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1、非霍奇金淋巴瘤诊疗规范2022版【流行病学】非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）占所有新诊断癌症的4%,在癌症死亡中的构成也有4%。 随着年龄的增力口，发病率显著增加,诊断时的中位年龄为60岁。NHL的发病率在美国、欧洲和澳大利亚最 高，而在亚洲的发病率也呈升高趋势，我国淋巴瘤的病理类型分布与欧美国家有所不同，在所有淋巴瘤中，T 细胞型NHL占21.38%, B细胞型NHL占66. 31%0【病因学】确切病因不明，目前的研究发现很多相关危险因素。【病理学特征】NHL是源于免疫系统的细胞在分化的不同阶段发生突变，淋巴结病变常表现为多中心起源或越过邻近 淋巴结向远
2、处淋巴结跳跃式播散。侵袭性NHL常累及结外组织,发展迅 速。NHL的淋巴结的切面外观呈鱼 肉样。镜下正常淋巴结构 破坏，淋巴滤泡和淋巴窦可以消失。增生或浸润的淋巴瘤细 胞成分单一、排列紧 密。不同来源的NHL细胞的免疫表型、染色体核型、异常基因及临床表现不同，从而形成各种NHL亚型。 2008年,WHO淋巴肿瘤分类结合了形态学、免疫学、遗 传学和临床的特征，将NHL分为B细胞肿瘤、T/NK 细胞肿瘤 两大类,2016年,WHO对淋巴瘤的分类进行了更新（表16-5-3-1,表16-5-3-2）。在我国，弥漫大B细胞型淋巴瘤占37.5%,滤泡淋巴瘤占9%。T/NK细胞肿瘤在亚洲多见，疾病的确诊主
3、要依据临床特 点、病理形态学、免疫组化和TCR基因重排等。【临床表现】最常见的临床表现是浅表淋巴结肿大，受累淋巴结质地 韧、无触痛。纵隔或后腹膜淋巴结肿大可出现压 迫或浸润症 状，如胸痛、咳嗽、上腔静脉综合征、腹痛、背部疼痛、脊髓压迫 等;输尿管受压可致肾功能不 全。部分NHL可伴全身症状，如发热、盗汗和原因不明的体重减轻。还可有非特征性的症 状，如乏力、皮 肤瘙痒等。NHL几乎可以累及任何器官而出 现相应症状。骨髓受累及可致血细胞减少，表现为感染、出血 和 贫血。NHL也可并发各种免疫异常,如自身免疫性溶血性 贫血和免疫性血小板减少性紫瘢是小淋巴细胞淋巴 瘤/慢性 淋巴细胞白血病、弥漫大B细
4、胞淋巴瘤，以及其他亚型B细 胞淋巴瘤较常见的并发症。周围神经 病变与单克隆免疫球 蛋白增高有关，主要见于淋巴浆细胞性淋巴瘤。NHL相关的肿瘤伴发性综合征可影响 神经系统（如脱髓鞘性多神经 病、吉兰-巴雷综合征、外周神经病变等），皮肤（如天疱疮），肾脏（如肾 小球肾炎）和多器官损害（如血管炎、皮肌炎和 胆汁淤积性黄疸）。表16531 WHO关于成熟B淋巴系肿瘤的分类（2016）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤单克隆B淋巴细胞增多症B细胞幼淋巴细胞白血病毛细胞白血病70%的患者在确诊时已达N期,半数病例在诊断时有骨髓累及。结外病变以骨髓、咽淋巴 环及胃肠道受累常见，尤以胃肠 道多发性淋巴瘤样息
5、肉病具有特征性，因此在确诊MCL 后初 次评估时，应进行胃肠道内镜检查。组织学上肿瘤细胞为小或中等大小的淋巴细胞， 形态一致，核不规则，类似有核裂滤泡中 心细胞，但无中心母细胞，淋巴结结构破坏。： 免疫学表型:sIgM+,CD19+,CD5+,CD43+,CD23 ,CD10BCL-2CcyOinDl+,90%患者有 t （11； 14） o 一些患者外周血和骨髓受累及的临床 表现与CLL相似，两者淋巴细胞均可CD5阳性， 但MCL的CD23阴性。当存在t （11； 14）和cyclin D1的过度表达或FISH检查发现 BCL-l/IgH（ CCNDl/IgH）易位时，可以确诊 MCL；少
6、数患者 cyclin D1 阴性，但 cyclin D2、 cyclin D2. Soxll阳性。套细胞淋巴瘤预后较差，中位生存时间为34年。对于年轻或体 能 状态较好的患者，采取较为强烈化疗（如R-Hyper-CVAD、R-CHOP/R-DHAP等）可以改善 预后，而年龄较大的患者可应用 比较缓和的化疗方案，包括BR方案,VR-CAP （硼替佐米、 利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松），R”利妥昔单抗、来那度胺）等。二线方 案包括:BTK抑制剂（如伊布替尼）、BCL-2抑制齐I（如维奈托克）单药或不同组合的使 用，也具有良好疗效。在 化疗初次缓解后，行自体造血干细胞移植可改善预后。异基因
