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1、粉体学 一、名解 1、粉体学：研究粉体所表现的基本性质及应用。2、粉体特点：流动性与液体相似，压缩性与气体相似，抗压性（抗形变）与固体相似。3、粒径测定方法：光学显微镜（0.5-um）电子显微镜（0.01-）筛分法（45-）沉降法（0.5-100）库尔特计数法（1-600）4、比表面积（粒子粗细）的测定：比气体透过法（1-100）氮气吸附法（0.03-1）5、流动性（flowability）评价：休止角（越小越好）、流出速度（加入助流玻璃球越少越好）、压缩度（反映凝聚性和松软状态，变大时流动性下降）6、增加流动性措施：增大粒子大小；减小表面粗糙度；含湿量适当（适当干燥）；加入助流剂 7、吸湿性
2、（moisture absorption）固体表面吸附水分的现象，用吸湿平衡曲线表示。8、临界相对湿度（CRH）水溶性药物固有特征参数：水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿，相对湿度增大到一定值，吸湿量急剧增加，这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称 CRH。（CRH下降，吸湿性上升）测定 CRH意义：CRH可作为药物吸湿性指标，一般愈大愈不吸湿；为生产贮存环境提供参考；为选择防湿性辅料提供参考。9、润湿性（wetting）固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。润湿剂（wetting agent）能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂。10、黏附性（adhesion）不同分子间产生的引力如粉体
3、的粒子与器壁间的黏附。11、凝聚性（cohesion）同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附。12、压缩性（compressibility）粉体在压力下体积减少的能力。13、成形性（compactibility）物料紧密结合成一定形状的能力。14、休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所成的最大角。15、密度&真密度&颗粒密度&松密度或堆密度&振实密度&孔隙率 密度：单位体积粉体的质量；真密度 t=W/Vt；颗粒密度 g=W/Vg；松密度或堆密度 b=W/V，振实密度（即最紧松密度）bt；tgb；空隙率（孔隙率）：粉体中空隙所占有的比率 二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法 2、筛分法 3、库尔
4、特计数法 4、沉降法 5、比表面积法 三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法)2、透过法 3、折射法 四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。1、休止角：越小流动性越好，300流动性好 2、流出速度：越大，流动性越好 3、内磨擦系数：粒径在 100200um，磨擦力开始增加，休止角也增大。300 为自由流动，400不再流动，增加粒子径，控制含湿量，添加少量细料均可改善流动性。稳定性 一、名解 1、药物的稳定性研究意义：是处方前研究工作的重要而必需的内容，从而合理地进行处方设计，并筛选出最佳处方，为临床提供安全有效稳定的药物制剂，为生产提供可靠的处方和工艺，有利于提高经济效益和社
5、会效益。2、药物稳定性包括：化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性 3、稳定性试验&影响因素试验&加速试验&长期试验 稳定性试验：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品的有效期。影响因素试验（用一批原料）：高温试验、高湿度试验、强光照射试验；（2）加速试验（用三批供试品）：在超常的条件下进行（原理：通过加速药物的理化变化，探讨药物的稳定性；方法：采用隔水式电热恒温培养箱等）；（3）长期试验（用三批供试品）：在接近药品实际贮存条件下进行，为制定药物有效期提供依据；4、化学降解途径
