不用Arrhenius, 用 Van t Hoff 方程五、药物稳定性试验方法:1、影响因素试验 :适于原料药考察,一批。5mm 疏松10mm 高温、高湿、强光试验2、加速试验:原料药与药物制剂:三批推测药物稳定性,为申报临床争辩和申报生

18、产供给资料3、长期试验:原料药与药物制剂:三批制定药物的稳定性供给依据。6 个月数据用于药申报临床争辩,12 个月申报生产。 前三个主用于药申报4、经典恒温法:对药物水溶液的推测有肯定的参考价值。5、简便法:特别对固体药物的稳定性试验更便利。外表活性剂增溶理论与技术增溶及其试验方法一、1 溶液态(1) 0.1mol/l)的存在下消灭盐析或盐溶作用。对于聚氧乙烯型外表活性剂,无机阴离子的影响强于阳离子。 盐析: 影响亲水链的水化,浊点下降,溶解度下降,降低外表张力,但不转变最低外表张力。盐溶:具有较强电性、本身水化力量强的多价阳离子及H+,Ag+, Li+及阴离子 I-, SCN-促使亲水链的水

19、化。对离子外表活性剂的影响:少量的无机盐即可引起 CMC 的下降主要是反离子结合率增加,反离子的存在降低外表张力和最低外表张力。反离子水化作用弱或可极化性强,减低外表张力程度越大。在无机盐尢其多价离子盐浓度较大引起胶束形态或缔合数转变时, 上述阅历式不适用,更高的浓度使溶解度下降而发生沉淀。极性有机化合物的作用脂肪醇的影响:碳原子个数在 6-12 的脂肪醇可使外表活性剂的外表张力下降,扩大增溶力量,增加润湿力量、提高起泡稳定性,并随碳链长度增加影响加大。碳原子数更大的脂肪 醇本身溶解度低,碳原子过少的醇因其强亲水性相反降低上述作用,而具有消泡和破乳作用。其它极性有机化合物的影响:短链醇:溶解效

20、应,可作为外表活性剂的助溶剂。强极性物质:如脲、N-甲基乙酰胺,1,4-二氧六环等,提高 CMC,减弱胶束形成力量。多元醇:假设糖、山梨醇、木糖等可使非离子外表活性剂 CMC 降低,扩大胶束体积,但易发生相分别及浊点下降。外表活性剂混合体系同系物:二个同系物外表活性剂混合物的外表活性介于两者之间而更趋于活性较高即碳链更长的同系物。非离子外表活性剂与离子外表活性剂混合物:离子外表活性剂分子间的电斥力减弱,非离子外表活性剂分子通过极化作用对离子外表活性剂分子实现电吸引,增加分子间作用力,增加胶束形成力量。阳离子外表活性剂与阴离子外表活性剂混合物:带正负电荷的外表活性离子在吸附层和胶 束中产生猛烈相

21、互吸引作用。电荷中和作用产生的复合物的溶解度下降,但外表活性增加。在不产生复合物沉淀时,外表张力显著降低,混合胶束具有两种外表活性剂的应用特点,如 增溶、乳化、润湿、杀菌等。外表活性剂混合物的增效程度与两者混合比例有关及碳链长度有关。等电荷外表活性剂混合物不受反离子或电解质影响。混合增效规律:疏水碳链长度相等时,碳链越长,增效作用越强,与非离子外表活性剂性质相像;疏水碳链长度不等时,混合物CMC 与两疏水碳链总长有关,碳原子数越大,CMC 越低,增效作用越强;水溶性高分子化合物与外表活性剂的复配:对外表张力的作用对 CMC 的影响1水溶性高分子吸附外表活性剂;2水溶性高分子与外表活性剂形成混合

