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1、中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南(2022 年版)霍奇金淋巴瘤(Hodgk i n I ymphoma, HL)是一中少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤。随着对疾病认识的 加深及新药的临床应用，中国HL患者治疗选择增加，生 存得到改善。为提高我国HL诊断、鉴别诊断及规范化治 疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会 血液学分会、中国霍奇金淋巴瘤工作组组织专家根据国际 上相关指南及循证医学研究结果，结合目前我国淋巴瘤的 诊治水平和现状制订了中国HL诊断与治疗指南(2022年 版)。一、定义HL (旧称霍奇金病)是一种少见的累及淋巴结及淋巴 系统的恶性肿瘤。HL分为结节性淋巴细胞为主型
2、HL (noduI ar Iymphocyte predomi nant Hodgk i n Iymphoma, NLPHL)和经典型 HL (c I ass i c Hodgk i n I ymphoma, cHL) o cHL约占HL的90%,特征为肿瘤细胞-里德-斯特恩伯格 (Hodgk i n Reed-Sternberg, HRS)细胞与 异质性非肿瘤 炎性细胞混合存在，HRS细胞CD30高表达且下游 NF-kappaB通路持续性激活，为青年人中最常见的恶性肿 瘤之一。cHL可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富 于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型。以化疗联合放疗为主的综合治疗
3、，单纯化疗适用于部分放 疗长期毒性风险超过疾病短期控制获益的患者。lllIV期 cHL的治疗原则通常为化疗，局部放疗仅限于化疗后残存 病灶超过2.5 cm者。对于早期患者应追求更低的毒性， 减少合并症，降低继发性肿瘤风险，降低心脏及肺脏毒性， 而晚期患者应设法提高治愈率。III A期预后良好患者的治疗：标准治疗为24个 周期ABVD方案（阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪） 化疗联合放疗。对于一部分不伴危险因素、预后良好的患 者可行ABVDX2个周期+放射治疗（RT） （20 Gy）;也可 以根据ABVDX2个周期后PET/CT评估结果调整用药方案（图1）,但即使早期PET/CT阴性，综合治
4、疗的无进展 生存（PFS）率也较单纯化疗更高。ABVD：阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪；AVD：阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪 图1 I ll A期预后良好霍奇金淋巴瘤患者的治 疗I IIB期预后不良患者的治疗：标准治疗为2个周 期ABVD方案后行PET/CT评估，评分 /3分患者考虑2个 周期ABVD方案化疗联合30 Gy放疗或4个周期AVD方案; 评分45分的患者推荐2个周期增强剂量BEAC0PP方案后 再行PET/CT评估，根据PET/CT评估结果调整用药方案（图 2） oABVD：阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪；AVD： 阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪；BEAC0PP：博来霉素+依
5、托泊 甘+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴嗪+泼尼松 图2 I IIB期预后不良霍奇金淋巴瘤患者的治 疗III1V期患者的治疗：标准治疗为ABVD方案义6个周 期RT,局部放疗仅限于化疗后残存病灶2.5cm以上者, 期间行PET/CT评估，评分45分患者更换高强度方案化 疗；对于W60岁患者，增强剂量BEAC0PP方案X46个周 期可提高PFS率，但骨髓抑制、生殖系统不良反应和第二 原发肿瘤累积发生率增加；根据ABVD方案/增强剂量 BEACOPP方案X2个周期后PET/CT评估结果调整用药方案 （图3） o另外，基于2021年公布的ECHEL0N-1研究结果，BV联合AVD组和ABVD组5