6、：水解（酯、酰胺），氧化，其他（异构化，聚合，脱羧）5、稳定性试验目的：考察原料药或药物制剂在温度湿度光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产包装贮存运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品有效期。6、原料药：影响因素试验、加速试验、长期试验；药物制剂（加速试验和长期试验）7、影响因素试验（强化试验）：比加速试验条件更激烈，目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺包装贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。高温试验高湿度试验强光照射试验 8、加速试验：超常条件。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计包装运输贮
7、存提供必要资料。温度：40+2，相对湿度：0.75+-0.05 采用隔水式电热恒温培养箱（温敏性，温度 25+2 湿度：0.6+0.1）9、长期试验：接近药品的实际贮存条件。目的：为制定药物有效期提供依据。10、恒温加速试验经典恒温法：Arrhenius 指数定律 11、稳定性重点考察项目：原料药（性状、溶点、含量、有关物质、吸湿性、根据品种性质所选择的考察项目）片剂（性状、含量、有关物质、崩解时限、溶出度、释放度）胶囊剂（片剂+水分、软胶囊需检查内容物有无沉淀）注射剂（性状，含量、PH值、可见异物、有关物质、应考察无菌）二、影响药物稳定性因素（稳定化方法）*处方因素：pH值的影响（确定最稳定
8、的 pH值、注射剂常调节在偏酸范围生物碱偏酸变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿相对湿度增大到一定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附压缩性粉
9、体在压力下体积减少的能力成形性物料紧密结合成一定形溶液较稳定）广义酸碱催化（加入的缓冲剂应用尽可能低浓度或选用无催化作用的缓冲系统）溶剂（较复杂：相同电荷介选电常数低的溶剂）离子强度（因等渗的电解质或防氧化的盐）表面活性剂（一些易水解药物加表活增加稳定性胶束、增溶，表活有时加速分解，故须通过实验正确选用）处方中基质或赋形剂*外界因素：温度、光线、空气（氧）（加抗氧剂、协同剂）、金属离子（加螯合剂）、湿度和水分、包装材料*稳定化其他方法：改进药物制剂或生产工艺制成难溶性盐复合物前体药物 三、制剂中药物的化学降解途径：水解和氧化 四、固体药物制剂稳定性：1、特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般
10、较慢，表里不一，不均匀。2、药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠 C型最好。3、固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用 Arrhenius,用 Van t Hoff 方程 五、药物稳定性试验方法：1、影响因素试验：适于原料药考察，一批。5mm 疏松10mm 高温、高湿、强光试验 2、加速试验：原料药与药物制剂：三批预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料 3、长期试验：原料药与药物制剂：三批制定药物的稳定性提供依据。6 个月数据用于新药申报临床研究，12 个月申报生产。前三个主用于新药申报 4、经典恒温法：对药物
11、水溶液的预测有一定的参考价值。5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。粉体学 一、名解 1、粉体学：研究粉体所表现的基本性质及应用。2、粉体特点：流动性与液体相似，压缩性与气体相似，抗压性（抗形变）与固体相似。3、粒径测定方法：光学显微镜（0.5-um）电子显微镜（0.01-）筛分法（45-）沉降法（0.5-100）库尔特计数法（1-600）4、比表面积（粒子粗细）的测定：比气体透过法（1-100）氮气吸附法（0.03-1）5、流动性（flowability）评价：休止角（越小越好）、流出速度（加入助流玻璃球越少越好）、压缩度（反映凝聚性和松软状态，变大时流动性下降）6、增加流动性措施：
