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1、诊断试验的研究与评价诊断试验的研究与评价四川大学华西口腔医院陈娥一、诊断性试验研究的意义一、诊断性试验研究的意义诊诊断断性性试试验验研研究究的的意意义义在在于于使使临临床床医医务务人人员员认认识识诊诊断断试试验验的的规规律律，正正确确解解释释与与评评价价其其结结果果，提提高高临临床床诊诊断断的的效效率率，确确定定其其在在临临床床实实践践中中的的具具体体应应用价值。用价值。把把现现代代科科技技发发展展的的成成果果引引入入诊诊断断学学领领域域，不不断断地地研研究究和和应应用用更更准准确确、安安全全、经经济济和和更更方方便便的的诊诊断断试试验验，提提高高临临床床诊诊断断水水平平，是是临临床床医医务务
2、人人员员的的重重要任务之一。要任务之一。诊断性试验的范畴诊断性试验的范畴各种实验室检查各种实验室检查病史和体检获得的临床资料病史和体检获得的临床资料X X线、线、B B超、核素等影像学检查超、核素等影像学检查各种临床公认的诊断标准各种临床公认的诊断标准诊断试验评价的目的诊断试验评价的目的怎样进行诊断试验研究怎样进行诊断试验研究怎样阅读和评价有关诊断试验的文章怎样阅读和评价有关诊断试验的文章临床和科研工作中怎样选择诊断试验临床和科研工作中怎样选择诊断试验诊断疾病：灵敏度和特异度高诊断疾病：灵敏度和特异度高筛检无症状患者：简便、经济、安全易接受筛检无症状患者：简便、经济、安全易接受疾病随访：重复性
3、好疾病随访：重复性好,影响因素少影响因素少判定疾病的严重程度；估计疾病的临床过程及其预后；估计对治疗的反判定疾病的严重程度；估计疾病的临床过程及其预后；估计对治疗的反应；测定目前对治疗的实际反应应；测定目前对治疗的实际反应二、诊断学试验设计的原则二、诊断学试验设计的原则、有标准诊断、有标准诊断金标准（金标准（Gold standard)、选择研究对象、选择研究对象、盲法判断试验结果、盲法判断试验结果、确定合适的样本量、确定合适的样本量、确定正常阈值、确定正常阈值 金标准与新的诊断试验金标准与新的诊断试验金金标标准准：是是指指当当前前临临床床公公认认的的诊诊断断疾疾病病最最可可靠靠的的方方法法，
4、也也称标准诊断。称标准诊断。活体病理组织检查活体病理组织检查 手术发现手术发现 细菌培养细菌培养 尸检尸检 特殊检查特殊检查 持续较长时间的随访结果持续较长时间的随访结果 公认的综合临床诊断标准公认的综合临床诊断标准 权威机构颁布的标准权威机构颁布的标准 用用金金标标准准进进行行诊诊断断时时，试试验验对对象象可可被被分分为为患病组，未患病组。患病组，未患病组。应对参加试验的对象同步进行金标准诊断应对参加试验的对象同步进行金标准诊断和新的诊断试验检测。和新的诊断试验检测。新的诊断试验用阳性代表患病，阴性代表新的诊断试验用阳性代表患病，阴性代表未患病时，金标准与新诊断试验的结果可未患病时，金标准与
5、新诊断试验的结果可以列入四格表内以列入四格表内四格表四格表金标准（标准诊断）金标准（标准诊断）有有 病病 无无 病病 合合 计计诊断性诊断性+真阳性真阳性 a ba b 假阳性假阳性 a+b a+b试验试验 -假阴性假阴性 c dc d 真阴性真阴性 c+d c+d 合计合计 a+c b+d na+c b+d n选择研究对象选择研究对象诊断试验评价中，研究对象应能代表检查对象的总体诊断试验评价中，研究对象应能代表检查对象的总体病例组病例组:应该包括所研究疾病的各种临床类型应该包括所研究疾病的各种临床类型 如轻、中、重型；早、中、晚期；典型与非典型；有和无如轻、中、重型；早、中、晚期；典型与非典
6、型；有和无并发症者；病程长与病程短，经治疗和未经治疗的患者；并发症者；病程长与病程短，经治疗和未经治疗的患者；对照组：对照组：应选择确实无该病的其他病例，且应包括相当比应选择确实无该病的其他病例，且应包括相当比例的临床上容易与所研究的疾病相混淆而需要鉴别的其他例的临床上容易与所研究的疾病相混淆而需要鉴别的其他疾病患者疾病患者，只包括健康自愿者是不恰当的。，只包括健康自愿者是不恰当的。盲法判定试验结果盲法判定试验结果判判断断诊诊断断试试验验结结果果的的观观察察者者如如确确知知纳纳入入对对象象的的实实际际患患病病情情况况，即即已已知知金金标标准准分分类类结结果果，或或提提示示金金标标准准分分类类的