6、年改良PFS率分别为82. 2% 和75. 3% （80.0017）,达到研究终点，同时改善了肺毒 性，推荐BV+AVD方案X6个周期，用于初始lllIV期cHL 成年患者（图3）。ABVD:阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪；AVD: 阿霉素+长春花碱+达卡巴嗪；BEACOPP:博来霉素+依托泊 甘+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+丙卡巴嗪+泼尼松；BV: 维布妥昔单抗图3 III1V期霍奇金淋巴瘤患者的治疗值得注意的是，ABVD方案中的长春花碱目前国内不 可及，可用其他长春碱类药物替代，如长春地辛（3 mg/m?）。鉴于eBEACOPP方案中药物的可及性及相对较大的近期和 远期不良反应，各中
7、心可根据自己的情况选择合适的方 案。2.复发或难治性cHL的治疗方案：复发或难治性cHL的治疗目标主要有两个，一是采用 优化的风险适应性治疗方案实现长期疾病控制（即治愈）， 二是根据复发低风险患者的大剂量化疗（HDT） /自体造血 干细胞移植（ASCT）需求评估选择治疗方案，降低治疗相 关毒性和并发症。复发或难治性cHL的治疗原则首选二线挽救方案化 疗后进行大剂量化疗联合ASCT,二线化疗尽可能达到完 全缓解（CR） o维布妥昔单抗联合化疗方案如ICE方案（CR 率 88%）、ESHAP 方案（CR 率 70%）、DHAP 方案（CR 率 81%）使更高比例患者获得了 CR,增加了 ASCT的
8、成功率。 维布妥昔单抗联合苯达莫司汀（CR率73. 6%）及维布妥昔 单抗联合PD7单抗（CR率61%）是NCCN （2022年版）指 南的推荐联合用药方案。PD-1单抗联合GVD方案（CR率 85.2%） , PD-1 单抗联合 ICE 方案（CR 率 86. 5%） , PD-1 单抗联合Gemox方案（CR率90%）,在复发/难治性（r/r） HL中获得较好疗效。对于不符合ASCT条件的患者，可选 择化疗、维布妥昔单抗土化疗、PD-1单抗土化疗和（或） 放疗。挽救治疗方案见图4及表4。HDT：大剂量化疗；ASCT：自体造血干细胞移植；RT:放射治疗图4 复发难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL
9、）的治疗表4复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗方案治疗方案治疗方案维布妥昔单抗苯达莫司汀维布妥昔单抗+苯达莫司汀苯达莫司汀+卡粕+依托泊昔维布妥昔单抗+PD1单抗C-MOPP （环磷酰胺+长春新碱+甲基干脱+泼尼松）维布妥昔单抗+ICE或ESHAP或DHAP方案依维莫司DHAP方案（地塞米松+顺柏+大剂量阿糖胞苜）GCD （吉西他滨+卡粕+地塞米松）ESHAP方案（依托泊昔+甲泼尼龙+顺粕+大剂量阿糖 GEMOX （吉西他滨+奥沙利粕）胞昔）GDP方案（吉西他滨+顺柏+地塞米松）来那度胶GVD方案（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体阿毒素）MINE （依托泊苜+异环磷酰胺+美司钠+米托葱百昆）ICE
10、方案（异环磷酰胺+卡粕+依托泊营）Mini-BEAM （卡莫司汀+阿糖胞昔+依托泊昔+美法仑）IGEV方案（异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨）PD1单抗卡瑞利珠单抗+地西他滨PD-1单抗+GVD或ICE或苯达莫司汀或GEMOX七前床医学1移植后巩固：对于接受ASCT且移植后复发风险较高 的患者，维布妥昔单抗维持治疗可以延长患者PFS时间， 我们建议ASCT后3045 d开始维布妥昔单抗治疗，1.8 mg/kg,每3周1次，最长持续16个周期。AETHERA是唯 一针对移植后巩固治疗的研究，维布妥昔单抗治疗组的 PFS期较安慰剂组显著延长(/7庐0. 57,95%67 0. 400. 81, 80
