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1、慢性肾脏病的高血压治疗慢性肾脏病的高血压治疗北京中日友好医院肾病中心北京中日友好医院肾病中心谌贻璞谌贻璞美国美国JNC 6 报告报告-Arch Inter Med,1997,157:2413-2446 1997,157:2413-2446WHO/ISH 1999 指南指南-J Hypertens,1999,17:151-183,1999,17:151-183中国高血压防治指南中国高血压防治指南 1999.10美国美国JNC 7 报告报告-JAMA,2003，289:2560-2572ESH/ESC 2003 指南指南J Hypertens,2003，21:1011-1053WHO/ISH 20
2、03 指南指南J Hypertens,2003：21:1983-1992MDRD试验概况试验概况:美国美国NIHNIH领导，领导，1515个肾病中心参与，前瞻性、随个肾病中心参与，前瞻性、随机、双机、双 盲、比照试验盲、比照试验 840 840例慢性肾功能不全病人例慢性肾功能不全病人,每每4 4个月视察一次个月视察一次GFRGFR变更变更 （125I-125I-碘酞酸盐清除率）碘酞酸盐清除率）,平均视察平均视察2.22.2年年 探讨血压限制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进探讨血压限制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展展 19841985 19841985年设计，年设计，1985198819851988
3、年预试验年预试验,19881993,19881993年年 正式试验，正式试验，1994 19991994 1999年总结，公布结果年总结，公布结果（5+105+10篇论著）篇论著）肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值MDRD试验高血压探讨的总结文献：试验高血压探讨的总结文献：试验设计文献：试验设计文献：1.Controlled Clin Trials 1991;12:566 2.Am J Kidney Dis 1992;29:18试验总结文献：试验总结文献：1.New Engl J Med 1994;330:877 2.Ann Intern Med 1995;123:754 3.J A
4、m Soc Nephrol 1995;5:2037 4.Hypertension 1997;29:641 5.Hypertension 1997;30:428肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值肾实质高血压肾实质高血压降压目标值降压目标值 尿蛋白尿蛋白11克克/日时，平均动脉压日时，平均动脉压(MAP)(MAP)应限应限制达制达 92mmHg 92mmHg（125/75mmHg125/75mmHg）以下；）以下；尿蛋白尿蛋白11克克/日时，日时，MAP MAP应限制达应限制达97mmHg97mmHg（130/80mmHg130/80mmHg）以下。）以下。其中收其中收 缩压（及脉压）降
5、低更重要缩压（及脉压）降低更重要 对并发冠心病的肾实质性高血压患者也平对并发冠心病的肾实质性高血压患者也平安安 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者平安对并发脑卒中的肾实质性高血压患者平安否？否？“肾脏病变更饮食探讨肾脏病变更饮食探讨”（MDRDMDRD）美国美国1994199419971997肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要能有效降低血压！要能有效降低血压！常首选长效降压药常首选长效降压药 常需多种降压药配伍应用常需多种降压药配伍应用假如不能将血压降达目标值，即不能假如不能将血压降达目标值，即不能 有效爱护靶器官有效爱护靶器官肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择
6、要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！肾实质性高血压病人常需终身服药，肾实质性高血压病人常需终身服药，当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖 代谢紊乱时，应特别留意降压药对这些代谢紊乱时，应特别留意降压药对这些 代谢的影响代谢的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响降压药种类降压药种类 血脂血脂 血糖血糖 血尿酸血尿酸 利尿药利尿药 血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素血管惊惶素受体拮抗剂受体拮抗剂 *受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 注注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响钙通道阻滞剂对上述