7、造 血干细胞移植可治愈本病，但移植相关的死亡率和病死率高。5 .弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最常见的NHL,约 占成人NHL的30%40%。细 胞和遗传学特征存在很大的异质性。WHO关于造血系统肿瘤 的分类标准中，根据临床、形态学和生物学特征，将DLBCL分为不同的亚型和疾病实体， 如原发中枢神经系统DLBCL、原发 皮肤DLBCL,型、EBV阳性DLBCL非特指型，等等； DLBCL的组织学特征为大B淋巴细胞弥漫浸润，形态有较大变异，又 可分为中心母细胞型、 富含T细胞/组织细胞型、间变细胞型、免疫母细胞型；免疫学表型：si
8、g*, CDO, CD20+, CD22+, CD79+,CD51+,CD3BCL-2+/-,cyclin D。分子学上将 DLBCL 分为两种亚型：生发 中心B细胞型和活化B细胞型，前者（CD10+,BCL-6+, Mum-1-）预后比非生发中心来源（CDl（y,BCL6,MumJ好。肿瘤细胞同时表达BCL-21250%肿瘤细 胞表达）和MYCM40% 肿瘤细胞核表达）的亚型，称为双表型（double expressor） DLBCL,最常见于ABC型 DLBCL；应用FISH方法可在部分患者的肿瘤组织中检出和8cL2域BCL-6突变， 称为二次打击（double-hit）淋巴瘤，主要见于G
9、CB亚型的DLBCL,现已将之归为新的疾病 类型，即伴有MFC和BCL-2和/或BCZ-6重排的高级别B细胞淋巴瘤。目前RCHOP方案是DLBCL的标准方案。初诊时临床分 期为I期或II期、年龄在60岁以下者,75%可取得完全缓解,5年无病生存率47%,5年总生存率58%。年轻患者采用R-DA- EPOCH方案或R-ACVBP可获得更好的疗效。对于具有不良预后特征的患者，在进行常规 化疗达到缓解后，大剂量化疗及自体造血干细胞移植可能有益。近年来的研究显示， R-CHOP方案联合来那度胺、硼替佐米或伊布替尼等治疗DLBCL的疗 效不确定，存在争 议。复发难治患者的解救方案包含了顺钳、阿糖胞昔、依
10、托泊苛、卡钳和异环磷酰胺，联 合治疗的有效率在50%以上,但只有10%-15%的患者可取得长期无病生存。对 于复发的 DLBCL患者，大剂量化疗和自体造血干细胞移植是 公认的挽救性治疗措施;近年来的临床 研究显示CAR-T治疗 复发、难治的DLBCL具有较好的疗效。6 .原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤(primary mediastinal large B- cell lymphoma,PMLBCL)起源 于胸腺，最常见于年轻女性，是DLBCL的一种亚型，具有独特的临床、形态学和遗传学特 征，与经典型霍奇金淋巴瘤相似。突出的表现是纵隔肿块及由此而引起的咳嗽、胸痛或上 腔静脉综合征。大多数患者的病变
11、局限于颈部和胸部，出现巨块(10cm)或恶性胸腔积 液者提示预后 不良。治疗方案参照DLBCL,也有文献报道R-EPOCH方案可 取得更好的疗 效，对于巨块型或化疗后残留病灶，可加做受累 野放疗。复发常常发生于淋巴结外区域， 如中枢神经系统、肺、胃肠道、肝脏、卵巢和肾脏等。7 .伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma, BL)约占淋巴瘤的/%2%,是一种高度侵袭性淋 巴瘤,儿童和免疫缺陷者如HIV感染者比健康成人更为常见。广泛累及淋巴结外区域。地方 性BL最常见于居住于赤道非洲的儿童，下颌骨常受累及，发病与EB病毒感染有关。散发 性BL最常见于儿童和年轻成人，表现为腹部肿块，有时肾脏、
12、卵巢和乳腺可受累及，约 1/3的患 者病变累及骨髓。肿瘤细胞形态一致，中等大小B淋巴细胞，胞质嗜碱性，易见 分裂象。免疫学:sIgM CD10+, CD19+, CD20+, BCL-6+,CD5-,CD23-o细胞遗传学异常主要有 t (8； 14)、t (2； 8) o该类淋巴瘤常有巨大肿块，增长迅速,肿瘤细胞对化 疗极其敏感， 可出现肿瘤溶解综合征，应尽早治疗。一般采用包含利妥昔单抗在内的强烈化疗方案 (R-Hyper-CVAD方案等)或R-EPOCH方案，并行预防性鞘注甲氨蝶吟、阿糖胞昔等。R-CHOP方案疗效不佳。化疗开始前即予以水化、碱化。Burkitt淋巴瘤的治愈率大于50%。&
