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1、 遗传性非息肉病性大性非息肉病性大肠癌癌 Herediary Nonpolyposis Colorectal Cancer温州医学院附属第一医院胃肠外科 n大肠癌(colorectal cancer,CRC)是最常见的恶性肿瘤之一,近年来其发病率呈上升趋势n环境因素及遗传因素在其发病过程中起重要作用n遗传因素导致的大肠癌主要有两种遗传因素导致的大肠癌主要有两种n家族性大肠腺瘤息肉病(familial adenomatous polyposis，FAP)导致的大肠癌,约占CRC总数的1%n遗传性非息肉病性大肠癌(herediary nonpolyposis colorectal cancer,H
2、NPCC),约占CRC总数的15%18%。一 HNPCC的分子机制探讨 及分子病理检测分子机制探分子机制探讨及分子病理及分子病理检测nHNPCC是一种常染色体显性遗传性疾病,其遗传学基础为错配修复基因(mismatch repair,MMR)突变n目前已克隆出的错配修复基因有hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2、hMSH3、hMSH5nMMR表达产物为错配修复蛋白,为一种核酸水解酶,在DNA的复制过程中水解错配的碱基从而使DNA能精确地复制,保证人类遗传的保守性和稳定性。分子机制探分子机制探讨及分子病理及分子病理检测n假如该基因发生突变假如该基因发生突变,错配修复蛋白的错
3、配修复蛋白的表达量就会下降、不表达或出现截短表达量就会下降、不表达或出现截短,使使DNADNA的复制错误增加的复制错误增加,微卫星不稳定微卫星不稳定(MSl)(MSl)而致大肠癌及其他肠外肿瘤的发而致大肠癌及其他肠外肿瘤的发生。生。分子机制探分子机制探讨及分子病理及分子病理检测nMMR基因家族中各种基因在HNPCC的发病中所起的作用不同n约在40%70%的HNPCC病人中检测到MMR基因的错义、移码等突变nhMLHl及hMSH2突变约占全部突变的80%,说明hMLHl及hMSH2在HNPCC的发病中起主要作用。分子机制探分子机制探讨及分子病理及分子病理检测n携带携带hMLHlhMLHl、hMS
4、H2hMSH2基因突变的人基因突变的人n其在其在7070岁前发生大肠癌的确定危急为岁前发生大肠癌的确定危急为70%70%90%90%n其他肠外肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、其他肠外肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌等发生率明显上升膀胱癌等发生率明显上升分子机制探分子机制探讨及分子病理及分子病理检测n分子水平对分子水平对HNPCCHNPCC的理解有助于区分于其他散发性的理解有助于区分于其他散发性大肠癌的特征大肠癌的特征,了解基因诊断在了解基因诊断在HNPCCHNPCC的临床诊治中的临床诊治中的价值的价值nHNPCCHNPCC发生的主要的分子遗传学基础是错配修复基发生的主要的分子遗传学基础是错配修复基因
5、的突变因的突变n检测该基因的突变是确定检测该基因的突变是确定HNPCCHNPCC的最根本的标准的最根本的标准,具具有前瞻性作用有前瞻性作用,可以在可以在HNPCCHNPCC病人和家属未发病前了病人和家属未发病前了解其发病的危急程度解其发病的危急程度,从而进行随防从而进行随防,以发觉早期癌以发觉早期癌和预防癌。和预防癌。分子机制探分子机制探讨及分子病理及分子病理检测常用的干脆检测常用的干脆检测MMRMMR基因突变的方法基因突变的方法:单链多态性分析单链多态性分析蛋白截断试验蛋白截断试验变性凝胶电泳变性凝胶电泳干脆测序等干脆测序等各种检测的方法均不能检测出全部的各种检测的方法均不能检测出全部的HN
