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1、肝硬化 Cirrhosis of the liver 长海医院消化内科金震东肝硬化n肝硬化是由多种病因引起的肝细胞充溢性变性坏死、再生并诱发肝纤维化与结节形成，导致肝功能减退并引起门静脉高压等各种临床症状n我国常见疾病和主要死亡病因之一n全世界平均发病率为17.1/10万n发病高峰年龄在3548岁n男女比例约为3.68:1病因 n病毒性肝炎所致肝硬化占70%以HBV为最多肝硬化患者HBsAg阳性率4085.4%丁型肝炎与肝硬化有确定关系HBV与HCV重叠感染甲型和戊型病毒性肝炎不发展为肝硬化从肝炎至肝硬化短至数月，长达2030年n血吸虫肝硬化的形成与HBV有确定关联n华支睾吸虫可引起继发性胆汁
2、性肝硬化n寄生虫感染酒精中毒n长期酗酒（每日摄入乙醇80g达10年以上）n欧美酒精中毒是主要病因（4266%）n国内仅5%左右胆汁淤积n肝内胆汁淤积n肝外胆道长期梗阻肝脏淤血n缩窄性心包炎n慢性右心衰竭nBudd-Chiari综合症n肝小静脉堵塞性病遗传、代谢疾病n铜沉积引起的肝豆状核变性（Wilson病）n铁过多引起血色病（hemochromatosis）n1抗胰蛋白酶缺乏症nIV型糖原累积病n半乳糖血症n先天性酪氨酸血症其他n长期服用某些药物n反复接触某些有毒化合物n自身免疫n养分障碍n少数病因不明的隐原性肝硬化小结节性肝硬化分类（病理）n小结节性肝硬化（micronodularcirrh
3、osis）n结节大小相等，直径3mm，也可达数厘米n纤维间隔粗细不等，一般较宽大小结节混合性肝硬化大小结节混合性肝硬化大小结节混合性肝硬化nmixedmicronodularandmacronodularcirrhosisn上述两项混合n绝大多数肝硬化都属于这一类不完全分隔性肝硬化nincompleteseptalcirrhosisn肝小叶被纤维包围形成结节n纤维间隔向小叶延长不完全分隔小叶n再生结节不明显n分类（病因）n病毒性肝炎肝硬化n酒精性肝硬化代谢性肝硬化n铁代谢紊乱：见于血色病。n铜代谢紊乱：见于肝豆状核变性。n1抗胰蛋白酶缺乏症（1antitrypsindeficiency)n糖原
4、累积病IV型（TypeIVglycogensis)n半乳糖血症（Galactosaemia)n酪氨酸代谢紊乱症（Tyrosinosis)n胆汁淤积性肝硬化肝内和肝外的胆汁淤积n肝静脉回流受阻性肝硬化静脉堵塞性疾病Budd-Chiari综合症缩窄性心包炎n自身免疫性肝硬化狼疮性肝炎n毒物和药物性肝硬化四氯化碳等引起n隐原性（cryptogenic)肝硬化病理与发病机制n病理过程肝细胞坏死结节再生受肝细胞生长因子（HGF）等细胞因子调控纤维结缔组织增生细胞外基质（ECM），胶原过度沉积ECM组成n胶原：肝脏储脂细胞（Ito细胞）产生分为14型，肝脏有I、III、IV、V、VI型n非胶原糖蛋白：纤维
5、连结蛋白、层粘连蛋白等n蛋白多糖：其侧链为糖胺多糖，有硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素及透亮质酸等nn临床表现（代偿期）n症状:乏力、食欲减退、恶心、上腹胀、肝区隐痛等n体征:肝脏肿大、肝区触痛失代偿期n肝功能减退的临床表现全身症状消化系统出血倾向与贫血内分泌失调门静脉高压症(Portal hypertension)n门静脉压力超过正常值0.81.3Kpa（610mmHg）肝硬化时，肝内门静脉血流受阻，导致门静脉压力增高，引起充血性脾肿大、腹水、侧枝循环建立，继发食管胃静脉曲张脾脏肿大n侧支循环建立与开放食管胃底静脉曲张腹壁静脉曲张痔核形成腹腔器官与腹膜后组织接触或与腹壁粘着的部位,有侧支循环建立腹水