13、淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)是一种惰性淋巴瘤，常常 累及骨髓、外周血和脾。存在 单克隆IgM血症，也被称为Waldenstrom巨球蛋白血症。9 . 牌边缘区淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma, SMZL)是一种惰性淋巴瘤，常 表现为脾大和淋巴细胞增多，浅表淋巴结肿大不常见。1/31/2的患者有单克隆球蛋白血 症。 可伴有自身免疫性溶血性贫血和免疫性血小板减少。外周血可出现绒毛状淋巴细胞，绒毛 短，集中于细胞的两端，故称伴绒毛细胞脾淋巴瘤(SLVL) o切脾治疗可改善贫血和血小板 减少。意环类药物单药化疗
14、或以此为基础的联合化疗有效。利妥昔单抗治疗可取得良好疗效。对HCV阳性、有脾大且无 抗病毒禁忌证的患者，应予以抗HCV治疗。10 .淋巴结边缘区淋巴瘤（nodal marginal zone lymphoma, NMZL）是一种惰性淋巴瘤， 常出现全身性淋巴结肿大，临床 过程和预后与FL相似,两者的治疗也相似。11 .血管内大B细胞淋巴瘤（introvascularlargeB-celllymphoma）是一种少见结外弥漫 大B细胞淋巴瘤,肿瘤细胞浸润 小血管的管腔。临床表现呈多样性，累及多器官，可有血 栓形 成、出血和坏死。具有高度侵袭性，易累及骨髓，患者长期发二热，极易误诊。多数 患者最后
15、由尸检确诊。12 .原发性渗出性淋巴瘤（primary effusion lymphoma）与HHV-8病毒有关，见于HIV 感染者和其他免疫缺陷患者。可出现多浆膜腔积液，无浅表淋巴结肿大，化疗疗效不佳， 预后二很差。13 .高级别B细胞淋巴瘤（high-grade B-cell lymphoma, HGBL）这是一组侵袭性B细胞 淋巴瘤，包括两型:伴有与5cL2和/或5cL-6重排的HGBL,即“二次打击”或三 次打击淋巴瘤;HGBL,不能分类，具有介于弥漫大B细胞淋 巴瘤和伯基特淋巴瘤之间 特征或母细胞样特征，这组淋巴瘤具有高度侵袭性，易于化疗耐药和早期复发。目前没有标 准的治 疗方法.R
16、-CHOP方案大多疗效不满意，优先考虑采用如治疗 伯基特淋巴瘤的强烈 免疫化疗，但总体疗效也不理想，自体造 血干细胞移植巩固治疗并未显示生存获益，因此 仅限于诱导治 疗未达完全缓解的患者。BCL-2抑制剂、CAR-T治疗等临床研 究显ZR有一 定疗效，临床试验尚在进行中。（三）成熟T细胞和NK细胞肿瘤1 . 蕈样肉芽肿/SGzary 综合征（mycosis fungoides/SWzary syndrome, MF/SS）俗称蕈 样霉菌病，是一种惰性肿瘤,最常见于中老年人。疾病进展缓慢，不能治愈。临床分为三期: 红斑期（皮损无特异性）、斑块期、肿瘤期。皮肤病变的病理特点为 浸润向表皮性，具有
17、Pautrier微脓疡。肿瘤细胞为小或中等大 小T淋巴细胞，细胞核呈脑回状。免疫学:CD2+ , CD3+, CD5+, CD4+,CD7CD8 o细胞遗传学：TCR基因重排可呈阳性。S&ary综合征具有三 联征:红皮病，全身淋巴结肿大，（皮肤、淋 巴结、血液中）存在脑回形细胞核的克隆性T 细胞（Sezary细 胞）。诊断尚需满足如下条件之一：S&ary细胞 1 000/p.l,CD4/CD8M1。 个或多个T细胞抗原丢失（包括CD7或CD26）。疾病早期（病灶20%体表面积）常采 用紫外线照射、局部应用激素或氮芥治疗;药物干预措施包括贝沙罗汀、a干 扰素、类视 黄醇、阿伦单抗（抗CD52抗体
18、）、地尼白介素-2和细 胞毒性化疗药（阿霉素脂质体、甲 氨蝶吟、普拉曲沙等)治疗。此外，组蛋白去乙酰化药物如伏立诺他、罗米地辛、西达本 胺等治疗蕈样肉芽肿具有较好的疗效；自体造血干细胞移植疗效差，异基因造血干细胞移 植可能对部分患者有效。2 .成人 T 细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lym- phoma,ATLL)与 HTLV-1 病毒感 染有关，可通过哺乳、输血 及血制品而传染。多数感染者无症状，发生成人T细胞淋巴瘤 /白血病的风险约为3%。临床上分为四型:急性型:最常 见，有全身症状，肝、脾、淋巴 结肿大，皮损，白细胞升高，异常淋 巴细胞 10%,高钙血症
19、,有或无溶骨性病变;慢性 型：以皮损 为主，可有肝大、脾大、淋巴结肿大、淋巴细胞增多、异常淋巴细 胞5%、 无高钙血症、LDH增高;冒烟型;淋巴瘤型:有明显 淋巴结肿大，外周血异常细胞1%。 急性型和淋巴瘤型肿瘤细 胞有明显核多形性，分叶呈花瓣状，称花细胞。病情呈惰性进 展 者仅需密切观察而无须治疗。病情进展者一般需要联合化疗,5年生存率低于10%。3. CD30 阳性皮肤淋巴增殖性疾病(CD30 positive cutaneous lymphoproliferative disorders ) 这类疾病具有相同的组织学表现和相互重叠的临床表现。治疗方案取决于病变进展情况。 肿瘤细胞表达CD