11、.001),长达42.9个月。PD-1单抗维持治疗可能对 接受ASCT后的r7r cHL患者有临床效果，一项多中心研 究在患者ASCT出院后的21 d内开始静脉予帕博利珠单抗 治疗，20 mg/次，每3周1次，最长持续8个周期。28 例可评估患者的18个月PFS率为82%,总生存(0S)率 为100%,毒性可控。维布妥昔单抗联合PD7单抗也为可 选方案。移植后或后续复发：维布妥昔单抗、PD-1单抗如信 迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗 和赛帕利珠单抗可用于大剂量化疗联合ASCT后复发的患 者。抗体药物偶联物关键II期研究显示，维布妥昔单抗单 药治疗r/r HL的总体有效率为7
12、5%, CR率为34%,中位 治疗周期数为9 (T16)个。PD-1单抗在r/r HL患者中 的单药有效率为69%90. 6%, CR率为16%62. 9%。PD-1单 抗联合苯达莫司汀(CR率57%)，39,4”卡瑞利珠单抗联 合地西他滨(CR率71%)也是复发或难治性cHL患者的可 选方案N 39o ASCT后复发且仍对化疗敏感的年轻患者可 考虑行异基因造血干细胞移植(al lo-HSCT)治疗。使用 维布妥昔单抗及免疫检查点抑制剂后复发或难治性患者 首选进入临床试验，此外，常规联合化疗桥接al lo-HSCT 可选。不符合al lo-HSCT条件患者可考虑采用单药姑息化 疗方案，挽救放疗
13、在其他治疗方案受限的情况下可考虑采 用。3 . NLPHL的治疗：无临床不良预后因素的I IIA期患者首选单纯放疗 (30 Gy) o I BIIB期或有临床不良预后因素的I II A 期患者可采用化疗土利妥昔单抗土放疗。lllIV期根据临 床判断采用化疗土利妥昔单抗土放疗或利妥昔单抗，化疗 方案可选择ABVD、CHOP、CVP方案。治疗采用PET/CT评 估，如缓解且无症状则观察，以前未行RT可考虑RT,如 疾病稳定或进展则需进行活检，活检结果阴性且无症状可 继续观察，活检结果阳性则参考以下复发难治患者治疗方 案。NLPHL复发难治性患者：对疑似复发者推荐重复 PET/CT或诊断性CT评估，
14、再重新进行活检以排除转化为 侵袭性B细胞淋巴瘤的可能。复发时病变局限者可应用利 妥昔单抗单药治疗，病灶广泛者可选择利妥昔单抗联合二 线挽救方案治疗。4 .老年HL患者：老年cHL患者常伴有不良结局，其中有B症状、体能状态差、混合细胞型、淋巴细胞耗竭型、EBV阳性和有合 并症患者更为常见。老年患者相关研究数据较少，因此在 标准和替代一线治疗之间的选择应基于临床判断，以取得 最高疗效且尽量降低毒性为目标。I II期预后良好型：首选A (B) VD方案X 2个周期 AVD方案X2个周期+受累部位放疗(ISRT) (2030 Gy)。I 11期不良病变或lllIV期病变：A (B) VD方案X2 个周
15、期+AVD方案X4个周期，ABVD方案2个周期治疗后 PET/CT阳性患者需要个体化治疗。对于治疗有效的患者 (CR或部分缓解)，维布妥昔单抗继以AVD方案，有条 件应予维布妥昔单抗治疗增加患者获益。也可考虑维布妥 昔单抗+DTIC (达卡巴嗪)方案。复发或难治性老年患者的结局普遍较差，无法作出统 一建议，但可推荐临床试验或可能的单药治疗联合姑息疗 法，选择包括：苯达莫司汀、维布妥昔单抗、RT、PD-1 单抗。5 .放疗原则以及剂量推荐：根据临床状况，可采用光子或质子治疗，化疗后采用 受累部位或受累淋巴结照射，不做扩大野或大面积照射。建议使用调强放疗（IMRT）技术，为了减少心脏照射，可 采用
16、呼吸门控技术（DIBH）等放疗新技术。ISRT或受累淋巴结放疗（INRT）剂量如下：（1）联合治疗：非肿块型病变（I 期）：2030Gy （若采用ABVD 方案）,每次1.82. 0 Gy;非肿块型病变（I BIIB期）：30 Gy,每次1.82. 0 Gy;肿块型病变部位（所有分期）：3036 Gy,每次 1.82. 0 Gy;对化疗部分缓解的部位（I 期）：3036 Gy,每次 1.82. 0 Gyo（2）单纯ISRT （不常用，可用于早期NLPHL）：受累区：3036 Gy （NLPHL患者主要采用30 Gy）,每次 1.82. 0 Gy;非受累区：2530 Gy,每次 1.82. OG