12、增大粒子大小；减小表面粗糙度；含湿量适当（适当干燥）；加入助流剂 变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿相对湿度增大到一定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子
13、与粒子间的黏附压缩性粉体在压力下体积减少的能力成形性物料紧密结合成一定形7、吸湿性（moisture absorption）固体表面吸附水分的现象，用吸湿平衡曲线表示。8、临界相对湿度（CRH）水溶性药物固有特征参数：水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿，相对湿度增大到一定值，吸湿量急剧增加，这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称 CRH。（CRH下降，吸湿性上升）测定 CRH意义：CRH可作为药物吸湿性指标，一般愈大愈不吸湿；为生产贮存环境提供参考；为选择防湿性辅料提供参考。9、润湿性（wetting）固体界面由固-气界面变为固-液界面的现象。润湿剂（wetting agent）能增加疏水性药物微
14、粒被水润湿的能力附加剂。10、黏附性（adhesion）不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附。11、凝聚性（cohesion）同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附。12、压缩性（compressibility）粉体在压力下体积减少的能力。13、成形性（compactibility）物料紧密结合成一定形状的能力。14、休止角：粉体堆积层的自由斜面与水平面所成的最大角。15、密度&真密度&颗粒密度&松密度或堆密度&振实密度&孔隙率 密度：单位体积粉体的质量；真密度 t=W/Vt；颗粒密度 g=W/Vg；松密度或堆密度 b=W/V，振实密度（即最紧松密度）bt；tgb；空隙率（孔隙率）：
15、粉体中空隙所占有的比率 二、粒子径测定方法：1、光学显微镜法 2、筛分法 3、库尔特计数法 4、沉降法 5、比表面积法 三、比表面积的测定：1、吸附法(BET法)2、透过法 3、折射法 四、粉体的流动性：用休止角、流出速度和内磨擦系数衡量。4、休止角：越小流动性越好，300流动性好 5、流出速度：越大，流动性越好 6、内磨擦系数：粒径在 100200um，磨擦力开始增加，休止角也增大。300 为自由流动，400不再流动，增加粒子径，控制含湿量，添加少量细料均可改善流动性。稳定性 二、名解 1、药物的稳定性研究意义：是处方前研究工作的重要而必需的内容，从而合理地进行处方设计，并筛选出最佳处方，为
16、临床提供安全有效稳定的药物制剂，为生产提供可靠的处方和工艺，有利于提高经济效益和社会效益。2、药物稳定性包括：化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、药效学稳定性、毒理学稳定性 3、稳定性试验&影响因素试验&加速试验&长期试验 稳定性试验：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿相对湿
17、度增大到一定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附压缩性粉体在压力下体积减少的能力成形性物料紧密结合成一定形品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品的有效期。影响因素试验（用一批原料）：高温试验、高湿度试验、强光照射试验；（2）加速试验（用三批供试品）：在超常的条件下进行（原理：通过加速药物的理化变化，探讨药物的稳定性；方法：采用隔水式电热恒温培养箱等）；（3）长期试验（