20、30,但不表达间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)蛋白。(1)淋巴瘤样丘疹病(lymphomatoid papulosis, LYP):组织 学呈恶性表现的克隆性疾病， 表现为皮肤红斑或与皮肤颜色一致的丘疹,病变部位出现自发性溃疡和坏死,病程持续数周, 最 终可能演变为淋巴瘤，但预后良好。(2)原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤(primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma,PC-ALCL):最常发生于老年男性,5年生存率大于90%,常可自发性缓解。治疗措施 以局部治疗(手术或放疗)为主，广泛病变时化疗。
21、4 .间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma, ALCL)是一种CD30+的侵袭性外 周T细胞NHL。过去诊断 为恶性组织细胞病(malignant histiocytosis)的现绝大多数被证 实 为间变性大细胞淋巴瘤。WHO分类将ALCL分为ALK阳性与阴性两类。前者好发于男性 儿童与青年，后者以中老年居多，男女发病率相仿。ALCL组织病理学检查形态表现多样 化，所谓“标志”细胞(hallmarkceU)的特征是胞质丰富，呈弱嗜碱性或双性染色，有一偏 心细胞核，呈马蹄形或肾形，常含多个较小的嗜碱性核仁。肿瘤细胞免疫学特 征:CD30(Ki-l)+,
22、CD3+,CD15和BCL-2表达在ALK+患者通常阳性，而在ALIC患者常 阴 性。细胞分子遗传学检查:兀K基因重排阳性；75%ALK+患 者可检测到t(2； 5)(p23； q35) 及相应的NPM/LK融合基因。常表现为淋巴结肿大，皮肤、骨骼和胃肠道可受累及。一 线治 疗可选用CHOP+/-依托泊昔化疗。ALIC的年轻患者预后良好,5年生存率70% 90% ；ALK”患者疗效差，生存期短。一些新药如抗CD30的抗体药物结合物维布妥昔单抗 brentuximabvedotin用于治疗复发患者，具有良好疗效;ALK抑制剂克睦替尼用于治疗表达 ALK的淋巴瘤有效。5 .外周T细胞淋巴瘤，非特指
23、型(peripheral T-cell lymphoma, NOS)是一组高度异质性的 成熟T细胞肿瘤，占PTCL病 例的大多数。肿瘤细胞CD3阳性,CD5和CD7表达常缺失, 约40%表达CD52。CD57高表达提示预后不良。临床表现与侵 袭性B细胞淋巴瘤相似,B 症状和淋巴结外病变常见。最常用 的化疗方案是CHOP+依托泊昔等方案(60岁者不用依 托泊昔)，但预后差。达到完全缓解后采用大剂量化疗联合自体造 血干细胞移植可提高无 病生存(DFS)率。6 .血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T- cell lymphoma,AITL)表现为全 身淋巴结肿大、发
24、热、肝脾大、皮疹和多克隆球蛋白血症；常并发自身免疫性溶血性贫血 和纯 红细胞再生障碍性贫血。治疗方法及疗效与外周T细胞淋巴瘤非特指型相似,化疗联 合组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如西达 本胺)可以提高疗效。7 .结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type)常发生于淋 巴结外部位，尤其见于鼻腔、腭 部和鼻咽部。呈破坏性肉芽肿性病变，肿瘤细胞弥漫浸润, 血 管中心性，呈凝固性坏死。免疫学：CD2+, CD56+, sCD3-, cCD3+。本病呈侵袭性，放疗 和联合化疗有效，但进展期患者治 疗反应差，生存期短。含门冬酰胺酶 (L-
25、Asparaginase.L-Asp)的 方案可显著提高疗效，近年的研究显示PD-1单抗用于治疗复 发、 难治患者,可使部分病例获益。8 .肝脾T细胞淋巴瘤(hepatosplenic T-cell lymphoma)系 结外淋巴瘤，肿瘤细胞中等 大小，为细胞毒性T细胞。特征性 表现为脾、肝和骨髓窦状隙被肿瘤细胞浸润，导致肝脾 大、全身症状和血细胞减少。淋巴结肿大不常见。典型表现为青年男性，常发生于曾接受 异体移植者或有免疫缺陷者，化疗很少能缓解，预后差。9 .肠病相关T细胞淋巴瘤(enteropathy-associated T-cell lymphoma)部分患者的病因与麦 胶肠病有关,典