7、的其其他他临临床床资资料料，可可能能自自觉觉或或不不自自觉觉地地按按照照已已知知结结果果或或信信息息进进行行判判断断，从从而而过过高高估估计计诊诊断试验与金标准的符合程度。断试验与金标准的符合程度。观察者偏倚观察者偏倚 observer bias observer bias三、诊断试验常用指标三、诊断试验常用指标敏感度敏感度 Sensitivity(SN)a/(a+c)特异度特异度 Specificity(SP)d/(b+d)准确度准确度 accuracy(AC)(a+d)/(a+b+c+d)或(a+d)/N阳性预测值阳性预测值 Positivepredictivevalue PV=a/(a+
8、b)阴性预测值阴性预测值 Negativepredictivevalue PV=d/(c+d)阳性似然比阳性似然比 Positive likelihood ratio a/(a+c)+LR=SN/(1-SP)b/(b+d)阴性似然比阴性似然比 Negative likelihood ratio c/(a+c)-LR =(1-SN)/SP d/(b+d)患病率患病率 Prevalence (a+c)/N（一）敏感度（一）敏感度敏感度敏感度SNSN是金标准诊断为是金标准诊断为“有病有病”的病例的病例中，诊断性试验为阳性例数的比例，即真中，诊断性试验为阳性例数的比例，即真阳性病例所占部分的百分率。阳
9、性病例所占部分的百分率。SN=SN=a/(a+c)a/(a+c)假阴性所占部分的百分率称为漏检率。假阴性所占部分的百分率称为漏检率。诊断试验敏感度越高，漏检率越低；诊断试验敏感度越高，漏检率越低；漏检率漏检率100100SN SN 金标准金标准 诊断试验诊断试验 a b a+b a b a+b -c d c+d -c d c+d a+c b+d a+c b+d（二）特异度（二）特异度特异度特异度SPSP是金标准诊断为是金标准诊断为“无病无病”的例数的例数中，诊断性试验为阴性的比例，即真阴性中，诊断性试验为阴性的比例，即真阴性部分所占百分率。部分所占百分率。SP=SP=d/(b+d)d/(b+d
10、)假阳性所占部分的百分率称为误诊率，假阳性所占部分的百分率称为误诊率，诊断试验的特异度越高，则误诊率越小。诊断试验的特异度越高，则误诊率越小。误诊率误诊率100100SP SP 金标准金标准 诊断试验诊断试验 a b a+b a b a+b -c d c+d -c d c+d a+c b+d a+c b+d选择更敏感的试验选择更敏感的试验当因漏诊会造成不良后果时，例如有传染危险且当因漏诊会造成不良后果时，例如有传染危险且可治疗的疾病如结核、梅毒、可治疗的疾病如结核、梅毒、SARSSARS等，应选择更等，应选择更敏感的试验。敏感的试验。疾病的早期阶段可能怀疑多种疾病，为了排除某疾病的早期阶段可能
11、怀疑多种疾病，为了排除某种诊断可能性，也要选择敏感的诊断试验，当试种诊断可能性，也要选择敏感的诊断试验，当试验结果为阴性时，高敏感度试验临床价值最大。验结果为阴性时，高敏感度试验临床价值最大。选择特异度高的试验选择特异度高的试验对对于于某某些些预预后后险险恶恶的的疾疾病病，诊诊断断试试验验的的假假阳阳性性结结果果会会给给病病员员带带来来巨巨大大风风险险、或或更更多多医医疗疗花花费费时时，如如对对恶恶性性肿肿瘤瘤采采取取放放疗疗、化化疗疗或或手手术术之之前前时时，必必须选择特异度高的试验，以肯定诊断。须选择特异度高的试验，以肯定诊断。要要肯肯定定某某病病的的诊诊断断，高高特特异异度度试试验验阳阳
12、性性结结果果的的临临床价值最大。床价值最大。（三）准确度（三）准确度又称符合率，粗一致率又称符合率，粗一致率准确度准确度ACAC是指诊断试验获得正确试验结果，即真是指诊断试验获得正确试验结果，即真阳性和真阴性在总检例数中的比例阳性和真阴性在总检例数中的比例 Ac=(a+d)/(a+b+c+d)Ac=(a+d)/(a+b+c+d)反映了诊断性试验结果与金标准试验结果符合或反映了诊断性试验结果与金标准试验结果符合或一致的程度。一致的程度。（四）预测值（四）预测值（验后概率）验后概率）预预测测值值是是根根据据诊诊断断试试验验的的结结果果来来估估计计患患病病可可能能性性大小的指标大小的指标阳阳性性预预