6、PCCHNPCC病人病人目前常用的目前常用的检测方法方法(1)扩增、检测其基因组DNA:提取组织或淋巴细胞中的基因组DNA,利用内含子、外显子交界处设计引物,分别扩增多个外显子,然后进行琼脂糖电泳或SSCP。该方法的优点是用DNA作模板,避开了RNA操作的繁琐与RNA酶降解的危急性,且检测完整无遗漏。缺点是须要多对引物及多次PCR,耗资费时目前常用的检测方法目前常用的检测方法 (2)分段分段扩扩增患者及正常比照增患者及正常比照hMSH2、hMLH1之之cDNA,然后然后电电泳及泳及SSCP检测检测 (3)IVSP(invitrosynthesizedprotein)法法:即提取即提取mR-NA
7、,反反转录转录出出cDNA,再再经经PCR扩扩增增,产产物物进进行体外行体外转录转录、翻、翻译译,电电泳比泳比较较蛋白蛋白产产物物,依据缺陷性蛋白依据缺陷性蛋白,再再检测检测其基因其基因变变更更目前常用的检测方法目前常用的检测方法 (4)检测突变相对集中的hMSH2的ex-on5。由于exon5突变率约占HNPCC突变总数10%,可以将exon5的PCR产物经MSeI消化,正常的产生69nt和17nt两个片段;而突变者产生39、30、173个片段 此法检查相对热点exon5较为快捷,但漏诊率高二二 临临 床床 特特 点点二二 临临 床床 特特 点点nHNPCC是来源于DNA错配修复基因突变的常
8、染色体显性遗传疾病n遗传这些突变的个体一生患结直肠癌的风险为80%n与FAP不同的是HNPCC病人极少表现为腺瘤性息肉,但显示结直肠癌的早发和转移,从而显示快速的腺瘤到癌的的过程。发病特点病特点n (1)早期早期发发生大生大肠肠癌，其癌，其诊诊断年断年龄龄平均平均为为45岁岁,易于易于发发生在生在右半右半结肠结肠。这这同散同散发发性性结结直直肠肠癌平均癌平均65岁岁和主要和主要发发生于左半生于左半结肠结肠相有所区分相有所区分n（2）HNPCC病人多病人多发发生同生同时时性或异性或异时时性性结结直直肠肠癌癌,而且而且显显示黏液比例增加和示黏液比例增加和肿肿瘤分化低瘤分化低,肿肿瘤瘤边缘边缘淋巴淋
9、巴细细胞增生胞增生n (3)常有大常有大肠肠以外多器官受累，如子以外多器官受累，如子宫宫内膜癌、小内膜癌、小肠肠癌、癌、泌尿系泌尿系统肿统肿瘤、胰腺癌，胃癌等瘤、胰腺癌，胃癌等n（4）有）有较较高的生存率高的生存率,这这可能与部分可能与部分HNPCC病人的早期病人的早期诊诊断有关断有关三 诊断标准三 诊断标准n1991年成立了HNPCC国际合作组织(ICG-HNPCC),并同时制定了HNPCC临床诊断标准,即所谓的 Amsterdam标准标准 Amsterdam标准标准n(1)一家族中在连续2代人中至少有 3例大肠癌病人;n(2)至少1例为其他2例的一级亲属;n(3)至少1例在50岁前发病;n
10、(4)解除家族性腺瘤性息肉病(FAP)三 诊断标准n符合Amsterdam标准的HNPCC家系具有以下特征：n 发病早n 肠外肿瘤多见n 肿瘤位于近段结肠n 黏液腺癌多见n 预后相对较好三 诊断标准n由于Amsterdam标准的严格性,因此从其确立起先就得到很多探讨者质疑n不少国家的学者还依据地域和人种等不同特点制定了相应的诊断标准n对于家族中出现不足3个病例的家系也同样具有HNPCC的临床及分子特点,就此提出 n 非典型HNPCC临床诊断标准三 诊断标准n另外,随着错配修复基因突变探讨的渐渐深化,发觉Amsterdam标准将HNPCC家系中重要成员肠外肿瘤解除在HNPCC的诊断范围之外。n为