26、型表现为腹痛、腹泻，有时可出现肠穿孔。分为I型和H型,亚洲患者一般为 II型。CHOP方案化疗有效，但很快复发，预后较差。10 .皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitislike T-cell lymphoma,SPTLL)是 一种罕见的皮肤T细胞淋巴瘤,可见于儿童和成年人。肿瘤细胞为多形性T细胞,在皮下 组 织浸润，伴反应性巨噬细胞增生，类似结节样脂膜炎,表现为多发皮下结节，可形成溃疡， 常被误诊为脂膜炎。采用化疗或 免疫抑制剂(如环抱素A、泼尼松)治疗有效。总体预后良 好，但继发噬血细胞综合征时预后差。【原发性结外淋巴瘤】（一）原发性中枢神经系统弥漫
27、大B细胞淋巴瘤（primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system）占脑部肿瘤的2%3%，病理类型大多为弥漫大B细胞淋巴 瘤。常在免疫缺陷患者（如HIV感染、器官移植后）伴发，也可发生于无免疫缺陷者。肿瘤 生长迅速，数周即可出现症状，主 要为颅内压增高,可累及眼内。本病需与硬脑膜淋巴瘤、 血管内大B细胞淋巴瘤、系统性淋巴瘤累及中枢神经系统鉴别。肿 瘤对糖皮质激素敏感， 大剂量地塞米松常可迅速缓解症状，在活检手术前一般不建议应用，手术切除病灶并不能 延长生存。治疗的主要措施为大剂量甲氨蝶吟（MTX）为基础的化疗，
28、剂量 每次为 38g/m2,CHOP方案无效。全颅照射疗效可使病灶很快缩小、消失，但脑白质病的发生率 增加，尤其老年患者更需要关注。（二） 原发性睾丸淋巴瘤（primary testicular lymphoma）最常见于60岁以上男性，占全部睾丸肿瘤的5% 9%,双侧发 病10%-30%,病变可同时或先后出现。治疗方案包括睾 丸切除、联合化疗、中枢神经系统预防、对侧睾丸放疗。（三） 原发性胃肠道非霍奇金淋巴瘤（primary gastro intestinal non-Hodgkin lymphoma）是最常见的结外淋巴瘤，约占结外NHL的40%。最常见的部位是胃（50% 60%）,小肠 第
29、二位（20%30%） o 85%为B细胞,50%为DLBCL。胃部淋 巴瘤很少需要 手术切除治疗。一般参照DLBCL方案进行化疗，有时需要辅助放疗。小肠淋巴瘤易引起出 血和穿孔，尤其 化疗后肿瘤组织坏死，因此一般主张手术切除后再化疗。（四） 原发性骨淋巴瘤（primary bone lymphoma）大多 为DLBCL,少数为HL。占 骨原发性恶性肿瘤的7%左右。原发病变部位以下肢长骨最常见，尤其是股骨，其次为骨 盆、脊柱及颌#0治疗建议化疗联合放疗加双麟酸盐。化疗可采用CHOP样方 案。放疗总 剂量不宜超过50Gy,以免发生承重骨病理性骨折。（五） 原发性乳腺淋巴瘤（primary brea
30、st lymphoma）占 结外淋巴瘤的2.2%,占乳 腺恶性肿瘤的0.5%。病理类型以DLBCL最为多见,其次为MALT淋巴瘤。初诊时多数患 者以单 侧乳腺发病，累及双侧占7.5% 30%。病理诊断为DLBCL的原发性乳腺淋巴瘤 治疗宜采用R-CHOP化疗，大肿块或双侧病 变者需进行中枢神经系统预防性鞘注化疗药物。【特殊情况的处理】（一）妊娠妇女患NHL淋巴瘤在妊娠妇女发生的肿瘤 中占第四位，其中NHL的发病 率低于HL,但近20年NHL的发病率增加,病理学类型以弥漫大B细胞淋巴瘤最常见,病变 部 位多累及乳腺、卵巢、子宫等。妊娠期诊断为NHL,因治疗涉及临床和伦理问题，需要 多学科合作。虽
31、然在适当的防护下进行胸片检查是安全的，但往往以B超进行腹腔和盆腔 检查以替代CT,在早中孕期避免X线、MRI等检查。若为惰性淋巴瘤（如 滤泡淋巴瘤）， 可以观察等待，在中晚孕阶段，如果症状明显或 疾病进展，可予以利妥昔单抗单用或联合 CHOP或CVP方案 化疗，一般对于母体和胎儿影响不大;对于侵袭性（如弥漫大B细胞淋 巴瘤）或高度侵袭性淋巴瘤（Burk设淋巴瘤）患者，如果 在早孕阶段确诊，终止妊娠，参 照非孕NHL患者的方案治疗。如果在中、晚孕阶段诊断该病，参照非孕的NHL患者的治 疗方案可能使胎儿和孕妇受影响，在治疗方案中尽可能避免应用甲氨蝶吟和脂质体多柔比 星等。（二）免疫缺陷者伴发NHL