13、测测值值:是是诊诊断断试试验验阳阳性性结结果果中中真真正正患患病病的的比比例。也称为验后概率。例。也称为验后概率。+PV=a/(a+b)+PV=a/(a+b)阴阴性性预预测测值值是是试试验验诊诊断断阴阴性性结结果果时时真真正正未未患患病病的的概率。概率。-PV=d/(c+d)-PV=d/(c+d)金标准金标准 诊断试验诊断试验 a b a b -c d -c d（五）验前概率（五）验前概率验前概率又称为患病率验前概率又称为患病率为金标准证实患某病的病例数，占接受金标准及为金标准证实患某病的病例数，占接受金标准及诊断试验检查对象总数的百分率。诊断试验检查对象总数的百分率。P P(a+c)/N(a
14、+c)/N在在级级别别不不同同的的医医院院中中，某某种种疾疾病病的的患患者者集集中中程程度度不不同同，故故患患病病率率差差别别很很大大，因因而而会会影影响响阳阳性性及及阴阴性预测值的结果。性预测值的结果。在临床实践中，随着就诊对象来源不同，患病率在临床实践中，随着就诊对象来源不同，患病率在不同医疗环境中的变化是很大的，如在初级医在不同医疗环境中的变化是很大的，如在初级医疗单位，各种疾病的患病率都很低，而在二级或疗单位，各种疾病的患病率都很低，而在二级或三级医院中随着转诊率增加，就诊患者中的疾病三级医院中随着转诊率增加，就诊患者中的疾病患病率增高，特别是专科医院、专科门诊范围内患病率增高，特别是
15、专科医院、专科门诊范围内的疾病患病率更高。的疾病患病率更高。通过诊断试验估计验后概率的第一步是尽可能准通过诊断试验估计验后概率的第一步是尽可能准确地估计具体条件下的患病率。确地估计具体条件下的患病率。预测值可用敏感度、特异度、预测值可用敏感度、特异度、患病率计算患病率计算根根据据BayesBayes条条件件概概率率理理论论，预预测测值值可可用用敏敏感感度度、特异度、患病率计算，公式如下：特异度、患病率计算，公式如下：+PV=SN +PV=SNP/SNP/SNP+(1-SP)P+(1-SP)(1-P)(1-P)-PV=SP -PV=SP(1-P)/(1-SN)(1-P)/(1-SN)P+SPP+
16、SP(1-P)(1-P)(SN=(SN=敏感度敏感度,SP=,SP=特异度特异度 P=P=患病率患病率)预测值与敏感度、特异度有关预测值与敏感度、特异度有关预测值与敏感度、特异度有关，但患病率对预测预测值与敏感度、特异度有关，但患病率对预测值的影响更为重要。值的影响更为重要。越是特异的试验，阳性预测值愈大，即在阳性结越是特异的试验，阳性预测值愈大，即在阳性结果时对确诊证实疾病越有把握。果时对确诊证实疾病越有把握。越是敏感的试验阴性预测值愈大，即在阴性结果越是敏感的试验阴性预测值愈大，即在阴性结果时对排除待查疾病越有把握。时对排除待查疾病越有把握。在保持敏感度和特异度不变的情况下，阳性预测在保持
17、敏感度和特异度不变的情况下，阳性预测值随患病率上升而上升，阴性预测值随患病率上值随患病率上升而上升，阴性预测值随患病率上升而下降。升而下降。预测值与患病率有关预测值与患病率有关在保持敏感度、在保持敏感度、特异度不变的情特异度不变的情况下，则患病率况下，则患病率增大时，阳性预增大时，阳性预测值随之升高，测值随之升高，患病率减小时，患病率减小时，阳性预测值下降，阳性预测值下降，患病率极低时，患病率极低时，阳性预测值趋向阳性预测值趋向于零于零 l患病率对预测值的影响要比敏感度和特异度更为重要。患病率对预测值的影响要比敏感度和特异度更为重要。阳性预测值随患病率上升而上升阳性预测值随患病率上升而上升阴性
18、预测值随患病率的上升而下降阴性预测值随患病率的上升而下降阳性预测值的上升速度快于阴性预阳性预测值的上升速度快于阴性预测值的下降速度测值的下降速度患病率对阳性预测值的影响较明显患病率对阳性预测值的影响较明显 预测值与患病率的关系预测值与患病率的关系 实线为阳性预测曲线实线为阳性预测曲线虚线为阴性预测值曲线虚线为阴性预测值曲线 EXAMPLE1 例：在前列腺患病率水平不同的人群中，应用前列腺例：在前列腺患病率水平不同的人群中，应用前列腺特异性抗原特异性抗原(PSA)(PSA)筛查前列腺癌筛查前列腺癌对象对象患病率患病率/（1/101/10万）万）阳性预测值阳性预测值%一般男性人群一般男性人群3.5
19、3.50.020.02高龄无症状男性高龄无症状男性5005003.43.4有可疑症状者有可疑症状者（如前列腺结节）（如前列腺结节）5000500087.5087.50患病率很低时，即使试验特异度很高，仍会出现大量假阳性病例患病率很低时，即使试验特异度很高，仍会出现大量假阳性病例患病率很高时，即使试验敏感度很高，仍会出现大量假阴性病例。患病率很高时，即使试验敏感度很高，仍会出现大量假阴性病例。EXAMPLE2监护病房监护病房CPKCPK诊断心梗诊断心梗(CPK80=AMI-)(CPK80=AMI-)心梗无心梗CPK+215(93%)16231+PV=93%CPK-15114(88%)129-PV
