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1、目的探讨成年1型糖尿病(T1DM)合并自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的患病及其代谢 情况。方法回顾性选取省T1DM转化医学研究2011年6月至2018年11月登记的N18岁的患者1 158 例，其中男524例，女634例，分为单纯T1DM组(n=982)和合并AITD组(n=176),进 一步根据入组时甲状腺功能将合并AITD组分为甲状腺功能亢进组(n=42)、减退组(n=31) 和正常组(n=103),分析患者入组及随访1年后的糖化血红蛋白(HbAlc)、体质指数(BMI)、 促甲状腺激素(TSH)、血压等指标变化，并比较不同分组间随访1年前后的代谢指标水平。 采用t检验、Mann-Whi
2、tney U检验或片检验进行统计学分析。结果起病时，合并AITD组代谢紊乱更严重。随访1年后，两组HbAlc均较入组时明显下 降合并 AITD 组：8.40% (7.03%, 10.78%)比 7.65% (6.60%, 8.93%), P0.01；单纯 T1DM 组：8.50% (7.20%, 10.80%)比 7.75% (6.70%, 9.10%), P0.01, BMI 及胰岛素敏感指 数较入组时均增高，但两组间差异无统计学意义(均P0.05)。随访1年后，合并AITD组 亢进组 TSH 水平仍显著低于正常组0.15(0.01, 0.39)比 1.92(1.34, 3.17)nmol/
3、L, P0.05； 与减退组和正常组不同的是，HbAlc未见显著改善；此外，减退组BML收缩压及舒张压 显著高于正常组(22.372.89)比(20.71 2.77) kg/m2, 120 (110, 129)比 111 (103, 122) mmHg, 78 (75, 81)比 70 (63, 77) mmHg,均 P0.05)。结论成年AITD合并T1DM患者起病时代谢紊乱更严重；随访1年后，AITD组中甲状腺功 能亢进的患者糖代谢未见改善，甲状腺功能减退的患者1年后更易于出现增重及血压升高。免疫检查点抑制剂相关1型糖尿病摘要免疫检查点抑制剂(ICI)作为肿瘤免疫治疗的一种新方式广受关注，
4、但其通过调控免 疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体多个系统产生自身免疫等临床 表现，即免疫相关不良反应。1型糖尿病虽然是较为罕见的不良反应，但易发生危及生命的 糖尿病酮症酸中毒，且多数患者需要终生依赖胰岛素治疗。随着临床上ICI的广泛应用，ICI 相关1型糖尿病的发生势必越来越多，应引起临床重视。笔者就其流行病学情况、发病机制、 免疫遗传学特征、临床特征及临床管理逐一论述，以提高临床医生的认识。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)作为肿瘤免疫治疗的一种新方式 广受关注。ICI通过靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxi
5、c T lymphocyte-associated protein-4, CTLA-4) 程序性死亡受体-1 (programmed death-1, PD-1)和程序性死亡配体-1 (programmed death ligand-1, PD-L1),重新激活效应T细胞杀伤肿瘤细胞的功能，从而发 挥抗肿瘤的效果lo目前ICI分为三类：PDJ抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制齐I。 ICI已被批准用于多种肿瘤，但其通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞 也可能导致机体多个系统产生自身免疫等临床表现，即免疫相关不良反应2。内分泌不良 反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体