6、n基本因素门静脉高压肝功能不全腹水n 产朝气制：n门脉高压n血清白蛋白降低n肝淋巴液生成过多腹水继发性醛固酮增多抗利尿激素分泌增多致水重吸取增加肾素-血管惊惶素-醛固酮系统兴奋学说n早期-泛溢血说（overflowtheory）即钠水贮留在前，腹水形成在后，此类腹水利尿药效果极佳学说晚期-充盈不足学说（underflowtheory）腹水形成在前，钠水贮留在后，肝静脉堵塞在前和门静脉高压是始动因素，继发性钠水潴留是维持因素n早期:触及肿大的肝脏，质硬、边钝，表面尚平滑晚期:触及结节状坏死后萎缩者肝脏触不到坏死与并发炎症者肝脏触痛肝脏的临床表现诊断（试验室检查）n肝功能检查胆红素：高胆红素血症诊
7、断（试验室检查）A/G降低或倒置前白蛋白下降早于白蛋白蛋白电泳免疫球蛋白酶学检查n丙氨酸氨基转移酶（ALT）门冬氨酸氨基转移酶（AST）r-谷氨酰转移酶（r-GT）碱性磷酸酶（ALP）凝血酶原时间（PT）n正常值：12-14S反应肝细胞急慢性损伤所致凝血因子、的合成障碍与肝细胞受损程度正相关凝血酶原时间（PT）n早期非活动性肝硬化正常晚期肝硬化和肝细胞受损明显时延长注射维生素K不能订正肝纤维化的检测nIII型前胶原氨基末端肽（PIIIP）n 上升主要反映活动性肝纤维化nIV型胶原 n 肝纤维化时IV型胶原上升 两者相关性较好 肝纤维化的检测n层粘连蛋白（Lamiuin）n上升说明基底膜更新率增
8、加与肝纤维化有良好的相关性n透亮质酸（HA）肝纤维化时合成增加n脯氨酰羟化酶（pH）肝硬化时血清pH增高定量肝功能试验吲哚菁绿试验（ICG）n静注ICG0.5mg/kg后在血浆中与白蛋白及1脂蛋白相结合，快速被肝脏清除。吲哚菁绿试验（ICG）n计算注射后15min潴留率，正常值上限为10%，肝硬化时清除率降低，失代偿期患者的潴留率明显增高（约在50%以上）n氨基比林在肝脏内去甲基后产生的CO2反映肝脏对该药的代谢率，可作为评价肝微粒酶活性的一个指标氨基比林呼气试验（ABT）氨基比林呼气试验（ABT）n口服14C氨基比林后，收集60min的呼气进行核素测定，肝硬化时排泻率降低，与PT时间有相关性
9、色氨酸耐量试验n静注色氨酸后由肝细胞代谢，测定空腹与静注后总色氨酸（T）与游离色氨酸（F）量，肝硬化时F/T比值异样腹水检查n 腹水为淡黄色的漏出液n 如并发腹膜炎时，则透亮度降低，比重增高，细胞数增多，利凡他试验阳性，细菌培育有时阳性n n腹水检查如革兰阴性杆菌感染，腹水鲎溶解物试验（limulus lysate test）可阳性渗出液与漏出液鉴别要点 漏出液 渗出液缘由 非炎症 炎症、肿瘤、理化因素外观 淡黄浆液 脓性、血性、乳糜透亮度 透亮或微混 大多混浊 比重 1.018 1.018Rivalta 阴性 阳性渗出液与漏出液鉴别要点 漏出液 渗出液凝固性 不自凝 自凝蛋白总量 25g/L
10、 25g/L有核细胞记数 100106/L 500 106/L有核细胞分类 淋巴、间皮细胞 中性、淋巴细胞细菌检查 无 有其他系统检查造血系统n脾功能亢进时应测定全血细胞及血小板计数，必要时作骨髓检查；n疑及DIC时应作凝血消耗因子试验内分泌系统n雄激素削减，雌激素上升n肾上腺皮质功能减退（17酮类固醇削减）继发性醛固酮增多n血清3，5，3三碘甲状腺原氨酸（T3），甲状腺素（T4）降低及rT3增高内分泌系统n肝性糖尿病时血糖上升，晚期肝功能衰竭时血糖降低n肝性脑病时可作血氨测定内分泌系统n肝肾综合征时应作肾功能检查n疑及自身免疫性肝炎引起的肝硬化或胆汁性肝硬化时，应作相应抗体等免疫学检查影像学
11、检查超声波检查n肝硬化代偿期可见肝脏肿大，回声致密n失代偿期肝脏表面凹凸不平，回声增粗或结节状变更n门脉高压者可见门静脉主干内径增宽13mm，脾静脉内径8mm，脾大CT肝硬化失代偿期脾肿大CTn肝硬化代偿期肝脏肿大n晚期肝脏缩小，肝门扩大和纵裂增宽，左右肝叶比裂失调n肝脏密度降低，增加后可见肝内门脉、肝静脉、侧枝血管、脾肿大磁共振成像（MRI）n影象与CT相像n不须要造影剂、多平面成象n确定门静脉分流形、有无静脉曲张优于CT食管钡剂X线检查：食管静脉重度曲张食管钡剂X线检查n轻度：静脉曲张仅限于食管下段，粘膜皱襞稍增粗，管腔轮廓不整，可呈锯齿状，食管收缩排空食管钡剂X线检查n中度：静脉曲张累及