18、用三批供试品）：在接近药品实际贮存条件下进行，为制定药物有效期提供依据；4、化学降解途径：水解（酯、酰胺），氧化，其他（异构化，聚合，脱羧）5、稳定性试验目的：考察原料药或药物制剂在温度湿度光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产包装贮存运输条件提供科学依据，同时通过试验确定药品有效期。6、原料药：影响因素试验、加速试验、长期试验；药物制剂（加速试验和长期试验）7、影响因素试验（强化试验）：比加速试验条件更激烈，目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺包装贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。高温试验高湿度试验强光照射试验 8、加速试
19、验：超常条件。目的：通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为制剂设计包装运输贮存提供必要资料。温度：40+2，相对湿度：0.75+-0.05 采用隔水式电热恒温培养箱（温敏性，温度 25+2 湿度：0.6+0.1）9、长期试验：接近药品的实际贮存条件。目的：为制定药物有效期提供依据。10、恒温加速试验经典恒温法：Arrhenius 指数定律 11、稳定性重点考察项目：原料药（性状、溶点、含量、有关物质、吸湿性、根据品种性质所选择的考察项目）片剂（性状、含量、有关物质、崩解时限、溶出度、释放度）胶囊剂（片剂+水分、软胶囊需检查内容物有无沉淀）注射剂（性状，含量、PH值、可见异物、有关物
20、质、应考察无菌）二、影响药物稳定性因素（稳定化方法）*处方因素：pH值的影响（确定最稳定的 pH值、注射剂常调节在偏酸范围生物碱偏酸溶液较稳定）广义酸碱催化（加入的缓冲剂应用尽可能低浓度或选用无催化作用的缓冲系统）溶剂（较复杂：相同电荷介选电常数低的溶剂）离子强度（因等渗的电解质或防氧化的盐）表面活性剂（一些易水解药物加表活增加稳定性胶束、增溶，表活有时加速分解，故须通过实验正确选用）处方中基质或赋形剂*外界因素：温度、光线、空气（氧）（加抗氧剂、协同剂）、金属离子（加螯合剂）、湿度和水分、包装材料*稳定化其他方法：改进药物制剂或生产工艺制成难溶性盐复合物前体药物 三、制剂中药物的化学降解途径
21、：水解和氧化 四、固体药物制剂稳定性：4、特点：降解反应类型多，物理化学，速度一般较慢，表里不一，不均匀。5、药物晶型与稳定的关系：氨苄青霉素钠 C型最好。变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿相对湿度增大到一定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能
22、力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附压缩性粉体在压力下体积减少的能力成形性物料紧密结合成一定形6、固体药物之间的相互作用：如硬酯酸镁不作乙酰水杨酸片剂的润滑剂。固体药物的降解中的平衡现象：平衡后温度与降解速度不用 Arrhenius,用 Van t Hoff 方程 五、药物稳定性试验方法：1、影响因素试验：适于原料药考察，一批。5mm 疏松10mm 高温、高湿、强光试验 2、加速试验：原料药与药物制剂：三批预测药物稳定性，为申报临床研究和申报生产提供资料 3、长期试验：原料药与药物制剂：三批制定药物的稳定性提供依据。6 个月数
23、据用于新药申报临床研究，12 个月申报生产。前三个主用于新药申报 4、经典恒温法：对药物水溶液的预测有一定的参考价值。5、简便法：特别对固体药物的稳定性试验更方便。表面活性剂增溶理论与技术 第一节 增溶及其实验方法 一、1 溶液态(1)0.1mol/l)的存在下出现盐析或盐溶作用。对于聚氧乙烯型表面活性剂，无机阴离子的影响强于阳离子。盐析:影响亲水链的水化，浊点下降，溶解度下降，降低表面张力，但不改变最低表面张力。盐溶：具有较强电性、本身水化能力强的多价阳离子及 H+，Ag+,Li+及阴离子 I-，SCN-促使亲水链的水化。对离子表面活性剂的影响：少量的无机盐即可引起 CMC的下降（主要是反离