6、、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引 起相应的内分泌腺体功能紊乱3o ICI累及胰腺引起的1型糖尿病(ICI-induced type 1 diabetes mellitus, ICI-T1 DM)虽较少见，但易发生危及生命的糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA),且多数患者需要终生胰岛素治疗，应当引起临床工作者的足够重视。 笔者就ICI-T1DM的流行病学、发病机制、免疫遗传学特征、临床特征以及临床管理逐一论 述，以期提高临床医生的认识。一、流行病学ICI-T1DM是相对少见的免疫相关不良反应，目前缺乏大规模的队列研究报道，尚无明 确的发病率或患病率报道。
7、迄今为止，共有90余例ICI-T1DM病例报道4o临床试验报 道其发生率总体偏低。Stamatouli等5报道2 960例受试者中27例发生ICLTlDM(0.9%)o Tsang等6报道538例接受ICI治疗的黑色素瘤患者中10例发生ICI-T1DM (1.9%)。 ICI-T1DM中位发病时间和中位用药周期时间并不尽相同，但多见于用药半年内。Stamatouli 等5报道的27例ICI-T1DM患者中位发病时间为20(1228)周，中位用药周期为6( 178) 周期。Mayo中心21例病例中位发病时间为21 (3-103)周，中位用药周期为4 (1-17)周 期7o出现DKA、胰岛自身抗体
8、阳性、PD-1和CTLA-4抑制剂联合治疗的患者发病时间 更短8oICLT1DM发生率低，多数见于接受PDJ/PD-L1抑制剂治疗的患者，其中PD-1抑制剂 更为多见，CTLA-4抑制剂相关T1DM偶有报道9。这其中的机制尚未完全明确。因止匕 开始ICI治疗的半年内是关键时期，应加强血糖监测；对于接受ICI治疗的患者发生DKA 相关表现时需要警惕T1DM的可能；治疗前后重视检测胰岛自身抗体；接受PD-1/PD-L1抑 制剂治疗或联合PD-1和CTLA-4抑制剂治疗的患者亦应加强血糖监测。二、发病机制PD-1是表达于活化T细胞表面的一类免疫检查点蛋白。PD-L1可在T细胞、B细胞、 树突状细胞、
9、巨噬细胞以及血管内皮细胞等表达，更重要的是可在胰岛细胞中表达，某些肿 瘤也表达PD-L1。PD-1和PD-L1结合可抑制T细胞的活化和增殖，使肿瘤细胞逃避免疫杀 伤，而阻断这一通路可以重新激活T细胞，并产生抗肿瘤效应。PD-1和PD-L1抑制剂则能 阻断这一通路，不仅靶向肿瘤的T细胞存活，而靶向胰岛细胞等的自身反应性T细胞也得 以存活，发生自身免疫性糖尿病1,10oPD-1抑制剂虽均通过阻断PD-1/PD-L1通路，重新启动免疫系统对肿瘤细胞的杀伤功能 发挥抗肿瘤作用，但由于不同PD-1抑制剂的PD-1结合表位不同，与PD-1的亲和力不同， 以及人源化水平和免疫原性不同，是否对临床疗效、免疫损
10、伤产生不同的影响尚不明确。 Clotman等10报道的42例ICI-T1DM病例中，34例接受PD-1抑制剂治疗(21例纳武 利尤单抗，12例帕博利珠单抗，1例未报道)。Wright等9汇总的数据亦发现，接受PD-1 抑制剂治疗发生ICI-T1DM的患者中52.7%使用纳武利尤单抗，23.3%使用帕博利珠单抗。 上述研究提示ICI-T1DM多见于接受PD-1抑制剂治疗者；虽同为PD-1抑制剂，纳武利尤 单抗ICLT1DM发生率可能更高。但上述研究为回顾性研究，可能存在偏倚，仍需更多的临 床研究进一步观察。三、遗传学特征人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)基
11、因是T1DM最重要的遗传易感性 基因。在高加索人群中，HLA-DR3-DQ2 (DR3)和HLA-DR4-DQ8 (DR4)单倍型是已明 确的T1DM高危基因，而DR3/DR3、DR3/DR9和DR9/DR9在我国和日韩地区T1DM患者 中频率增高11, 12。ICI-T1DM患者中最多见的HLA基因型是HLA-DR4 (76%) 5。de Filette等4汇总分析的91例病例中,51例进行了 HLA基因分型，其中HLA-DR4为23 例、HLA-DR3为8例、HLA-DR9为5例，提示相当一部分人群携带HLA易感基因。由此 可见，与T1DM相似，ICLT1DM可能也存在遗传易感性。但目前仅