20、=88%Total230130360Pre=64%普通医院普通医院CPKCPK诊断心梗诊断心梗(CPK80=AMI-)(CPK80=AMI-)心梗无心梗CPK+215(93%)248463+PV=46%CPK-151822(88%)1837-PV=99%Total23020702300 Pre=10%（六）似然比（六）似然比是反映敏感度和特异度的复合指标，即诊断试验是反映敏感度和特异度的复合指标，即诊断试验的结果在患者中出现的概率与非患者中出现概率的结果在患者中出现的概率与非患者中出现概率之比。之比。阳性似然比为患病组真阳性率和无病组假阳性率阳性似然比为患病组真阳性率和无病组假阳性率的比值的比
21、值 LR a/(a+c)b/(b+d)SN/(1-SP)阴性似然比为患病组假阴性率与无病组真阴性率阴性似然比为患病组假阴性率与无病组真阴性率的比值的比值 LR c/(a+c)d/(b+d)(1-SN)/SP 似然比的临床应用似然比的临床应用阳性似然比越大，提示能够确诊患有该病的可能阳性似然比越大，提示能够确诊患有该病的可能性越大。性越大。阴性似然比越小，提示能够否定患有该病的可能阴性似然比越小，提示能够否定患有该病的可能性越大。性越大。似然比可用于计算患病的概率，便于更准确的对似然比可用于计算患病的概率，便于更准确的对患者作出诊断。患者作出诊断。EXAMPLE某医院心血管内科病房收治了急性心前
22、区疼痛疑某医院心血管内科病房收治了急性心前区疼痛疑诊急性心肌梗死的患者共诊急性心肌梗死的患者共360例，为了研究肌酸磷例，为了研究肌酸磷酸激酶对急性心肌梗死的诊断价值，在经冠脉造酸激酶对急性心肌梗死的诊断价值，在经冠脉造影确诊的影确诊的“金标准金标准”诊断基础上，同步检测了患诊断基础上，同步检测了患者血清肌酸磷酸激酶，在设定诊断异常界值者血清肌酸磷酸激酶，在设定诊断异常界值80u/L/L条件下，获得下列结果：条件下，获得下列结果：血清肌酸磷酸激酶测定急性心肌梗死血清肌酸磷酸激酶测定急性心肌梗死血清肌酸血清肌酸 急性心肌梗死急性心肌梗死 磷酸激酶磷酸激酶 合计合计80u/L 215 16 231
23、/L 215 16 23180u/L 15 114 129/L 15 114 129 合合 计计 230 130 360 230 130 360 SN SN93.593.5 SP SP87.787.7 AC AC91.491.4PVPV93.193.1 PVPV88.488.4LRLR7.6 7.6 LRLR0.070.07结果解释结果解释SNSN93.593.5，SPSP87.787.7：测定血清肌酸磷酸激酶确诊：测定血清肌酸磷酸激酶确诊急性心肌梗死时，有急性心肌梗死时，有93.593.5的心肌梗死病例被正确诊断，的心肌梗死病例被正确诊断，有有87.787.7的非心肌梗死被正确排除。的非心肌
24、梗死被正确排除。PVPV93.193.1，PVPV88.488.4：该诊断性试验为阳性时，：该诊断性试验为阳性时，93.193.1疑诊病例被正确诊断为心肌梗死，而该诊断试验疑诊病例被正确诊断为心肌梗死，而该诊断试验为阴性时，为阴性时，88.488.4的疑诊病例被正确排除。的疑诊病例被正确排除。LRLR7.67.6：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试验：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试验结果阳性的机会是非急性心肌梗死患者出现阳性机会的结果阳性的机会是非急性心肌梗死患者出现阳性机会的7.67.6倍。倍。LRLR0.070.07：急性心肌梗死患者出现血清肌酸磷酸激酶试：急性心肌梗死患者出现
25、血清肌酸磷酸激酶试验结果阴性的机会是非急性心肌梗死患者出现阴性机会验结果阴性的机会是非急性心肌梗死患者出现阴性机会的的0.070.07倍或倍或1 1：13.413.4。诊断性试验指标的稳定性诊断性试验指标的稳定性随着检测范围的大小、患病率的高低，评价指标随着检测范围的大小、患病率的高低，评价指标的改变有三种情况。的改变有三种情况。稳定的指标：敏感度、特异度、阳性似然稳定的指标：敏感度、特异度、阳性似然 比、阴性似然比比、阴性似然比相对稳定的指标：准确度相对稳定的指标：准确度不稳定的指标：阳性预测值、阴性预测值不稳定的指标：阳性预测值、阴性预测值EXAMPLE某地对一批运动员进行体检，有胸前区疼