24、子结合率增变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿相对湿度增大到一定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附压缩性粉体在压力下体积减少的能力成形性物料
25、紧密结合成一定形加），反离子的存在降低表面张力和最低表面张力。反离子水化作用弱或可极化性强，减低表面张力程度越大。在无机盐（尢其多价离子盐）浓度较大引起胶束形态或缔合数改变时，上述经验式不适用，更高的浓度使溶解度下降而发生沉淀。2、极性有机化合物的作用 脂肪醇的影响：碳原子个数在 6-12 的脂肪醇可使表面活性剂的表面张力下降，扩大增溶能力，增加润湿能力、提高起泡稳定性，并随碳链长度增加影响加大。碳原子数更大的脂肪醇本身溶解度低，碳原子过少的醇因其强亲水性相反降低上述作用，而具有消泡和破乳作用。其它极性有机化合物的影响：短链醇：溶解效应，可作为表面活性剂的助溶剂。强极性物质：如脲、N-甲基乙酰
26、胺，1，4-二氧六环等，提高 CMC，减弱胶束形成能力。多元醇：如果糖、山梨醇、木糖等可使非离子表面活性剂 CMC 降低，扩大胶束体积，但易发生相分离及浊点下降。3、表面活性剂混合体系 同系物：二个同系物表面活性剂混合物的表面活性介于两者之间而更趋于活性较高（即碳链更长）的同系物。非离子表面活性剂与离子表面活性剂混合物：离子表面活性剂分子间的电斥力减弱，非离子表面活性剂分子通过极化作用对离子表面活性剂分子实现电吸引，增强分子间作用力，增强胶束形成能力。阳离子表面活性剂与阴离子表面活性剂混合物：带正负电荷的表面活性离子在吸附层和胶束中产生强烈相互吸引作用。电荷中和作用产生的复合物的溶解度下降，但
27、表面活性增强。在不产生复合物沉淀时，表面张力显著降低，混合胶束具有两种表面活性剂的应用特点，如增溶、乳化、润湿、杀菌等。表面活性剂混合物的增效程度与两者混合比例有关及碳链长度有关。等电荷表面活性剂混合物不受反离子或电解质影响。混合增效规律：疏水碳链长度相等时，碳链越长，增效作用越强，与非离子表面活性剂性质相似；疏水碳链长度不等时，混合物 CMC 与两疏水碳链总长有关，碳原子数越大，CMC 越低，增效作用越强；4、水溶性高分子化合物与表面活性剂的复配：对表面张力的作用 对 CMC 的影响（1）水溶性高分子吸附表面活性剂；（2）水溶性高分子与表面活性剂形成混合胶束；（3）水溶性高分子与表面活性剂形
28、成不溶性复合物。（4）水溶性大分子与阴离子表面活性剂作用排序：PVA PEG MC PVAc PVP(5)水溶性大分子与阳离子表面活性剂作用排序：PVP PEG PVA MC GB，则晶型 B是比晶型 A更稳定的晶型)两种晶型之间的转变是由 Gibbs 自由能高的向 Gibbs 自由能低的那相转变，也就是说，只有当 G是负的时，转化才会自发的进行(或者说转变朝着自由能减小的方向进行)。在某温度条件下，晶型 A向晶型 B转化的摩尔吉布斯自由能的变化（Gt）可以根据两种晶型的溶解度数据加以计算:Gs=RTlnS;Gt=GsB-GsA=RTln(SB/SA);Gt=Ht TSt;Ht=HsB-HsA
29、;A晶型：ln(S2/S1)=HsA/R(1/T1-1/T2)B晶型：ln(S2/S1)=HsB/R(1/T1-1/T2);St=(Ht-Gt)/T 根据热力学第二定律可知：当St 0时，有利于 A晶型向 B晶型转化.在晶型转化过程中，G是决定性的.热力学稳定关系：不同晶型在一定条件下可能发生互变，其稳定性和温度有关，称为热力学稳定关系。根据吉布斯自由能-温度关系（G-T）可以将晶型之间的热力学稳定关系分为两类。一类是单变性系统，一类是互变性系统。互变形 1)转型温度低于熔点 2)在转化温度之前，低熔点晶型更稳定，具有更低的溶解度在转化温度之后，高熔点晶型更稳定，具有更低的溶解度 3)转型是可
30、逆的 4)高熔点晶型具有更低的熔化热 5)高熔点晶型的红外谱上的峰在低熔点晶型之前 6)高熔点晶型的密度小于低熔点晶型 单变形 1)转型温度高于熔点 2)高熔点晶型的溶解度总是低于低熔点晶型 3)转型是不可逆的，只能由低熔点晶型向高熔点晶型转化 4)高熔点晶型具有更大的熔化热 5)高熔点晶型的变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿相对湿度增大到一