7、代谢无影响肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 要能最有效地爱护肾脏！要能最有效地爱护肾脏！血管惊惶素转换酶抑制剂（血管惊惶素转换酶抑制剂（ACEIACEI）血管惊惶素血管惊惶素受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARB)ARB)钙通道阻滞剂（钙通道阻滞剂（CCBCCB）其它降血压药物其它降血压药物血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂治疗适应证：治疗适应证：降低系统高血压降低系统高血压 削减尿蛋白解除削减尿蛋白解除 延缓肾功能损害进展延缓肾功能损害进展肾素肾素-血管惊惶素血管惊惶素-醛固酮系统醛固酮系统肾素肾素血血管管紧紧张张素素原原血血管管紧紧张张素素血血管管紧紧张张素素ACE非非A
8、CE动脉收缩动脉收缩交感兴奋交感兴奋醛固酮醛固酮阻阻力力容容积积ACEI类药物降血压机制类药物降血压机制血管扩张血管扩张血容量血容量醛固酮醛固酮交感兴奋交感兴奋ACE缓激肽缓激肽 降解产物降解产物AA降低高血压降低高血压血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂 作用机理：能有效的降低肾小球内高压作用机理：能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压降低系统高血压降低球内高压（间降低球内高压（间 接作用）接作用）扩张出球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动脉 降低球内高压（干脆作用）降低球内高压（干脆作用）ACEI致出致出球小动脉扩球小动脉扩张，从而降张，从而降低球内高压、低球内高压、
9、高灌注及高高灌注及高滤过（滤过（“三三高高”）FilteredProteins球内压球内压出球小出球小A扩张扩张入球小动脉入球小动脉毛细血管袢毛细血管袢肾小囊肾小囊出球小动脉出球小动脉尿蛋白尿蛋白血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性 A A能变更肾小球滤过膜孔径屏障，增能变更肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性加大孔物质通透性 ACEI ACEI 阻断了阻断了AA生成，故能削减尿蛋生成，故能削减尿蛋 白、尤其大分子蛋白滤过白、尤其大分子蛋白滤过血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂作用机理：削减肾小球内
10、细胞外基质作用机理：削减肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 A A刺激肾小球细胞增多刺激肾小球细胞增多ECMECM产生产生 A A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAIPAI）生成）生成 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂tPAtPA被抑制被抑制 纤溶酶及基质金纤溶酶及基质金 属蛋白酶（属蛋白酶（MMPMMP）产生削减）产生削减 ECM ECM降解削减降解削减-ACEI-ACEI阻断了阻断了AA的上述致病作用，削减的上述致病作用，削减ECMECM蓄积蓄积 降低肾小球内降低肾小球内“三高三高”间接效应间接效应 干脆效应干脆效应 改善肾小球滤过膜选改善肾小球滤过膜选择通透
11、性择通透性 削减细胞外基质蓄积削减细胞外基质蓄积 治疗机制：治疗机制：血压依赖血压依赖非血压非血压依赖依赖肾小球血液肾小球血液动力学效应动力学效应非肾小球血液非肾小球血液动力学效应动力学效应血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂 减低肾小球内“三高”改善肾小球滤过膜选 择通透性 削减细胞外基质蓄积减少减少尿蛋尿蛋白排白排泄泄延缓延缓肾损肾损害进害进展展血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂 用药留意事项：用药留意事项：SCr SCr3mg/dl3mg/dl时可用时可用ACEIACEI治疗，但是需留意如下副作用：治疗，但是需留意如下副作用：
12、引起高钾血症引起高钾血症 血清肌酐（血清肌酐（SCrSCr）上升）上升 两种状况：两种状况：-前者为正常反应，后者提示肾脏缺血前者为正常反应，后者提示肾脏缺血 SCr SCr上升幅度上升幅度3030，常发生用药头，常发生用药头2 2月内月内 SCr SCr上升幅度上升幅度3030 5050血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂 肾缺血的常见病因：过度利尿，腹泻呕吐脱水肾病综合征有效血容量不足严峻左心衰竭心搏出量削减非甾类消炎药入球小动脉收缩肾动脉粥样硬化肾血流灌注削减血管惊惶素转换酶抑制剂血管惊惶素转换酶抑制剂 肾缺血导致 SCr异样增高的处理：暂停用ACEI，订正肾缺血 肾缺血被订正
13、肾缺血不能订正 再用ACEI 禁用ACEI血管惊惶素血管惊惶素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 ARBARB在治疗高血压上在治疗高血压上可能有可能有 ACEIACEI 疗效，还疗效，还可能比可能比 ACEIACEI有如下优点：有如下优点：不抑制不抑制ACEACE，无刺激咳嗽副作用，无刺激咳嗽副作用 疗效不受疗效不受AA非非ACEACE催化生成的影响催化生成的影响 疗效不受疗效不受ACEACE基因多态性影响基因多态性影响 促进促进AA与与AT2AT2受体结合发挥效应受体结合发挥效应血管惊惶素血管惊惶素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 肾脏局部作用上，肾脏局部作用上，ARBARB与与A