26、痛史者某地对一批运动员进行体检，有胸前区疼痛史者195195例，分别作运动心电图及冠脉造影，结果：例，分别作运动心电图及冠脉造影，结果：冠状动脉狭窄冠状动脉狭窄7575 合计运动心电图运动心电图 55 7 6255 7 62 49 84 133 49 84 133 合计合计 104 91 195 104 91 195SNSN5353 SP SP9292 PVPV8989 PVPV6363AccAcc7171 P P5353 LRLR6.6 6.6 LRLR0.51 0.51 如果扩大检查范围，将该地区全体运动员都作上如果扩大检查范围，将该地区全体运动员都作上述检查，结果：述检查，结果：冠状动脉
27、狭窄冠状动脉狭窄7575 合计运动心电图运动心电图 55 42 9755 42 97 49 478 527 49 478 527 合计合计 104 520 624 104 520 624SNSN5353 SP SP9292 PVPV5757 PVPV9191AccAcc8585 P P1717 LRLR6.6 6.6 LRLR0.510.51（七）（七）ROCROC曲线曲线（receive operator characteristic curve 受试者工作特征曲线受试者工作特征曲线）ROCROC曲线将各个敏感度曲线将各个敏感度/特特异度对子，以敏感度为纵异度对子，以敏感度为纵坐标，以坐标，
28、以1 1特异度为横坐特异度为横坐标，依照连续分组测定的标，依照连续分组测定的数据，分别计算数据，分别计算SNSN和和SPSP，将给出各点连成曲线，即将给出各点连成曲线，即为为ROCROC曲线。曲线。做做ROCROC曲线只靠一、二次试曲线只靠一、二次试验结果是不可能找到正确验结果是不可能找到正确的临界点的，一般要求最的临界点的，一般要求最少五组连续分组测定数据。少五组连续分组测定数据。ROCROC曲线作用曲线作用在在诊断性试验中，用诊断性试验中，用于正常值临界点的正于正常值临界点的正确选择。距左上角最确选择。距左上角最近的一点，即为正常近的一点，即为正常值的最佳临界值。值的最佳临界值。ROCRO
29、C曲线还可以用来比曲线还可以用来比较两种以上诊断性试较两种以上诊断性试验的诊断价值，曲线验的诊断价值，曲线下的面积反映了试验下的面积反映了试验的准确性，面积越大，的准确性，面积越大，准确性越高。准确性越高。CPKCPK和和EKGEKG诊断心梗诊断心梗ROCROC曲线比较曲线比较 假阳性率假阳性率真阳性率（灵敏度）完美与无用的完美与无用的ROCROC曲线曲线真真阳阳性性率率即即灵灵敏敏度度 假阳性率假阳性率 机率线机率线(chance line)(diagonal reference line)诊断准确度较低（诊断准确度较低（0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60
30、.81.0FPRTPRA0.938ROC曲线下面积（曲线下面积（Area）与诊断准确度高低）与诊断准确度高低高0.90-1.00=excellent(A)中0.80-0.90=good(B)0.70-0.80=fair(C)低0.60-0.70=poor(D)0.50-0.60=fail(F)ROC曲线的优点ROCROC曲曲线线的的优优点点是是简简单单、图图形形化化、直直观观，代代表表诊诊断断试试验验的的准准确确性性，或或其其区区别别有有病病、无无病病的的能能力力，可可直直观观表表示示敏敏感感度度及及特特异异度度。可可供供选选择择诊诊断断决决策策阈阈值值，并并可可对对同同一一疾疾病病不同诊断试
31、验的效能作准确比较。不同诊断试验的效能作准确比较。饭后饭后2h2h血糖值诊断糖尿血糖值诊断糖尿病的病的ROCROC曲线曲线 血糖血糖（mg/dlmg/dl，mmol/Lmmol/L）SenSen(%)(%)SpeSpe(%)(%)1 1SpeSpe70 3.8870 3.8898.698.68.88.891.291.280 4.4480 4.4497.197.125.525.574.574.590 4.9990 4.9994.394.347.647.652.452.4100 5.55100 5.5588.688.669.869.830.230.2110 6.10110 6.1085.785.7