31、定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附压缩性粉体在压力下体积减少的能力成形性物料紧密结合成一定形红外谱上的峰在低熔点晶型之后 6)高熔点晶型的密度大于低熔点晶型 判别晶型稳定性和转化关系的经验规则 熔融热规则(the heat of fusion rule)：如高熔点晶型具有较低的熔化热，或低熔点晶型具有较高的熔化热，则两种晶型之间常具有互变型关系；相反地，如果高熔点晶型有更高的熔化热，则两种
32、晶型之间常具有单变型关系。转型热规则(the heat of transition rule)：晶型转换过程有吸热现象发生，则为互变型转换，如有放热现象，则为单变型转换。在判断晶型相互之间的稳定性和转化过程中，溶解度是一个非常重要且更准确的参数通过测定溶解度确定晶型的稳定性:Cimetidine的 B型和 A型表现出几乎相同的熔点，但溶解度测定的结果表明：B型在室温条件下的溶解度低于 A型，因此在室温条件下 B型是更稳定的晶型。2 通过测定溶解度还可以确定转型温度 3 水化物溶解度和稳定性之间的关系:一般情况下，在一个药物的各种晶型中，水化物的溶解度是最低的。这是由于水化物中的药物具有更低的活
33、度，因此，和无水物相比，处于更为稳定的状态。Urapidil 的水化物中，随着结晶水的增加，溶解度逐渐下降，进一步说明了这个现象。Tranilast水化物的溶解度超过了无水化物，说明：无水物/水化物的转化温度低于所测定的温度 2、动力学：在实际过程中晶型能否发生转化受很多因素影响。如在晶核不易形成、温度较低、分子可移动性小（固态情况下）等条件下，转型均不易发生。因此有必要通过动力学的研究以判断转型发生的可能性和速度。晶型转化的限速步骤往往是新晶型的晶核是否能够形成。如果在所研究的条件下不能成核，则转化发生的很缓慢。转型的机制-非溶剂介导的晶型转化:在亚稳态中分子间作用力变弱并破裂,形成无序态固
34、体，类似于局部的无定形,形成新的与更稳定晶型相关的分子间作用力 转型的机制-溶剂介导的晶型转化:旧晶型溶解成为分子,分子重新结晶形成更为稳定的晶核,新晶型的晶核生长,产生新晶型 晶型的转化在溶液中比在固态条件下快原因：这是由于在溶液中，亚稳定型的溶解度高于稳定型，对稳定型而言，溶液处于过饱和状态，而过饱和正是成核的驱动力。另外，溶液中分子的可移动性远高于固态，这也是分子重排以形成更稳定晶型所必需的条件。晶型的转化速度还与温度有关：以互变性系统为例。越接近转型温度 Tt，晶型的转化速度越慢。在 Tt 的右侧，随温度升高，低熔点的 I 型（亚稳定型）向高熔点 II 型（稳定型）的转化速度越快；但在
35、 Tt 的左侧，随温度降低，高熔点 II 型（亚稳定型）向低熔点 I 型（稳定型）的转化速度首先增加，在某一温度处达到最大，然后转化速度减小，当温度远低于Tt 时，II 型向 I 型的转化可忽略不计 因此，在研究晶型的转化过程时，应该综合利用热力学原理和动力学原理。前者可以预测转型的方向，后者可以计算转型发生的可能性和速度。变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度
36、较低时几乎不吸湿相对湿度增大到一定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附压缩性粉体在压力下体积减少的能力成形性物料紧密结合成一定形3、在制剂过程中可能发生的晶型转变:降低粒径的操作:研磨以降低药物粒径是药剂学中经常采用的方法。通过研磨可以减少颗粒直径、使颗粒充分混合、增大颗粒比表面积。由于研磨过程赋与药物一定的能量，从而导致结晶度或晶型发生改变，因此在使用激烈的研磨时需特别注意结晶度(cryst
37、allinity)和晶型的转变。转型的原因-研磨提供的能量(压力、温度);转型的限速步骤-成核速度;产生的问题-无定形或非晶态的产生 和辅料共研经常强烈地干扰药物的结晶转变 制粒(granulation)过程的影响:在湿法制粒过程中，茶碱无水物在接触到水几秒钟后就开始转变为以水化物 Chlorpromazine hydrochloride form II在压片过程中表现出叠片和capping 现象，通过醇水溶液湿法制粒后，压片性能得到显著改善。这是由于在制粒过程中form II 转化为更为稳定的 Form I。可以认为：由于湿法制粒过程导致晶格结构的改变，改善了可压性，从而增强了内聚能。car