17、y;ISRT用于NLPHL时，临床靶区（CTV）比化疗后大， 建议包括整个受累的淋巴结区域。（3）姑息放疗:30 Gyo. HL治疗相关并发症的治疗：HL化疗应关注剂量相关不良反应，针对不良反应给予支持治疗O在应用维布妥昔单抗时，应重点监测周围神经病变 (PN)和中性粒细胞减少症，若PN22级需暂停给药，直 至毒性恢复到W1级或基线水平，重新开始治疗需考虑将 剂量降至1.2 mg/kg；若出现4级，则终止治疗。对于出 现3级或4级中性粒细胞减少症的患者，需暂停给药，直 至毒性恢复至W2级或基线水平，然后采用相同剂量的给 药方案重新开始治疗。在后续周期中考虑使用粒细胞集落 刺激因子(G-CSF)
18、或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)支持治疗。维布妥昔单抗联合AVD方案初始治 疗cHL时，建议预防性使用G-CSFo标准治疗方案中的博来霉素相关肺毒性会影响HL患 者的OS,其中接受ABVD方案治疗的患者中有25%的患者 会出现博来霉素相关肺毒性，而发生博来霉素肺毒性患者 的5年OS率较不发生博来霉素肺毒性患者降低27%,肺 毒性反应表现为呼吸困难、咳嗽、胸痛、肺部啰音等，导 致非特异性肺炎和肺纤维化，患者甚至快速死于肺纤维 化。HL患者的基线检查应包括肺功能检查，其中必须含 DLCO指标，并建议所有患者戒烟。有研究显示，通常基 线DLC0N60%的HL患者可以使用含博来霉素的化
19、疗方案 进行治疗。另夕卜，在使用含博来霉素的化疗方案治疗期间， 建议至少每4个周期评估1次肺功能，并根据结果决定患 者是否能继续应用含博来霉素的化疗方案治疗。全球数据(GLOBOCAN 2020)显示年全球新发HL共 83 087例，其中男性48 981例，女性34 106例，死亡 23 376例，其中男性14 288例，女性9 088例。而中国 2020年新发HL也达6 829例，其中男性4 506例，女性 2 323例，死亡2 807例，其中男性1 865例，女性942 例。在我国，HL占全部淋巴瘤的8.54%,男性多于女性。 我国HL发病年龄较小，中位发病年龄为30岁左右，90% 的HL
20、以淋巴结肿大为首发症状，以颈部淋巴结和锁骨上 淋巴结常见，然后扩散至其他淋巴结，晚期可侵犯血管， 累及脾、肝、骨髓和消化道等。二、诊断、鉴别诊断、分期和预后(一)病理诊断1 .病理检查：病理检查是确诊及分型的金标准，推荐病变淋巴结或 结外病灶切除活检，应选择增长迅速、饱满、质韧的肿大 淋巴结，尽量完整切除；尽量选择受炎症干扰较小部位的 淋巴结；术中应避免挤压组织，切取的组织应尽快切开固 定。除切除活检外，不推荐细针穿刺细胞学检查，对于纵 隔或深部淋巴结可以考虑行粗针多条组织穿刺活检以明 确病理诊断。2 .形态学:第二肿瘤的发生：HL生存者的第二恶性肿瘤大多为 实体瘤，其中乳腺癌、肺癌和胃肠道癌
21、最常见。尽管总体 上血液系统恶性肿瘤较少见，但相对危险度高于一般人 群，相对风险：白血病：1080倍；非霍奇金淋巴瘤（NHL）： 335倍；实体瘤（肺癌、乳腺癌、骨癌、胃癌、结肠癌、 甲状腺癌及黑色素瘤）：大于2倍。心血管疾病：心血管疾病是HL长期幸存者中最常见 的非恶性肿瘤致死原因。HL治疗后可能出现冠状动脉疾 病、瓣膜病变、心包疾病、心律失常、心肌病和外周动脉 疾病。生育力的影响：几乎所有男性患者在接受含烷化剂化 疗方案治疗后都会发生无精子症，后期精子活力恢复的比 例极低，而ABVD方案也可致男性患者短期无精子症发生。 女性HL患者在接受烷化剂化疗后，可能出现卵巢功能减 退，提早绝经及发生
22、闭经的比例都显著升高。建议在拟行 治疗前，进行生育咨询，行保留生育功能治疗方案，包括 低温保存精液、体外受精（IVF）或低温保存卵巢组织或 卵母细胞。四、疗效评价HL的疗效评价主要参考2014年Lugano疗效评价标 准，推荐应用PET/CT或全身增强CT扫描检查评估（表5）o PET/CT采用Deauvi I Ie评分系统（表6）进行评估。肿瘤免疫治疗（尤其是免疫检查点抑制剂治疗）疗效评估标准 推 荐使用 LYRIC ( Iymphoma response to immunomodu I atory therapy cr i ter i a) 标准 (表 7) o表5 2014 Lugano