22、胶束;3水溶性高分子与外表活性剂形成不溶性复合物。4水溶性大分子与阴离子外表活性剂作用排序:PVA PEG MC PVAc PVP(5) 水溶性大分子与阳离子外表活性剂作用排序: PVP PEG PVA MC PVAc增溶的药物及制剂因素1、解离药物与相反电荷的外表活性剂的相互作用 2、解离药物与非离子外表活性剂的相互作用 3、双组分药物或附加剂的增溶1协同作用:苯甲酸增加尼泊金乙酯在西土马哥中的溶解度;2竞争作用:二氯酚削减尼泊金乙酯在西土马哥中的溶解度;4、抑菌剂的增溶溶解度越低,被增溶的可能性越大,抑菌浓度越高。外表活性剂的应用:1、润湿剂、增溶剂、乳化剂、助悬剂、稳定剂、消泡剂、发泡剂

23、、抑菌剂;2、吸取促进剂:通过增加 TJ 的穿透性,膜损伤的表现则主要是导致细胞溶解毒性反响。主要是阴离子外表活性剂、非离子外表活性剂和两性离子外表活性剂,如磷脂及其衍生物。对于某些药物,阳离子外表活性剂可能具有特别促吸取作用.-内酰胺类抗生素头孢噻肟、 头孢匹罗等的亲水性很强但渗透性很差,溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯化苯 甲烃铵等促进其吸取. 溴化十六烷基二甲基苄铵与头孢匹罗形成离子对,显著提高其油水安排系数, 提高兔体内的口服生物利用度达59%,是未用外表活性剂时的 23 倍。3、外表活性剂的安全性:与细胞膜相互作用, 干扰细胞内脂质,导致膜外表损伤。与血细胞相互作用,产生溶血

24、现象.Tween 80:中药注射剂不良反响的重要缘由;提高质量标准;提高质量稳定性;安全性试验吐温 80 精制后的安全性问题:吐温 80 可能引起很多严峻的毒副反响, 如严峻的过敏,而这类反响并非是通常所争辩说明的 IGE 抗体结合及释放组胺,而很可能是由于体内一系列免疫系统的损害。多晶型争辩一概念1 晶态物质:晶态物质是由组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列,具有周期性排列规律。晶态物质又被称为晶体。2 非晶态物质:非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序积存而成。3 多晶现象:同一种元素或化合物在不同条件下生成构造、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。4 构型多晶型:由

25、于积存方式不同而导致的多晶型此时不同晶型中分子的构象是一样的5 构象多晶型:由于分子构象不同而产生的多晶型现象。6 构象:一个分子围绕碳-碳单键旋转而产生的原子在空间的不同的排列方式。7 晶型(crystal form):由于结晶内部构造的分子排列不同而产生8 晶形晶癖、晶习,crystal habit:晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条件溶媒、杂质等的影响,使分子不能均匀地到达各结晶面,从而产生不同的外形。9 稳定形(stable form);是指在肯定温度和压力条件下最稳定的一种晶型,表现为其熵值最小, 熔点最高,溶解度小,化学稳定性高,生物利用度低,有时甚至无效.10 亚稳定型(

26、metastable form)稳定性则较次于稳定型,表现为熵值较高,熔点低,溶解度大, 溶解速度也较快,但生物利用度高,一般为有效型,是药物存在的一种高能状态。11 假晶型 (pseudocrystalline forms):药物在结晶时,溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成的分子复合物,亦称溶剂加成物(solvates)。假设加合物是水分子,称为水化物(hydrates); 假设加合物是有机溶剂,则称为溶剂化物。12 无定形(amorphous form):是对无结晶构造或状态的通称。无定形不是结晶,它是由分子的无序排列积存构成的,因此没有可区分的晶格或晶胞,结晶度为零。在无定形中,分

27、子并不表现出长程有序,但偶而会表现出短程有序。由于无定形无晶格束缚,自由能大,溶解 度和溶解速度均较结晶型大。二多晶型在药物争辩中的重要意义:影响制剂的成形、稳定性、质量;影响制剂的吸取和生物利用度;作为躲避专利、创的一种手段1. 影响固体制剂的成型:多晶型药物由于外表自由能的差异,造成结晶颗粒之间的结合力不 同,影响药物的流淌性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。同时,在生产过程中,无定形粒子的松密度较小,外表自由能高,也简洁造成分散性、流淌性差,弹性变形性强等问题。2. 影响稳定性:生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型 II 混悬在水中,转化为生物利用度差的水中稳定型 III 甲

