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1、2022类风湿关节炎新药疗效和安全性数据（全文）类风湿关节炎（RA ）不仅会破坏关节软骨和骨破坏，还会导致关节 畸形和功能丧失,可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、骨折及 抑郁症等多个器官/系统病变。在达标治疗策略的基础上，随着新药 物的不断涌现，RA的管理正逐渐改善。例如新型传统合成改善病情 抗风湿药（csDMARDs ）艾拉莫德、TNF抑制剂等生物制剂改善病 情抗风湿药（bDMARDs ）,以及小分子靶向药物JAK抑制剂。目前JAK抑制剂包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼和filgotinib 等，临床上用于对csDMARDs或bDMARDs疗效不佳的RA患者。 托法替布和巴瑞替尼已在国内
2、获批RA适应证。本文主要基于现有文 献综述filgotinib的药物特点、疗效和安全性。JAK抑制剂简述JAK是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，介导多种促炎细胞因子胞内信号 传导。与bDMARDs抑制单个炎性因子不同，JAK抑制剂可同时抑 制依赖JAK通路的多种炎性因子。JAK抑制剂在药理学分析中显示 出不同的选择性，可选择性抑制JAK1、JAK2和/或JAK3等，这是 各种JAK抑制剂功效不同的基础（表1 ）。表1 JAK抑制剂的作用靶点及适应证药物选择性抑制适应证托法替布JAK1, 2, 3RA、多关节幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎巴瑞替尼JAK1, 2RA、特应性皮
3、炎、斑秃乌帕替尼JAK1RA、银屑病关节炎、特应性皮炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎FilgotinibJAK1RA、溃疡性结肠炎与其他JAK抑制剂一样，filgotinib可选择性抑制JAK1介导的信号通路。不同的是，filgotinib对JAK2和JAK3相关通路抑制作用较 小，这为其不同的疗效/安全性提供了理论基础。Filgotinib治疗RA的疗效和安全性Filgotinib是一种口服JAK1选择性抑制剂，在大型的2期和3期试 验中，与已上市bDMARDs相比，在不同疾病阶段的疗效似乎相当。 JAK抑制剂之间暂未有头对头研究数据公布，因此暂无法得出明确的 对比结论。目前filgotini
4、b已获欧洲药品管理局（EMA ）批准用于治 疗成人RA患者。Filgotinib有200mg和100mg两种剂量，但临床研究中200mg 和100mg的疗效与安全性似乎没有太大差异，对于有中度或重度肾 损害的患者或75岁以上患者建议剂量为100mg。实际中，低剂量 （如100mg ） filgotinib对老年患者来说是可行的,因为这类患者 通常更容易出现不良反应。100mg的低剂量filgotinib也可能是RA 患者经200mg治疗达标后的一种选择，但目前没有研究数据支持这 一观点。研究显示,filgotinib与csDMARD （主要是甲氨蝶岭）联用的疗效 在数值上高于单药治疗。但对于不
5、能耐受甲氨蝶岭或无法选择甲氨蝶 岭的患者（如肾功能下降），filgotinib单药治疗同样有效。安全性方面，JAK抑制剂的潜在不良反应有主要不良心血管事件（MACE ）、血栓栓塞事件、肺栓塞、感染（如带状疱疹）等。现有 文献认为，filgotinib治疗中这些安全性事件的风险均较低。研究还 发现filgotinib治疗后出现带状疱疹的风险呈剂量依赖性。此外，红细胞生成素等造血生长因子也通过JAK-STAT途径发挥作用。 在改善炎症控制相关的试验中，filgotinib治疗可影响血红蛋白水平 且具有显著的剂量依赖性。Filgotinib的这一表现与其他JAK抑制剂 不同，但其影响血红蛋白对于患者
6、临床意义有待进一步研究。目前了 解到的是，血红蛋白水平相对较低可能与疲劳和功能障碍有关。Filgotinib治疗其他疾病的研究进展除了上述提到的RA filgotinib还在EMA获批用于治疗溃疡性结肠 炎（UC ）。此外,有多项研究探讨了 filgotinib治疗其他疾病的潜 力，例如已进入2期研究阶段的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、 非传染性葡萄膜炎、皮肤狼疮和干燥综合征等，以及已进入3期研究 阶段的克罗恩病（CD ）。最后，建议在开始使用filgotinib （或其他可用的治疗方案）治疗RA 时与患者共同决策，同时考虑到患者特定的风险因素、共病、用药情 况和费用等因素。同时，适当的预防措施和共病管理也是优质护理的 一部分。目前来看，filgotinib的药代动力学和目前的疗效/安全性似 乎良好，仍需开展长期和对特定患者群体的安全性研究。参考文献:Westhovens R. Filgotinib in rheumatoid arthritisJ. Expert Rev Clin Immunol. 2022 Nov 21:1 -10. doi: 10.1080/1744666X.2023.2149495. Epub ahead of print. PMID: 36396615.