23、幽的标准疗效部位PET/CT （代谢缓解）CT （影像学缓解）完全缓解淋巴结和结外病灶Deauville评分法分1伴或不伴残余肿块靶病灶（淋巴结）LDi50 mm/lh且无B症状；50 mm/lh且无B症状；50 mm/lh或有B症状30 mm/lh且有B症状30 mm/lh且有B症状30 mm/lh且有B症状纵隔大肿块纵隔大肿块MTR0.35MMR0.33MMR0.33受累淋巴结区结外病灶10 cm大肿块直径注：EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织；GHSG：德国霍奇金淋巴瘤研究组；NCCN：美国国立综合癌症网络；ESR：红细胞沉降率;MTR：肿块最大径/胸腔T5或T6水平横径;MMR：肿块最
24、大径”腔蜃耀表3晚期霍奇金淋巴瘤国际预后评分（IPS ）不良预后因素白蛋白40 g/L血红蛋白105 g/L男性年龄N45岁IV期病变白细胞增多（WBCN15X109/L）淋巴细胞减少淋巴细胞计数小于白细胞总数的8%,和（或）淋巴细胞计数v0.6x109/l注：表中每项因素计1分，积分03分为预后好，积分24分为预后差治疗HL患者疾病治愈的可能性很高，治疗的选择必须权 衡取得高治愈率与尽量减少远期并发症。（一）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：1 .病史采集和体格检查:病史（包括有无B症状，淋巴结肿大的范围和持续时 间，有无瘙痒、乏力、腹胀/腹痛及酒精不耐
25、受）和体格 检查（应评估肿大淋巴结的大小、数量和具体区域，有无 肝肿大或脾肿大，心脏和呼吸系统状况及体能状态）。2 .实验室检查：全血细胞计数、红细胞沉降率（ESR）、肝功能、肾 功能、乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白（CRP）、碱性磷 酸酶（ALP）、白蛋白；乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原/ 抗体和核心抗体、HBV DNA及丙型肝炎病毒（HCV）、HIV； 妊娠试验（针对育龄期女性）。3 .心脏功能:通过超声心动图或放射性核素心室造影评估左室射 血分数（LVEF） o若考虑使用以慈环类药物为基础的化疗， 则LVEF通常应250%。4 .肺功能测定：若考虑使用含博来霉素的化疗方案（如ABVD方
26、案或 BEAC0PP方案）,有条件者可行肺功能测定（pulmonary funct i on test, PFT）,包括肺一氧化碳弥散量（d i ffus i ng capac i ty of the Iungs for carbon monox i de, DLCO） o 通常情况下，DLC0N60%的患者可以使用博来霉素治疗。5 .影像学检查:包括正电子发射计算机断层扫描（PET/CT）、全身增 强CT、胸部X线。鼓励行胸部X线检查，尤其是在有较 大纵隔肿物时。增强CT扫描范围为颈部/胸部/腹部/盆 腔,至少应包括PET/CT检查显示异常的区域。PET/CT扫 描前患者禁食68 h以上，测
27、患者血糖（W11. 1 mmol/L） o 静息坐卧15 min后注射 用-FDG （3.7.4 mBq/kg）,封 闭视听神经静卧（605） min,排空膀胱并饮水后，行常 规PET/CT扫描。扫描范围为颅顶至中部大腿（必要时加 做四肢扫描）。应用CT数据进行衰减校正，获得全身PET 图像、CT图像及PET/CT融合图像，所有图像通过工作站 显示。在特定病例中需要加做增强MRI或PET/MRI。6 .骨髓检查：待诊断患者可行骨髓穿刺和活检，若已行PET/CT检 查，则可不选择骨髓检查。如果存在贫血以外无法解释的 血细胞减少（如血小板减少或中性粒细胞减少）和PET/CT 阴性，则进行充分的骨髓活检。（二）治疗方案1.初治cHL的一线治疗：HL的治疗目标为治愈，同时在不影响疗效的情况下 尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发 生风险。HL应采用综合治疗及个体化治疗的原则，依据 分期及有无预后不良因素进行分层治疗，lll期HL采用