32、 HIV感染者发生NHL的风 险显著增加,大多为DLBCL或 BLo艾滋病相关淋巴瘤病情进 展迅速，常常累及中枢神经系统和其他少见部位如胃、肛门、 直 肠、皮肤和软组织。对于体能状态良好的患者,在应用有效的抗病毒治疗的基础上给予 化疗，可以取得无HIV感染的淋巴瘤 患者同样的疗效。由于中枢神经系统受累及的风险很 高，因此 需要预防性鞘内注射化疗药物。器官移植后患者发生NHL的 风险显著增加，组 织学与发生于非免疫缺陷的淋巴瘤相似。可于移植手术后数周内发生,尤其见于在移植后应 用强烈免疫抑制剂的患者，淋巴瘤常累及移植的器官，结外病变常见，减量或停用免疫抑 制剂可使移植后淋巴增殖性疾病减轻。由于这
33、类淋巴瘤常与EB病毒感染有关，建议移植 后使用阿昔洛韦或更昔洛韦，但疗效尚存争议。（三）老年NHL 50%以上罹患NHL的患者年龄大于60岁，一般预后相对不良，与患者接受化疗时对药物的耐受性降低、缓解率低、复发率高及死于心血管疾病或其他非淋巴 瘤疾病的风险增加等有关。如果患者体能状态良好，且无其他合并症，可予常规剂量。患者 大于80岁，可考虑药物剂量减半化疗。毛细胞白血病变异型脾脏B细胞边缘区淋巴瘤脾脏B细胞淋巴瘤/白血病，无法分类脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤华氏巨球蛋白血症 意义未明的单克隆丙种球蛋白病,IgM意义未明的单克隆丙种球蛋白病,IgG/A重链 病浆细胞骨髓瘤骨骼孤
34、立性浆细胞瘤骨外浆细胞瘤黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤 滤泡淋巴瘤儿童型滤泡淋巴瘤伴有/RF重排的大B细胞淋巴瘤 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 套细胞型淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型慢性炎症相关性弥漫大B细胞淋巴瘤 富含T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤 原发中枢神经系统弥漫大B 细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型EBV阳性大B细胞淋巴瘤，非特指型EBV阳性皮肤黏膜溃疡慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤样肉芽肿病原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性大B细胞淋巴瘤浆母细胞淋巴瘤源于HHV8相关多中心性Castleman病的大B细胞淋巴瘤 原发渗出性
35、淋巴瘤HHV8阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型伯基特淋巴瘤伴”g异常的伯基特样淋巴瘤伴有与3cL2和/或3cL6重排的高级别B细胞淋巴瘤 高级别B细胞淋巴瘤，非特指型具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤特 征的B细胞淋巴瘤，未分类型T细胞幼淋巴细胞白血病T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病NK细胞慢性淋巴增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病儿童系统性EB病毒阳性T细胞淋巴瘤牛痘水泡样淋巴增殖性疾病成人T细胞白血病/淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠病相关性T细胞淋巴瘤单形上皮样小肠T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病Sezary综合征表16-5-3-2 WHO关于成熟
36、T和NK系成熟细胞肿瘤的分类（2016）原发皮肤CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发性皮肤Y6T细胞淋巴瘤原发性皮肤CD8阳性侵袭性亲表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤原发性皮肤肢端CD8阳性T细胞淋巴瘤原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴增殖性疾病外周T细胞淋巴瘤，非特指型血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤滤泡型T细胞淋巴瘤伴有TFH表型淋巴结性外周T细胞淋巴瘤间变大细胞性淋巴瘤.ALK阳性间变大细胞性淋巴瘤,ALK阴性乳房植入物相关的间变大细胞淋巴瘤【诊断】NHL的诊断依赖于肿大淋巴结或受累的器官组织活检标 本的病理学检查。病变部位较深时，粗针穿刺 对于诊断具有定 价值;不推荐细针穿刺