32、84.184.115.915.9120 6.66120 6.6671.471.492.592.57.57.5130 7.21130 7.2164.364.396.996.93.13.1140 7.77140 7.7757.157.199.499.40.60.6150 8.33150 8.3350.050.099.699.60.40.4 饭后饭后2h2h血糖测定及其血糖测定及其SenSen与与SpeSpe例：某医院采用饭后例：某医院采用饭后2h2h血糖测定，对确诊糖尿病患者及一般患者血糖测定，对确诊糖尿病患者及一般患者进行检查，结果如表进行检查，结果如表15-915-9，试问正常临界值哪一个最佳
33、？，试问正常临界值哪一个最佳？四、联合试验四、联合试验没没有有尽尽善善尽尽美美的的诊诊断断试试验验，大大量量存存在在的的是是既既无无较较高高敏敏感感度度，又又无无较较高高特特异异度度的的诊诊断断试试验验，似似然然比比也也不不尽尽人人意意。为为了了提提高高临临床床诊诊断断效效率率，根根据据诊诊断断的的客客观观需需要要及及可可能能性性，可可采采用用联联合合诊诊断断试试验验的的方方法。法。联合诊断试验有两种方法，平行或序列试验。多联合诊断试验有两种方法，平行或序列试验。多个诊断试验平行使用时，任一个诊断试验结果为个诊断试验平行使用时，任一个诊断试验结果为阳性都是存在疾病的证据。多个诊断试验序列使阳性
34、都是存在疾病的证据。多个诊断试验序列使用时，上一个试验结果阳性才进行下一个试验，用时，上一个试验结果阳性才进行下一个试验，一旦出现阴性结果即作为无病处理，中止试验。一旦出现阴性结果即作为无病处理，中止试验。1 1、平行试验（、平行试验（parallel test)parallel test)以以两两个个彼彼此此独独立立的的诊诊断断试试验验A A和和B B平平行行联联合合使使用用为为例例计计算算平平行行联联合合试试验验敏敏感感度度SN(AB)SN(AB)及及特特异异度度SP(AB)SP(AB)：SN(AB)=SN(A)+(1-SN(A)SN(AB)=SN(A)+(1-SN(A)SN(B)SN(B
35、)SP(AB)=SP(A)SP(AB)=SP(A)SP(B)SP(B)结结果果是是敏敏感感度度增增加加，不不易易漏漏诊诊，阴阴性性预预测测值值提提高高，有有利利于于排排除除其其他他诊诊断断。但但其其代代价价是是特特异异度度降降低低，假阳性率升高，容易造成误诊。假阳性率升高，容易造成误诊。多多个个诊诊断断试试验验平平行行联联合合使使用用时时敏敏感感度度增增加加的的幅幅度度取决于试验是否彼此独立。取决于试验是否彼此独立。可选择从不同方面反映该病特点的临床试验可选择从不同方面反映该病特点的临床试验 平行试验结果的判定方法平行试验结果的判定方法 项目项目 试验结果试验结果 判判定结果定结果 试验试验A
36、 试验试验B 平平 行行 试试 验验 甲流诊断：（平行试验）甲流诊断：（平行试验）甲型甲型H H1 1N N1 1流感病毒核酸检测阳性；流感病毒核酸检测阳性；分离到甲型分离到甲型H H1 1N N1 1流感病毒；流感病毒；血清甲型血清甲型H H1 1N N1 1流感病毒的特异性中和抗流感病毒的特异性中和抗体水平高。体水平高。2 2、序列试验、序列试验(serial test)(serial test)序序列列联联合合试试验验适适用用于于不不同同诊诊断断试试验验分分别别使使用用时时特特异异度度均均较较低低，但但需需要要特特异异度度较较高高的的试试验验以以证证实实诊诊断断时时；或或试试验验本本身身
37、昂昂贵贵，或或有有一一定定危危险险性性，而而要要在在简简单单安安全全的的试试验验怀怀疑疑存存在在待待查查疾疾病病时时才才值值得得应应用昂贵或危险的试验证实诊断。用昂贵或危险的试验证实诊断。以以两两个个彼彼此此独独立立的的诊诊断断试试验验A A和和B B序序列列联联合合使使用用为为例例计计算算序序列列联联合合试试验验敏敏感感度度SN(AB)SN(AB)及及特特异异度度SP(AB)SP(AB)：SP(AB)=SP(A)+(1-SP(A)SP(AB)=SP(A)+(1-SP(A)SP(B)SP(B)SN(AB)=SN(A)SN(AB)=SN(A)SN(B)SN(B)EXAMPLE 前列腺特异抗原及指