28、基泼尼松,其 II 型当暴露在肯定温度湿度条件下可产生降解,而 I 型则比较稳定。影响质量:溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一,不同晶型的同一药物由于溶 解度的差异性,将导致药物溶出速率的显著不同。如法莫替丁A 晶型片溶出速率小于 B 晶型片。在对固体或半固体制剂进展分散、研磨、制粒、喷雾枯燥等制备中,均存在热和溶剂的过程,因此极简洁产生晶型的变化,从而影响制剂的质量。3. 影响吸取:美国生产的胰岛素混悬型注射液:速效胰岛素锌混悬液无定形物小颗粒,快速吸取 胰岛素锌混悬液7 份结晶+3 份无定形物,中度延效长效胰岛素锌混悬液只用结晶,吸取缓慢,长时间延效4. 影响生物利用度:同一药物

29、不同晶型之间的生物利用度有显著差异:同一药物不同晶型之间的生物利用度无显著差异:药物多晶型现象普遍存在,但并非全部多晶型药物就必定显示出显著差异的生物利用度。当多晶型之间的自由能差异大时,则可能影响药物的吸取效率多晶型的鉴别和检测X 射线衍射X-ray diffraction 热分析:差示扫描量热法 Differential scanning calorimetryDSC :在程序把握下,通过不断加热或降温, 测量样品与惰性参比物之间的能量差随温度变化的状况分析样品的熔融分解状况以及是否 有转晶或混晶现象. DSC 可用于区分多晶型;DSC 可用于晶型转化的证明;差热分析法 Different

30、ial thermal analysisDTA:通过同步测量样品与惰性参比物常用-Al2O3的温度差来判定物质的内在变化.热重分析法 thermogravimetryTG 在程序把握下,测定物质的质量随温度变化的状况适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程.3、红外:由于晶态药物中晶胞内局部子之间存在着较弱的相互作用力(如氢键、络合键等), 使得不同晶型分子内共价键强度存在肯定差异。红外吸取光谱(IR)是针对分子中共价键运动能级跃迁的结果,共价键强度的差异必定会导致 IR 光谱的变化。不同晶型固体药物的红外光谱存在的差异主要包括峰形变化、峰位偏移及峰强转变等,但在多晶型化合物中有时变化

31、不是格外明显。红外样品分析方法有石蜡糊法、 KBr 压片法、漫反射法以及衰减全反射法(attenuated total reflection, ATR)。拉曼光谱:拉曼光谱是以拉曼效应为根底争辩分子振动的一种方法,属于分子振动与转动光 谱 。一般来说,分子的对称性振动和非极性基团产生最强的拉曼散射;而非对称振动和极性基团产生最强的红外吸取。拉曼光谱的优势:拉曼散射经常相当锋利,表现出光谱很少重 叠;不需特地的试样制备过程;对分子水平的环境很灵敏,所以固体药物的不同晶型或晶态与非晶态之间的差异很简洁在拉曼光谱中看出.是红外吸取光谱法的有效补充,是抱负的晶型定性分析方法之一显微镜检法:热台显微镜(

32、hot stage microscope) 热台显微镜是通过熔点争辩药物多晶型存在的常见方法之一,该方法能直接观看晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程,利用该工具照药典规定进展熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。偏(振)光显微镜.(polarizing microscope)当光线通过各向异性的晶体时,就会分解为振动平面相互垂直的两束光,它们的传播速度除光轴方向外,一般是不相等的,于是就产生两条折射率不同的光线,即:双折射性是晶体的根本特性。扫描隧道显微镜(Scanning Tunneling Microscope)扫描隧道显微镜可使人类能够直接观看到晶体外表上的单个原子及其排列