37、用于淋巴瘤的诊断。各阶段B淋巴细胞 免疫表型的特点在亚型诊断 中有很大的价值，免疫组化染色是分型诊断的重要依据（表16-5-3-3）。细胞遗传学和分子遗传学对于疑难 病例的诊断很有帮助。如t （8； 14）的存在支持Bur-kitt淋巴瘤的诊断，而t （H； 14）伴cyclin D1的过度表 达可确定套细胞淋巴瘤的诊断（扩展阅读16-5-3-2）。部分患者骨髓检查可找到淋巴瘤细胞，晚期可并发淋 巴瘤细胞白血病或伴发噬血细胞综合征。总之，对任何新诊断的NHL均应进行系统而全面的评估。【与淋巴瘤易于混淆的疾病】1. IgG4相关性疾病（IgG4-related disease,IgG4-RD）又
38、称IgG4阳性多器官淋巴增殖综合征（IgG4-positive multiorgan lymphoproliferative syndrome, IgG4* MOLPS ），是近年来新发现的疾 病实体，以血清中IgG4水平升 高、受累组织有IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化、阻塞性静脉炎为特征。2. Castleman病（Castleman disease）是一种原因不明的 反应性淋巴结病，可无症状而偶然发现，有症状者 可表现为局 部巨大淋巴结、肝脾大，常伴发热、盗汗、体重减轻和乏力等。伴有全身症状的Casdeman病 往往与IL-6的过度产生有关，HIV感染者出现Castleman病常与HHV-
39、8感染有关。临床表现 有局灶型和多 中心型，确诊依据病理学检查，有透明血管型和 浆细胞型,部分病例可转化为淋巴瘤。透明血管型和局灶型 无 全身症状，多中心型和浆细胞型常伴全身症状及多器官受累，预后不及前者。病变局限者可行手术切除 或放疗，有全身病变 者应用大剂量糖皮质激素可能有效。过度产生IL-6者，应用IL-6抗体常常有效。如果 其他方法无效，患者接受联合化疗、自体或异基因造血干细胞移植有时有效。3. Rosai-Dorfman综合征（Rosai-Dorfman syndrome ）也称 为窦性组织细胞增生伴巨大淋巴结病，是一种 良性局限性淋巴结增生，表现为儿童和青年出现无痛性巨大淋巴结，多
40、数累及 头颈部，约40%病例累及淋 巴结外部位。其病理特征为淋巴样增殖，伴较厚的纤维包膜，淋巴窦膨胀，浆细胞聚集和体积较大，常为不典型的组织细胞增殖，淋巴窦内充满吞噬性组织细 胞。疾病具有自限性，可伴自身免疫性溶血性贫血，肿大淋 巴结可在数周至数月内自行消退。4. Kikuchi 病(Kikuchi disease)又称组织细胞增生性坏 死性淋巴结炎(histocytic necrotizing lymphadenitis), 病因不明，最常发生于年轻女性。最常见的症状包括疼痛性颈部淋巴结肿大，常伴有发热、流感样症状和 皮疹。对症治疗，症状一般在数周至数月缓解。淋巴结活检显示有坏死性组织细胞灶
41、。肾上腺皮质激素疗效 甚佳。5. 组织细胞和树突状细胞肿瘤(dendritic cell neoplasms)来源于组织细胞或单核巨噬细胞，包括组织细胞肉瘤、指突 树突状细胞肉瘤和滤泡树突状细胞肉瘤等, 病变可累及淋巴结,亦易与淋巴瘤混淆。【临床分期】病理确诊后应进一步检查肿瘤累及的范围，以明确疾病的分期和判断预后,为选择治疗方案及疗程提供 依据。除详细询问病史与仔细体格检查外，还需要进行实验室的检查，包括血常规、血清乳酸脱氢酶和P2 微球蛋白、骨髓涂片和活检病理学检查等;影像学检查包括胸、腹、盆腔增强CT等。PET/CT可以显示淋 巴瘤尤其侵袭性淋巴瘤的病变部位，优于CT及其他影 像学检查，
42、可提供全身病变的完整信息，无论是在肿 瘤的分期还是在判断疗效、预后方面同样有重要价值，在放射性核素浓集的部位进行穿刺，可以大大提高 活检病理诊断的阳性率。NHL的分期采用Cotswold改良的Ann Arbor分期系统。【治疗】不同组织学类型的NHL生物学特征存在差异，肿瘤的生物学行为还与病变的部位、肿块大小及患者的 体能状态等有关。因其多中心发生的倾向，治疗策略应以化疗为主。手术对 于NHL的治疗作用不大。放疗 常单独或与化疗联合应用于病 灶局限的NHL,有时用于巨块型NHL化疗后的巩固治疗，也可用于淋巴瘤复发 部位的照射以缓解症状。(一)化疗1 .惰性淋巴瘤B细胞惰性淋巴瘤包括小淋巴细胞淋