11、此ICG-HNPCC于1998年修改了Amsterdam标准,将肠外肿瘤包括在HNPCC诊断范围中,称为Amsterdam标准()Amsterdam标准()n(1)家族中至少有3个成员确诊患HNPCC相关肿瘤包括结肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、泌尿系统肿瘤;n(2)其中1例为其他2例的一级亲属(父母、兄弟姐妹);n(3)至少有连续2代患病;n(4)至少1例在50岁前发病;n(5)解除家族性腺瘤性息肉病及其他遗传性结肠癌综合征。三 诊断标准nAmsterdam标准()尽管将肠外肿瘤包括在HNPCC诊断范围,但是肠外肿瘤范围在不同的国家和地区存在确定的差异n我国学者在近年来的探讨中发觉胃癌也是主要的H
12、NPCC肠外肿瘤之一 日本日本HNPCC临床诊断标准临床诊断标准(1)1级亲属中有3个或3个以上结直肠癌；(2)1级亲属中2个或2个以上结直肠癌,并符合以下标准之一：结直肠癌诊断年龄小于50岁；右侧结肠癌；同时性或异时性结直肠多原发癌；伴同时性或异时性结肠外恶性肿瘤三外科治疗三外科治疗nHNPCC的治疗应区分于散发性大肠癌n据文献估计HNPCC患者在接受常规结直肠癌根治手术后，10年内再次发生结直肠癌的机率可高达4045三外科治疗n对符合Amsterdan或日本HNPCC临床诊断标准的患者，主要手术方法主要有以下几类:(1)预防性筛查 (2)全结肠切除 (3)全结肠、直肠切除(4)半结肠切除或
13、大部结肠切除(1)对整个大肠进行预防性筛查,手术切除检出的同步性多发肿瘤 (2)行全行全结肠结肠切除及回直切除及回直肠肠吻合吻合术术,防止异防止异时时性多性多发发性癌的性癌的发发生。由于生。由于HNPCC基基因突因突变变携携带带者患子者患子宫宫内膜癌的危急率内膜癌的危急率较较高高,对对无生育要求的女性无生育要求的女性HNPCC患患者或携者或携带带者者还应还应行子行子宫宫及双及双侧侧附件切附件切除除术术;(3)全结肠、直肠切除，回肠储粪袋肛管吻合术（4）半结肠切除或大部结肠切除者,应定期进行内窥镜及宫腔镜检查,做好随访防治工作。三外科治疗n因本病的外显率约在80,故预防性手术尚有确定争议n在确定
14、手术前必需慎重考虑到多种因素n预防性的结肠切除对那些不能定期内镜监测的HNPCC携带者更为适宜n对于那些过分恐惊将来死于结肠癌的患者手术可以解决心理的负担三外科治疗n病人有肛管括约肌受损时,全结肠切除的选择要慎重n由于老年人的手术危急性和较难适应手术后结肠变短,手术宜慎重四、HNPCC患者及家系的随访 患者及家系的随访n结直肠是HNPCC患者术后随访的重点nHNPCC患者结直肠息肉的发生率和正常人相像，其肿瘤的发生也同样遵循散发性结直肠癌的发生模式，只不过HNPCC肿瘤处于更高的自然突变率的背景中n早期发觉并切除结直肠息肉是预防癌发生的重要手段患者及家系的随访n纤维结肠镜和气钡双重造影检查是目前常用的方法n纤维结肠镜可同时进行治疗，应作为首选方法nHNPCC患者的胃癌、胰腺癌、胆道系统和泌尿系统癌发生率均比正常人群高,腹部超声、胃镜等检查可能有助于其早期发觉。患者及家系的随访n女性HNPCC患者子宫内膜癌和卵巢癌的发生率比正常人群明显增高且发病早nLynch举荐基因携带者每年接受宫颈涂片、经阴道超声检查和血CA12-5检测患者及家系的随访n对可能受HNPCC常染色体显性遗传影响的家庭“健康成员”，如能行遗传学检查，则仅需对错配修复基因携带者进行随诊，否则须对全部可疑成员按常规随诊n建议常规筛查始于2025岁或比家族中最早患癌者早5年,结肠镜检查每2年1次感谢！