12、有少数人进行HLA分 型，未来还需要大规模的研究进一步评估HLA基因以及其他的遗传风险因素与ICLT1DM 的关联性。四、免疫学特征1 .细胞免疫：胰腺中CD8+T细胞浸润明显。Hughes等13检测了 4例HLA-A*0201 使用PD-1抑制剂治疗后新发T1DM患者外周血中抗原特异性CD8+T细胞，发现其中2例 患者的胰岛抗原特异性CD8+T细胞增加。Yoneda等14观察发现一例ICI-T1DM患者的 胰腺中胰岛B细胞残存量非常少，T淋巴细胞浸润明显，且多为CD8+T细胞。该研究是自 身免疫机制参与ICI-T1DM的有力证据。与以往报道的T1DM相比，残存B细胞似乎更少, 因此推测与经典
13、T1DM相比，ICI-T1DM患者B细胞可能受到更为彻底的损伤。2 .体液免疫：半数出现胰岛自身抗体阳性。胰岛自身抗体是胰岛B细胞遭受免疫破坏 可靠的生物学标志。但胰岛自身抗体和ICI-T1DM的关系尚不清楚。Clotman等10发现 56% (22/39) ICLT1DM患者胰岛自身抗体阳性，其中谷氨酸脱竣酶抗体(glutamic acid decarboxylase antibody, GADA )均阳性，其余依次为蛋白酪氨酸磷酸酸抗体(protein tyrosinephosphate antibody, IA-2A, 4 例)、胰岛细胞抗体(islet cell antibody, I
14、C A, 2 例)、 胰岛素自身抗体(insulin autoantibody, IAA, 1 例)、锌转运体 8 抗体(Zinc transporter 8 autoantibody,ZnT8A, 1例)。de Filette汇总的91例病例中，至少一个抗体阳性为53%(47/84), 阳性率最高为 GADA (51%, 43/85),其余依次为 IAA (26%, 9/35), IA-2A (18%, 10/55), ICA (13%, 3/23), ZnT8A (4%, 1/24) 4。综上，约半数 ICI-T1DM 患者可检测到胰岛 自身抗体，且多为GADA阳性。因此，GADA可作为一
15、线筛查指标，如GADA阴性，可再 筛查其他胰岛自身抗体。值得注意的是，Stamatouli等5发现1例患者在治疗前已存在胰岛自身抗体阳性 (GADA、IA-2A、ZnT8A阳性)，有趣的是，未发生T1DM的患者中有3例患者存在单个 胰岛自身抗体阳性(2例GADA, 1例IA-2A),但未检测到多个抗体阳性。胰岛自身抗体的 存在与否是否代表ICI-T1DM的不同形式，是否加速免疫相关不良反应的发生仍值得探讨。目前抗体检测对治疗和预测疾病转归的应用价值尚不明确,抗体阳性和阴性可能代表不 同的病理生理过程。与GADA阴性的患者相比，GADA阳性的患者发病时间似乎更短。 Clotman等10发现从IC
16、I治疗开始到诊断T1DM, GADA阳性的病例中位时间为5周， GADA阴性病例为9周。de Filette等发现GADA阳性的病例应用ICI中位用药时间为3.1 周期，GADA阴性病例为5.9周期4o五、临床特征1 .发病年龄晚：和经典T1DM相比，ICLT1DM发病年龄较晚，考虑可能与肿瘤患者 起始ICI的年龄和时间有关。de Filette等4汇总的91例病例平均发病年龄61岁(2284 岁),男性占60%,性别无明显差异，与Stamatouli等5和Clotman等10报道的年龄、 性别基本一致。2 .临床表现多样：ICLT1DM临床表现可为无症状或多饮、烦渴、多尿、体重减轻等高 血糖
17、症状，甚至严重的恶心、呕吐、昏迷等DKA症状。ICI-T1DM起病前流感样症状不常 见,多数患者急性起病，可在短时间内出现高血糖或DKAo糖化血红蛋白(glycated hemoglobin Ale, HbAlc)可正常、轻度或明显升高，可协助诊治，但并非确诊的主要依据。 Stamatouli 等5报道 59% (16/27)的患者表现为 DKA, HbAlc 为 7.95% (6.0%10.5%)。 Clotman等10报道71.4%(30/42)的患者表现为DKA,HbAlc中位数为7.5%(6.4%10.7%)。3 .胰岛功能衰竭快：绝大多数患者发病时几乎无残存的胰岛功能。85%93%的