43、巴瘤、浆细胞样淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤 和滤泡细胞淋巴瘤等;T细胞惰性淋巴瘤包括蕈样肉芽肿/Sfaary综合征等。惰性淋巴瘤发展较慢，化、放疗 有效,但不易缓解。I期和n期患者放疗或化疗后存活可达10年左右，部分患者可自发性肿瘤消退。ID期和 IV期患者化疗后虽可能多次复发,但中位生存时间也可达10年。故在疾病早期主张观察和等待的姑息性治 疗原则。惰性B细胞淋巴瘤若病情进展，可采用R- CVP方案、R-FC方案、R-CHOP方案(表16-5-3-4)、 BR方案(苯达莫司汀+利妥昔单抗)或/方案(来那度胺+利妥昔单抗)治疗。表16-5-3-4 NHL常用化疗方案方案剂量给药时间给药周期苯丁
44、酸氮芥68mg/(n? d), 口服第1-3或1每21天CHOP(R)环磷酰胺750mg/(m2 d),静脉注射第1天每21天多柔比星50mg/(m2-d),静脉注射第1天长春新碱1.4mg/(m2 - d),静脉注射，总剂量不超过第1天泼尼松固定剂量,100mg/d, 口服第15天利妥昔单抗375mg/(m2 - d),静脉注射第1天续表方案剂量给药时间给药周期CVP(R)环磷酰胺1 000mg/(m2 - d),静脉注射第1天每21天长春新碱1.4mg/(m2- d),静脉注射,总剂量不超过2mg第1天泼尼松固定剂量,100mg/d, 口服第15天利妥昔单抗375mg/(n? - d),静
45、脉注射第1天FC(R) 氟达拉滨25mg/(m2 - d),静脉注射第13天每28天:环磷酰胺250mg/(n? - d),静脉注射第13天利妥昔单抗375mg/(m2 - d),静脉注射第1天ICE异环磷酰胺5 OOOmg/(m2 - d),静脉滴注同时用美司钠第2天每21天卡钳AUC = 5(最大800mg/d),静脉滴注第2天依托泊昔100mg/(m2 - d),静脉滴注第13天GDP吉西他滨1 OOOmg/(m2 d),静脉滴注第1、8天每21天地塞米松40mg/d, 口服第14天顺钳75mg/(m2 - d),静脉滴注第14天ESHAP依托泊昔40mg/(m2 - d),静脉滴注第1
46、4天每21天甲泼尼松500m附d,静脉滴注第14天顺钳25mg/(m2 d),静脉滴注第14天阿糖胞昔2 OOOmg/(m2 d),静脉滴注第5天苯达莫司汀90mg/(m2 d),静脉滴注第12天每21天DHAP地塞米松40mg/d,静脉滴注第14天每21天阿糖胞昔2OOOmg/m；静脉滴注海12小时1次，共2第2天顺钳100mg/(m2 d)第1天R-EPOCH利妥昔单抗375m&/(m2 - d),静脉滴注第1天每21天多柔比星10mg/(m2 - d),静脉滴注持续第24天长春新碱0. 4mg/(m2 d),静脉滴注持续第24天依托泊昔50mg/(m2 d),静脉滴注持续第24天环磷酰胺
47、750mg/(m2 - d),静脉注射第5天泼尼松60mg/(m2 d), 口服第15天2 .侵袭性淋巴瘤B细胞侵袭性淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤等,T 细胞淋巴瘤除皮肤型这一组外大多均为侵袭性。侵袭性淋巴瘤不论分期，均 应以化疗为主，对化疗残留肿 块、局部巨大肿块等可行局部放 疗作为化疗的补充。CHOP方案为侵袭性NHL的标准治疗方案。5年无病生 存率达41%80%。挽救性治疗可选用ICE方案、 GDP方案、DHAP或ESHAP方案等，对淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、Burkitt淋巴瘤等高度恶性淋巴瘤， 采用治疗急性淋巴细胞白血病的化疗方案。（-）免疫和靶向治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤加用CD20单抗（利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗）治 疗,可明显提高完 全缓解率和延长无病生存时间；免疫调节剂（如来那度胺）、BTK抑制剂（如伊布替尼）、 PI3K抑制剂（如Idelalisib）、Bcl-2抑制剂（如维奈托克）、抗CD19 CAR-T等对治疗B细胞淋巴瘤 显示 了良好的疗效。针对T细胞淋巴瘤的新疗法，包括CD30单抗、CD52单抗、PD-1单抗及组蛋白去乙酰化酶 抑制剂（如西达本胺），也在一定程度上改善了疾病的预后。（三）造血干细胞移植详见本篇第十一章“造血干细胞 移植”。【预后】1993年建立的国际预后指数（IPI）评估系统被广泛用于评