12、食管中、下段，粘膜皱襞粗大，扭曲如蚯蚓，食管张力减退，管腔稍扩张，轮廓凹凸不平呈串珠状，食管排空略延迟n重度：静脉曲张累及食管中、上段至全长，管腔扩张，腔内见圆环，环状充盈缺损，轮廓凹凸不平，管壁蠕动减弱，食管排空延迟胃镜检查：食管静脉重度曲张，红色征胃镜下食管静脉曲张分级n：曲张静脉直径2mm,色红或蓝，呈线状或S状，食管粘膜松弛不隆起n：静脉2-3mm,色蓝，呈线状或轻度扭曲，前哨静脉胃镜下食管静脉曲张分级n：明显隆起曲张静脉3-4mm,色蓝，直或迂曲，单个，表面粘膜完好n：明显迂曲静脉 4mm,色蓝，多条曲张静脉围绕整个食管，被覆粘膜完整或残缺n：呈葡萄串，表层粘膜菲薄，见樱桃红色细小曲
13、张血管肝活组织检查n诊断肝硬化的金标准n细针21G-22G平安但无法获得汇管区病理n接受16-18GTru-Cut活检针最佳n出血倾向为禁忌表1 Child-plug分级 项目 A B C血清胆红素(mgl/L)20 2030 30血清白蛋白(g/L)35 3035 30腹水 无 易限制 顽固养分状态 良好 尚可 差表2 肝功能评分分级法 项目 0 1 2 3血清胆红素(mg/L)10 1015 1520 20血清白蛋白(g/L)35 3035 2530 25腹水 无 易限制 顽固表3 肝功能改良分级法项目 级 级 级血清胆红素(mol/L)17.1 17.134.2 34.2血清白蛋白(g/
14、L)35 2634 25血清凝血酶原时间延长(S)13 46 6血清谷丙酶(mol/L)667 6671334 1334表3 肝功能改良分级法项目 级 级 级腹水 无 少量 多、顽固精神神经状态 无 轻 重、昏迷养分状态 好 尚好 差级(基本正常)：积分为0分 级(重度损害)：积分在4分以上级(中等损害)：积分为13分 鉴别诊断 肝肿大之鉴别n如原发性肝癌所致肝肿大n肝硬化合并肝癌所致肝肿大，早期鉴别困难脾肿大鉴别n特发性门静脉高压（班替氏综合征）所致脾肿大n慢性粒细胞性白血病所致脾肿大腹水之鉴别n女性病人须与卵巢肿瘤所致腹水鉴别n中青年与结核性腹膜炎所致腹水鉴别n老年人须与肿瘤转移性腹水等鉴
15、别消化道出血的鉴别n非食管静脉曲张性出血如消化性溃疡出血糜烂性胃炎胃癌食管癌食管溃疡 肝性脑病昏迷的鉴别n与其他引起的神经精神症状鉴别尿毒症糖尿病酮症酸中毒脑血管病代偿期治疗 原则是力求稳定病情，消退病因，削减各类并发症发生一般治疗n失代偿者应基本卧床休息n复原期可作力所能及的工作n饮食要求高热量、高蛋白（每日11.5g/kg），足够维生素及限制钠的摄入药物治疗n抗纤维化药物青霉胺、秋水仙硷、脯氨酸羟化酶的竞争性拮抗剂HOE077、钙通道阻滞剂、中药汉防己甲素及甘草甜素、前列腺素E2、维生素E、干扰素药物治疗n小分子物质和基因治疗（反义寡核苷酸、核酶和基因导入）是将来抗纤维化药物治疗的主要措施
16、药物治疗n“保肝”药物n抗脂肪肝类药物n爱护肝细胞膜与促肝细胞再生药物n维生素类n促进代谢类药物n 失代偿或并发症之治疗n黄疸消胆胺，熊去氧胆酸，S-腺苷甲硫氨酸、中药强力宁一般不用激素治疗腹水治疗n限钠、限水少至中量腹水每日钠盐限2g以下中至大量腹水每日钠盐1g以下顽固性腹水每日钠盐0.5g以下腹水量大，治疗后3月未见消退，尿钠10mmol/24h，尿钠/尿钾500/mm3，多形核白细胞50%原发性腹膜炎n腹水培育有致病菌生长或涂片阳性者可确诊n常见致病菌为大肠杆菌或革兰氏阴性菌n目前治疗上以头孢噻肟等第三代头孢菌素类效果为好n食管、胃底静脉曲张裂开出血 n肝性脑病 肝肾综合症n肝功能衰竭时