33、状态,并能够争辩其相应的物理和化学特性;可以直接观测晶体的晶格和原子构造、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此 STM 用于药物多晶型争辩格外有利,具有宽阔的应用前景。固态核磁共振:进展的固态核磁共振,可反映固态下原子环境的变化,为固体晶型药物争辩供给了便利,特别是由于化合物的构象变化而引起的多晶型问题。X 射线衍射分析(单晶与粉末)方法是全面供给固体晶型药物分子构造、分子排列规律、分子构象变化、分子间作用力和晶型指纹性图谱等信息量最多的权威方法。而其它分析方法则只能定性反映固体多晶型药物的某一侧面特征,是一种关心手段。多晶型的制备与转化一、多晶型的制备方法:升华(sublimation)只适用

34、于对热稳定的物质。可简洁地利用热台显微镜检查某物质是否会升华2、从单一溶剂中结晶 (crystallization from a single solvent) 工业上最常用的获得结晶的方法。3、从混合溶剂中蒸发结晶(evaporation from a binary mixture of solvents)4、利用蒸气集中结晶(vapor diffusion) 此方法主要用于产生单晶,以进展晶体学性质争辩。5、热处理(thermal treatment) 将某种结晶置于高温条件下一段时间,从而获得另一结晶。承受此方法经常可获得具有更高熔点的结晶。例如:Chlorpropamide FormA

35、 从乙醇中重结晶; 而 FormC 是将 FormA 在 100加热 3h 得到 Caffeine Form II 从蒸馏水中重结晶;而 Form I 是将 Form II 型在 180加热 10h 得到.6、从熔融态结晶(crystallization from the melt) 熔融物进展冷却时可能析出多晶型物, 其类型因冷却方式的不同而异。例如:无味氯霉素棕榈酸酯的生产工艺中,无效晶型 A 经过熔融(87-89)和快速冷却,即可转变为有效的B 晶型。7、通过快速转变溶液 pH 产生酸性或碱性物质的结晶例如:piretanide 在室温条件下溶解在0.1N 氢氧化钠中,按 1/1 比例参

36、加酸,使 pH 到 3.3,产生 Form C,但当碱:酸的比例是 1/0.95时,产生无定形和 Form C 的混合物8、通过加热溶剂化结晶,使其脱溶剂获得结晶例如:Zanoterone 乙腈溶剂化物在 80真空条件下,脱掉乙腈 产生 III 型结晶。再如:分别在 205和 130加热 Stanozolol 的溶剂化物产生I 和 II 型结晶。9、通过添加附加物产生不同的结晶10、通过研磨产生结晶 Chloramphenicol palmitate 在室温研磨条件下,亚稳态的晶型B 和 C 转变为稳态的 A 晶型 Indomethacin 在 4研磨时转变为无定形;在 30研磨时,转变为亚稳

37、态的A 晶研磨 Caffeine 的 II 型使其转变为I 型,60h 的研磨使其 95%发生转变11、水化物(hydrate)从水中重结晶 trazodone hydrochloride tetrahydrate的产生是将无水物溶解在热的蒸馏水中,然后室温过夜,所获得的结晶在 25、RH75%条件下保存直至重量不再转变。将无水物混悬在水中无水的metronidazole benzoate 结晶混悬在水中,38以下储存, 会产生一水化物把无水物暴露在高湿度条件下 dexmedetomidine hydrochloride 暴露在 100%湿度条件下转变为一水化物12、溶剂化物(solvate)

38、目前报道较多的易生成溶剂化物的药物主要是甾体药物和抗生素,例如红霉素(erythromycin),有 dihydrate, acetone, chloroform, ethanol, n-butanol, i-propanal 等溶剂化物。何种溶剂分子会和药物分子形成溶剂化物,取决于药物分子内部的空穴或通道的大小及化学环境 。药学中遇到的大局部溶剂化物都具有1:1 的化学剂量关系, 但也有其他的剂量关系。间或也会遇到混合溶剂化物, 例如混合溶剂化物 Doxycycline hyclate: doxycyclineHCl1/2C2H6O1/2H2O 对混合溶剂化物,通常非极性溶剂结晶在一端,极性