14、CEIACEI可能有如下不同：可能有如下不同：扩张出、入球小动脉强度的差异，扩张出、入球小动脉强度的差异，ARBARB不如不如ACEIACEI明显明显（AT1AT1受体密度学说，缓激肽学说）受体密度学说，缓激肽学说）肾脏贮钾作用肾脏贮钾作用 ARBARB 比比 ACEIACEI轻轻（前列腺素作（前列腺素作用）用）血管惊惶素血管惊惶素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂 药物作用药物作用 ACEI ARB高血压高血压 入球小动脉阻力入球小动脉阻力 出球小动脉阻力出球小动脉阻力 肾小球滤过率肾小球滤过率 尿蛋白尿蛋白 血管惊惶素血管惊惶素（AT1AT1）受体拮抗剂）受体拮抗剂药物作用药物作用 A
15、CEI ACEI ARBARB血尿酸血尿酸 *血清钾血清钾 RIRI时调整剂量时调整剂量 多数是多数是 否否HDHD时调整剂量时调整剂量 多数是多数是 否否 注注*仅氯沙坦有此作用仅氯沙坦有此作用钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂有关双氢吡啶类有关双氢吡啶类CCBCCB爱护肾脏作用的争论：爱护肾脏作用的争论：降低系统高血压降低系统高血压降低肾小球内高压降低肾小球内高压 扩张入球小动脉扩张入球小动脉 扩张出球小动脉扩张出球小动脉 增加肾小球内高压增加肾小球内高压钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 -有无爱护作用关键是能否有无爱护作用关键是能否 将血压降达目标值将血压降达目标值 如能将血压限制达目标值如能将血压限制达
16、目标值 即能有效爱护肾脏即能有效爱护肾脏 双氢吡啶双氢吡啶CCBCCB的血压非依靠性肾脏爱护作用的血压非依靠性肾脏爱护作用 削减肾脏肥大削减肾脏肥大 调整系膜大分子转运调整系膜大分子转运 削减生长因子的促有丝分裂削减生长因子的促有丝分裂作用作用 削减自由基的形成削减自由基的形成 增加一氧化氮生成增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质镇静改善尿毒症性肾钙质镇静钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 用用Northern blot,Western blot Northern blot,Western blot 或酶谱法或酶谱法检查了五种检
17、查了五种CCBsCCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用胞外基质的作用 结论结论:CCBsCCBs能抑制能抑制、型胶原合成型胶原合成CCBsCCBs能增加能增加MMPMMPCCBsCCBs能抑制能抑制TIMPTIMP所以，所以，CCBs CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积作用具有抑制细胞外基质蓄积作用Michael et al.Proc Natl Acad Sci USA 1996；93：547882钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 CCB在治疗肾实质性高血压上在治疗肾实质性高血压上并非第一并非第一选择药选择药，但是，是，但是，是应用最多的降压药物应用最多的降压药物
18、。因为：因为：为有效降压为有效降压ACEI/ARB常需常需配伍配伍CCB应用；应用；当当ACEI/ARB副作用限制应用时，副作用限制应用时，CCB仍能应用仍能应用。钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂其它降血压药物其它降血压药物 都具有血压依靠性肾脏爱护效应，只要都具有血压依靠性肾脏爱护效应，只要把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功能损害进展能损害进展 当用当用ACEIACEI（或（或ARBARB）、利尿剂及双氢吡）、利尿剂及双氢吡啶啶CCBCCB降压效果不佳时，可协作应用这些降压效果不佳时，可协作应用这些降压药治疗降压药治疗 首选首选ACEI（或（或ARB)与与利尿剂
19、利尿剂配伍应用配伍应用（尤其水钠潴留明显时）（尤其水钠潴留明显时）再与再与CCB配伍应用配伍应用上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选选 择应用择应用其它降压药其它降压药肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择 血压超过降压目标血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl 血压超过降压目标血压超过降压目标15/10mmHgScr1.8mg/dlACEI/ARB+噻嗪利尿剂噻嗪利尿剂ACEI/ARB+襻利尿剂襻利尿剂血压仍不能达到目标血压仍不能达到目标加长效加长效CCB(增加至中等剂量增加至中等剂量)若达标，则继续药物联合治疗Am J Kidney Dis 2000;36:646-661肾实质高血压肾实质高血压降压药物选择降压药物选择加小剂量的加小剂量的-阻滞剂阻滞剂或或,-阻滞剂阻滞剂加其他亚组的加其他亚组的CCB(若已用维拉帕米或地尔硫卓则可改用氨氯地平类药物)血压仍未达到目标值血压仍未达到目标值加长效加长效-阻滞剂阻滞剂或向高血压专科医师咨询或向高血压专科医师咨询基础心率基础心率70血压仍不能达到目标血压仍不能达到目标基础心率基础心率70Am J Kidney Dis 2000;36:646-661