18、患者起 病时C肽水平低或检测不出5, 10o亦有研究15观察了 4例患者血糖波动情况，发 现葡萄糖变异系数高达43%57%,其中一例患者发生两次严重低血糖，推测与患者起病后 1个月内C肽分泌几乎完全缺失、进入脆性糖尿病期、血糖波动大相关。由此可见，与经典 T1DM相比，ICI-T1DM胰岛功能衰竭似乎更快，ICI致胰腺自身免疫损伤一旦启动，胰岛 功能极速衰竭，类似暴发性T1DM。ICI-T1DM中约43%可被诊断为暴发性T1DM。但与暴 发性T1DM的胰岛自身抗体多为阴性不同的是JCI-T1DM半数胰岛自身抗体可为阳性16。4 .易合并其他腺体损伤：研究发现ICI-T1DM易合并其他内分泌腺体
19、损伤，如甲状腺、 垂体、肾上腺等，其中甲状腺腺体损伤发生率较高，可表现为甲状腺毒症、原发性甲状腺功 能减退、甲状腺炎。Gunjur等17汇总的13例ICI相关内分泌多腺体损伤病例中，12例 存在ICI-T1DM。笔者整理了文献报道的26例ICI相关内分泌多腺体损伤病例，其中24例 存在ICI-T1DM,其中甲状腺疾病和T1DM是最常见的合并疾病（92.3%, 24/26） 18。因 此已发生一种自身免疫性损伤者，应加强血糖监测，特别关注是否发生胰腺免疫损伤。对于 接受ICI治疗的患者在发生T1DM后仍应密切监测，以便及时发现其他内分泌腺体的损伤。六、临床管理1 .早期诊断：高危人群的识别是管理
20、ICI-T1DM的第一步，因此迫切需要寻找合适的 生物标记物。目前尚未发现合适的生物标记物，但一些临床线索能帮助临床医生早期识别易 感个体：（1）接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，应格外关注ICLT1DM的发生，加强血 糖监测。（2）和T1DM发生相似的，ICI-T1DM可能也存在遗传易感性，如有条件，可进行 HLA基因分型。（3）部分病例报道在ICI治疗前即存在胰岛自身免疫，是否有必要在治疗 前检测胰岛自身抗体值得进一步探讨。（4）存在一种自身免疫疾病的患者易于发生其他自身 免疫疾病，因此对于已发生内分泌不良反应的个体，应加强监测，以期早期识别。2 .强调教育随访：加强对接受ICI治
21、疗的患者健康教育，提高对疾病的认识，定期监 测血糖、HbAlc, 一旦发生ICI-T1DM,需进行胰岛功能的评估、胰岛自身抗体检测、HLA 基因分型10。3 .首选胰岛素治疗：最初考虑ICI-T1DM为自身免疫所介导，有研究尝试使用糖皮质 激素治疗，但均未获得成功，目前多数指南不推荐使用糖皮质激素。胰岛B细胞功能损伤往 往是不可逆的，胰岛素替代治疗是首选的治疗方案19,20。ICI-T1DM的管理、是否停用 ICI治疗，主要依据患者的临床表现、血糖升高程度、是否合并DKA等综合判断17,18。 明确患者ICI不良反应分级，如不良反应1级可以继用ICI治疗，如22级考虑暂停ICI直 到血糖控制恢
22、复到1级。七、展望ICI-T1DM是临床实践带来的新问题，虽然针对ICI-T1DM管理的指南陆续推出，但仍 有一些临床问题尚未解决。如已经存在T1DM患者是否可以使用ICI?临床疗效如何？不良 反应是否发生更早，发生率是否增加？由于对潜在不良反应和预期疗效的担忧，已存在自身 免疫性疾病，通常被排除ICI临床试验，因此临床试验数据有限。然而随着ICI的广泛应用, 临床医生在临床实践中更易遇到该种情况，如何应对该类临床问题。但和其他自身免疫性疾 病不同的是，T1DM作为器官特异性自身免疫性疾病，使用胰岛素治疗疾病可控，通常并不 需要使用免疫抑制剂。虽然目前来自真实世界研究的经验尚有限,但与患者及家属充分沟通、 注重个体化的药物管理决策、加强监测、慎重对待、权衡利弊是临床决策的重要一步。综上，随着ICI临床广泛应用JCI-T1DM势必越来越多，临床医生应当提高对ICLT1DM 的认识与警惕，总结ICI-T1DM病例管理经验，追踪该领域新进展，以期早期识别、更好做 出临床决策。同时加强与肿瘤科沟通联系，促进多学科合作，使患者最大程度获益。另外，目前ICI相关内分泌腺体损伤的确切发病机制仍未明确，与基础研究专家等深入 探讨、加强合作十分有必要。未来应实施前瞻性临床研究评估ICI-T1DM发生的相关危险因 素，这将有助于降低DKA的风险，更好地指导临床实践。