38、bamazepine 在制粒过程中使用 50%乙醇溶液后，无水物转变为二水化物，但制粒过程单独使用水或单独使用乙醇则均未发生此种转化。这是由于化合物在 50%乙醇的溶解度是水中溶解度的 37 倍。采用 50%乙醇溶液所获得的颗粒比用单纯溶剂得到的颗粒更硬，因此有更好的可压性 干燥(drying):环境温度改变导致固体药物分子的晶格能量变化，从而发生晶型转变现象，如甲氧氯普胺、氯霉素和巯基嘌呤等。在颗粒的干燥过程中，发生的晶型转化现象数不胜数，例如：ampicillin三水化物在过分干燥的情况下转化为不稳定的无定形；theophylline水化物在干燥过程中转变为无水物等等。喷雾干燥(spray
39、-drying):通过控制喷雾干燥的操作条件，可能获得药物不同的晶型例如：phenylbutazone在二氯甲烷溶液中喷雾干燥，通过控制雾滴干燥温度在 30-120之间，可获得三种不同的晶型。有时通过喷雾干燥将药物分散在辅料中，此时，相转变也有可能发生。例如：通过喷雾干燥，将 sulfamethoxazole I型微囊化在 CAP(醋酸邻苯二甲酸纤维素)、滑石粉或胶体二氧化硅中，结果：在处方中增加 CAP的量会导致无定形的增多；增加滑石粉的量会导致更多的晶型转变；而包含胶体二氧化硅的处方中没有发生相转变。压力(compression)Carbamazpine具有不规律的血药浓度，可归结为在压片
40、过程中产生的不同晶型。使用单冲压片机压片，结果发现:二水化物表现出最好的可压性，但在压片过程中表现出晶型的转化；型表现出最高的稳定性，但在压片过程中表现出粘冲；只有型在压片行为和稳定型之间表现出最好的协调性。压片过程中的压力、能量、温度等都可能导致晶型的转化 在水中混悬导致的晶型转化:在混悬液液体制剂中较为常见生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型物 II，在混悬液中可转变成生物利用度差的水中稳定型，这样不仅破坏了混悬液的物理稳定性，也降低了药效。麦迪霉素的非晶型在水中经一段时间后会转化为晶型，溶解度下降，而在 HPMC 溶液中则溶解度不变，非晶型较为稳定。变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电
41、子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿相对湿度增大到一定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附压缩性粉体在压力下体积减少的能力成形性物料紧密结合成一定形防止转型的措施高粘度溶液或添加
42、高分子物质:例如：磺胺-5-甲氧嘧啶有亚稳定型 II型和水中稳定型 III 型；加入高分子材料 MC、PVP、阿拉伯胶等能有效延缓晶型转化原因：增加黏度阻碍药物分子的扩散从而影响晶核的长大、高分子材料在结晶表面的吸附 湿度诱发的晶型转变:由于水蒸汽吸附在结晶表面，药物溶解在少量水中，在溶解和结晶的动态平衡中，药物以更稳定的结晶析出，于是导致晶型转变。这种转变对无定形及结晶度较低的结晶尤为重要。结晶中存在的无序结构，往往具有更大的表面积和更高的活化能，因此易于受少量水份的影响，导致结晶度增加或无定形向晶型转化。应特别注意原料和制剂的保存 变与固体相似粒径测定方法光学显微镜电子显微镜筛分法沉降法库尔特计数法比表面积粒子粗细的测定比气体透过法氮气吸附法流动性评价休止角越小越好流出速度加入助流玻璃球越少越好压缩度反映凝聚性和松软状态变大时流动现象用吸湿平衡曲线表示临界相对湿度水溶性药物固特征参数水溶性药物相对湿度较低时几乎不吸湿相对湿度增大到一定值吸湿量急剧增加这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称下降吸湿性上升测定意义可作为药物吸湿性指标一般象润湿剂能增加疏水性药物微粒被水润湿的能力附加剂黏附性不同分子间产生的引力如粉体的粒子与器壁间的黏附凝聚性同分子间产生的引力如粒子与粒子间的黏附压缩性粉体在压力下体积减少的能力成形性物料紧密结合成一定形