39、溶剂结晶在另一端。13、获得无定形的方法 :熔融物快速固化、研磨、喷雾枯燥、冷冻枯燥、从溶剂化物和水化物中移除溶剂、通过转变pH 使产生沉淀二、结晶条件对多晶型产生的影响:1、结晶过程:药物从溶液中结晶分为三步:过饱和状态(supersaturation)溶剂蒸发、冷却饱和溶液、添加不良溶剂(或沉淀)、通过两个或以上可溶性物质的化学反响、通过转变 pH 获得不溶性的酸或碱 ,形成晶核(nucleation) ,以晶核为中心的生长(crystal growth)当结晶介质不再处于过饱和状态(supersaturation),则结晶生长就停顿,由于此时到达了饱和(saturation)的平衡状态。

40、假设结晶仍保存在饱和的溶液中,那么,依据 Kelvin 公式,具有更高溶解度的小结晶倾向于溶解,同时,具有更低溶解度的大结晶倾向于进一步长大。这种以消耗小结晶产生大结晶的过程有时被称之为 Ostwald ripening2、在成核过程中,到底优先产生哪种晶型阅历规章:Ostwalds step rule 在全部的过程中,并不是具有最低自由能的那个最稳定的状态先析出,而是能量最接近原始状态的那个最不稳定的状态首先产生。3、成核分子所处的环境是打算晶型产生的关键:溶剂系统对药物结晶产生的影响:过饱和溶液中的分子在结晶时,溶剂系统的极性以及其 它因素影响了分子间或分子内作用力,导致形成不同类型的氢键

41、聚拢体,而这些聚拢体直 接打算产生的结晶构造。这就是为什么文献中经常提到是溶剂而不是过饱和态打算了晶型。 (极性介电常数: Diflunisal 的 III 型从极性溶剂中产生,而I 型和 IV 型则从非极性溶剂中产生通常的高极性溶剂如甲醇、乙醇、丙酮等,含有羟基,羰基等氢键供体或受体,在药物结晶过程中,经常影响分子中的氢键网络;另外,其极性基团和药物分子的极性基团之间存 在相互作用力,削减了药物分子间或分子内的相互作用而较有利于亚稳定晶型的形成;反之 低极性溶剂不参予或较少参予药物分子氢键的形成,和药物分子间的作用力也较弱,从而使 药物分子间或分子内产生更强的结合,较有利于稳定型结晶的产生。

42、(沸点(粘度溶剂分子大小:在 fluocortolone 重结晶过程中,当把丙酮,氯仿等小分子有机溶剂换成更大的异丙醇,甲乙酮时就防止了溶剂化物的产生温度对药物结晶产生的影响:快速冷却:造成较高的过饱和度导致产生大量的晶核,由于晶核不能充分地生长而产生无定形或结晶度降低的结晶。缓慢冷却:fosinopril sodium 缓慢的从丙酮、乙腈、乙醇中结晶,产生 form A;而快速的结晶则产生 form B。溶解的不纯物或添加物:indomethacin 有三种晶型,,型,型比型有更高的溶解度。在重结晶时,型首先产生,但渐渐转变成溶解度更低的型,但是,在 HPMC 存在的条件下,型向型的转化被抑制,导致该药溶解度的增加。结晶过程是否搅拌三、宏观的角度:从热力学和动力学动身:多晶型转变 :一种晶型转变成另一种晶型称为同质多晶转变多晶转变、相转变phase transformation, conversion,transition, interconversion热力学:吉布斯自由能的削减是成核及晶型转化的驱动力原动力.在常温常压条件下,争辩晶型的相对稳定性和晶型转化的驱动力时,吉布斯自由能 (Gibbs Energy)的差异是打算因素。吉布斯自由能的定义是:G=H-TS 最稳定的晶型具有最低的 Gibbs 自由能,蒸汽压,逃逸率,热力学活度,溶解度,(在任何溶剂中)单

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