17、突发性急性肾功能不全n表现为少尿、无尿、氮质血症、稀释性低钠和低尿钠肝肾综合症n发生与血管活性物质生成，代谢紊乱、内毒素血症及全身血液动力学变更有关，通常肾脏无严峻器质性病变。n预后差，死亡率高，早期预防有着重要意义脾功能亢进n末梢血白细胞、红细胞、血小板数均可削减n骨髓像显示巨核细胞增多，少数伴成熟障碍n最佳治疗是脾切除术n并有门脉高压者可作脾肾分流术肝移植手术n血清总胆红素50mol/Ln白蛋白30g/Ln凝血酶原时间延长时考虑换肝手术预后n不行逆的病变n早期肝纤维化时，可望确定程度逆转n与下述因素有关n酒精性，血吸虫病性预后较好病毒性肝炎的预后则较差持续深度黄疸预后不佳n预后n与下述因素
18、有关n低蛋白血症，白蛋白（25g/L）者愈后差n顽固性腹水、食管静脉曲张裂开反复出血、PT延长者预后较差原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）长海医院消化内科金震东原发性胆汁性肝硬化n主要发生于中年妇女n肝内小胆管的非化脓性炎症与梗阻为早期病变，进行性黄疸为表现，发展为肝硬化n全世界发病率每年约5.815/（100万）n死亡者约占肝硬化死亡总数的0.6%2.0%继发性胆汁性肝硬化n因长期肝内外胆道梗阻引起的肝硬化，称继发性胆汁性肝硬化PBC病因 n未完全阐明，n自身免疫性疾病，与其它免疫性疾病，如风湿性关节炎、干燥综合症、硬皮病等并存n临床可检出细胞免
19、疫功能低下，体液免疫功能增加n有人认为本病基础是对组织相容性抗原的异样免疫反映PBC病理nI期：胆管炎期nII期：胆管增生期nIII期：疤痕期nIV期：肝硬化期PBC病理 PBC临床表现 n早期n疲乏、瘙痒、肝脏肿大n血清ALP与r-GT上升n抗线粒体抗体常呈阳性无黄疸期n黄疸不明显n脂肪泻n影响食物脂肪、维生素A、D、E、K和钙的吸取n血清脂类与胆固醇含量上升n眼睑、胸、背皮肤可出现黄疣nn黄疸期n瘙痒出现后半至2年，黄疸进行性加深，皮肤瘙痒更为明显n与维生素D代谢障碍有关的骨折症状n肝活检肝细胞内有铜沉积n周边区胆淤有Mallory小体晚期n黄疸显著出现各类肝硬化症状，如腹水、肝脾肿大、食
20、管静脉曲张等遗传、代谢疾病PBC试验室检查n肝功能检查n胆红素增高达正常56倍；直应为主nALP、r-GT显著上升n晚期白蛋白降低，球蛋白上升n凝血酶原时间延长肝功能检查n胆红素n尿胆红素呈阳性，尿胆原削减n24小时粪胆原低于正常免疫学检查(自身抗体)n90%以上患者线粒体抗体阳性，且滴度常在1：128以上，其中以M亚型M2及M8抗体最具特征性抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体等亦可呈阳性细胞免疫与体液免疫n细胞免疫力降低nIgM显著上升PBC诊断 n线粒体抗体、ALP、IgM三项阳性，可诊断n肝活检对早期病例意义较大n不典型病例，可作ERCP PBC鉴别诊断 n黄疸鉴别继发性胆汁性肝硬化：有病
21、因可查（如胆道结石），线粒体抗体多阴性原发性胆管炎：缓慢，多见于男性，合并炎症性肠病，线粒体抗体阴性，造影可见胆管呈炎性狭窄黄疸鉴别迁延性药物性肝内胆瘀：尤其是长期服用氯丙嗪、甲基睾丸酮等者，鉴别依靠长期服药史及肝活检合并黄疸的肝硬化：有肝硬化病因可查（如乙型肝炎病毒），经治疗后黄疸好转，不呈进行性免疫异样鉴别n如宿主一移植体排异反应移植体细胞攻击胆管引起炎症治疗 n对症治疗，免疫调整、消炎利胆、抗纤维化及肝移植等n目前仍以对症治疗为主n症状治疗n皮肤瘙痒可选用消胆胺、熊去氧胆酸、类固醇类药物、氨甲蝶呤等n骨质疏松可接受维生素D及钙剂n有肝硬化按肝硬化治疗D-青霉胺n能降低肝内铜水平并有抑制免疫与抗纤维化作用剂量从每日125mg起先每两周增加125mg直至每日500mg为止免疫抑制n环胞素：10mg/kg，对肝肾功能有毒性n苯丁酸氮芥：o.5-4mg/日,对肝肾功能有毒性n氨甲碟呤：15mg/日,1/周，对骨髓有抑制作用肝移植n较志向早期手术后1年存活率可达90%生活质量显著提高预后 n无症状及轻者生存期可达10年以上n出现黄疸者57年，黄疸愈深，白蛋白愈低，年龄偏大，预后较差