38、检的临床应用前列腺特异抗原及指检的临床应用 试验方法试验方法 敏感度敏感度 特异度特异度前列腺特异抗原大于截断值前列腺特异抗原大于截断值 0.67 0.97 0.67 0.97指检异常指检异常 0.50 0.94 0.50 0.94前列腺特异抗原或指检异常前列腺特异抗原或指检异常 0.84 0.62 0.84 0.62前列腺特异抗原和指检异常前列腺特异抗原和指检异常 0.34 0.995 0.34 0.995 序列试验使特异度增加，阳性预测值增加，其代序列试验使特异度增加，阳性预测值增加，其代价是敏感度降低，漏诊率增加。价是敏感度降低，漏诊率增加。如前列腺特异抗原和肛门指检二者序列联合应用如前
39、列腺特异抗原和肛门指检二者序列联合应用诊断前列腺癌时，特异度升高，但敏感度也降低诊断前列腺癌时，特异度升高，但敏感度也降低了，了，平行试验适用于：平行试验适用于：急需迅速作出诊断者；急需迅速作出诊断者；如如果果漏漏诊诊患患者者后后果果严严重重，迫迫切切需需要要灵灵敏敏度度高高的的试试 验验，而而目目前前手手中中只只有有二二项项或或二二项项以以上上敏敏感感度度不不高高的试验。的试验。序列试验适用于：序列试验适用于：不不一一定定需需要要迅迅速速作作出出诊诊断断，但但要要求求增增加加诊诊断断的的正正确性的慢性病；确性的慢性病；为为减减少少误误诊诊率率，迫迫切切需需要要特特异异度度高高的的试试验验，而
40、而目目前手中只有特异度不高的二项或多项试验；前手中只有特异度不高的二项或多项试验；当当该该病病诊诊断断的的某某些些试试验验昂昂贵贵且且有有危危险险时时，可可先先做做简简单单而而安安全全的的试试验验，必必要要时时再再做做昂昂贵贵或或危危险险的的试试验。验。总结果估计值的准确性总结果估计值的准确性当当联联合合应应用用诊诊断断试试验验时时，总总结结果果估估计计值值的的准准确确性性取决于诊断试验是否完全独立，取决于诊断试验是否完全独立，由由于于临临床床上上对对特特定定疾疾病病的的多多种种诊诊断断试试验验方方法法可可能能并并非非完完全全独独立立,因因此此在在评评价价最最终终结结果果时时应应比比假假定定诊
41、断试验互相独立的结论保守一些。诊断试验互相独立的结论保守一些。五、估计验后概率及其应用五、估计验后概率及其应用临床医务人员对病员进行诊断试验的目的临床医务人员对病员进行诊断试验的目的是提高对疾病诊断的准确性，及时进行合是提高对疾病诊断的准确性，及时进行合理的有针对性的治疗。理的有针对性的治疗。应善于应用诊断试验的知识，结合对具体应善于应用诊断试验的知识，结合对具体条件下患病率的了解，计算个体病员患病条件下患病率的了解，计算个体病员患病的验后概率。的验后概率。计算验后概率计算验后概率首先应将患病率，即验前概率转换为验前比首先应将患病率，即验前概率转换为验前比:验前比验前概率验前比验前概率/(1/
42、(1验前概率验前概率)然后可通过诊断试验的似然比计算验后比然后可通过诊断试验的似然比计算验后比 验后比验前比验后比验前比阳性似然比阳性似然比 最后，将验后比转换为验后概率最后，将验后比转换为验后概率 验后概率验后比验后概率验后比/(1/(1验后比验后比)Example某某患患者者男男性性，4040岁岁，活活动动后后即即感感胸胸前前区区疼疼痛痛，在在医医院院检检查查肌肌酸酸磷磷酸酸激激酶酶（CPKCPK）为为72u72u，试试问问该该患患者患急性心肌梗死（者患急性心肌梗死（AMIAMI）的可能性有多大？）的可能性有多大？解：临床上估计该患者患解：临床上估计该患者患AMIAMI的可能性有的可能性有
43、5050（验（验 前概率）前概率）CPK CPK为为72u72u的的LRLR为为0.300.30 计算：计算：验前比验前比0.5/(10.5/(10.5)0.5)1 1 验后比验后比1 1 0.3 0.30.30.3 验后概率验后概率0.3/(10.3/(10.3)=0.230.3)=0.23答：该病例患答：该病例患AMIAMI的机会只有的机会只有2323。似然比资料来源：似然比资料来源：文献资料文献资料 临床试验资料临床试验资料 急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者CPKCPK分层检测结果分层检测结果CPKCPK（u u）AMI AMI（）（）AMI AMI（）（）LRLR N N 比例比例 N
44、 N 比例比例280970.4210.0142802791180.51150.124.24079130.06260.200.313920.01880.670.01 合合 计计230a/(a+c)130b/(b+d)将直尺的一端放在验前概率，让直尺通将直尺的一端放在验前概率，让直尺通过该试验的似然比所在点，直尺另一端所过该试验的似然比所在点，直尺另一端所指的就是验后概率，此方法方便易行，有指的就是验后概率，此方法方便易行，有利于临床应用。利于临床应用。似然比应用图似然比应用图 六、诊断试验评价标准六、诊断试验评价标准（一）是否将诊断性试验与金标（一）是否将诊断性试验与金标准进行了盲法比较？准进行
45、了盲法比较？只只有有与与金金标标准准比比较较，才才能能评评价价新新的的诊诊断断试试验验诊诊断断疾疾病病的的能能力力，确确定定其其真真实实性性和和准准确确性性。为为了了避避免免偏偏倚倚，检检查查病病人人、实实施施诊诊断断试试验验、并并解解释释试试验验结结果果者者，不不应应该该事事先先知知道道金金标标准准（或或参参考考试试验验或或标标准试验）的检查结果。准试验）的检查结果。（二）（二）在被检查的病例中是否包括了在被检查的病例中是否包括了各型病例和易于混淆的病例？各型病例和易于混淆的病例？诊诊断断试试验验要要能能正正确确诊诊断断各各种种类类型型、病病情情严严重重程程度度各各不不相相同同的的本本病病患
46、患者者，能能正正确确区区别别有有类类似似临临床床表表现现的的其其他他疾疾病病患患者者才才有有临临床床应应用用价价值值。因因此此在在确确定定其其诊诊断断效效能能的的试试验验阶阶段段研研究究样样本本应应对对上上述述总总体体有代表性。有代表性。（三）对研究地点、环境、病员等是否作（三）对研究地点、环境、病员等是否作了充分描述？了充分描述？研研究究地地点点、环环境境、病病员员不不同同，与与诊诊断断试试验验效效能能有有密密切切关关系系的的验验前前概概率率（患患病病率率）等等会会有有极极大大差差异异，直直接接影影响响诊诊断断试试验验对对疾疾病病的的预预测测值值，故故应应详详细细的的报报告告研研究究地地点点
47、、环环境境，以以便便了了解解是是否否适适应应于于读读者者自己的情况，也便于读者重复验证。自己的情况，也便于读者重复验证。（四）诊断试验的重复性（精确性）（四）诊断试验的重复性（精确性）如何？如何？诊诊断断试试验验作作为为判判断断有有无无某某种种疾疾病病及及疾疾病病严严重重程程度度的的尺尺度度，本本身身应应是是能能够够被被重重复复测测量量的的，即即有有良良好好的的精精密密度度或或可可靠靠程程度度，对对同同一一疾疾病病状状态态，一一个个人人反反复复多多次次测测量量或或不不同同观观察察者者进进行行测测量量，均均应应得得到到同同样样结结果果。因因此此试试验验条条件件应应该该严严格格控控制制，观观察察者
48、者变异应控制在一定范围内，并应予以详细报道。变异应控制在一定范围内，并应予以详细报道。（五）对（五）对“正常正常”的定义是否准确、的定义是否准确、合理？合理？对对“正正常常值值”的的界界定定直直接接影影响响诊诊断断试试验验的的敏敏感感度度、特特异异度度，因因此此确确定定正正常常值值时时要要考考虑虑临临床床对对敏敏感感度度、特特异异度度的的要要求求。可可以以选选在在敏敏感感度度、特特异异度度都都是是最最大大的的一一点点，也也可可根根据据误误诊诊、漏漏诊诊哪哪个个造造成成的的损损失失最最大大，从从尽尽可可能能减减少少损损失失的的角角度度考考虑虑选选择择正正常常阈阈值值。把把正正常常异异常常之之间间
49、的的界界点点看看做做是是可可以以变变动动的的阈阈值值。更更好好的的办办法法是是绘绘制制 ROCROC曲曲线线，读读者者可根据当时当地具体情况确定最佳界值。可根据当时当地具体情况确定最佳界值。正正常常值值是是指指正正常常人人生生命命活活动动中中各各种种可可测测量量指指标标的的波波动动范范围围，测测量量正正常常值值的的目目的的之之一一是是确确定定正正常常和和异常的界限。异常的界限。以以测测量量正正常常人人各各项项生生命命活活动动指指标标正正常常波波动动范范围围为为目目的的时时，正正常常值值常常用用均均数数2SD2SD 表表示示，意意为为测测量量值值为为正正态态分分布布时时95%95%测测量量值值均
50、均在在正正常常范范围围，只只有有两两端端各各2.5%2.5%是是异异常常，有有的的测测量量值值只只有有过过高高或或过过低低为为异常时，则用单侧异常时，则用单侧百分位法百分位法是规定某百分范围为正常值分布范围是规定某百分范围为正常值分布范围临床判断法临床判断法及及ROCROC曲线法曲线法。正常参考值的获得正常参考值的获得 基本要求基本要求 资料必须来源于健康人资料必须来源于健康人注意不同人种、地区、性别、年龄、不同的检测方法和系统误注意不同人种、地区、性别、年龄、不同的检测方法和系统误差等对参考值的影响差等对参考值的影响 （六）是否作了敏感度、特异度及似然比六）是否作了敏感度、特异度及似然比的计