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1、2022全球肿瘤免疫疗法技术 与行业研究报告05 Chapter 1肿瘤免疫治疗技术与行业概述充满希望的新一代肿瘤治疗方法14 Chapter 2免疫检查点抑制剂：撤掉T细胞的刹车肿瘤免疫治疗金字塔的塔尖25 Chapter 3过继性细胞免疫治疗：赋能“免疫细虫T1奋起直追的肿瘤免疫治疗新星”36 Chapter 4肿瘤疫苗：免疫系统的体外开关 个性化治疗时代的启世者45行业展望47结语49版权说明近些年来，肿瘤免疫治疗相关评审机制的改革为其产业化开展带来了极大推力。在技 术不断进步的同时，政策持续加成使得肿瘤免疫治疗新药上市时间逐渐缩短。纵观目 前全球肿瘤免疫治疗市场，中美及欧盟为主要聚集地
2、，根据不同的研发水平及社会性 质制定了相匹配的监管政策与法规。物治疗产品监1美国食品药品监督管理局（FDA ）为了推动更多创新性研发及促进肿瘤免疫治疗行业 的开展，在制度与法规上都给予研发单位充分的引导与支持。目前FDA对于肿瘤生主要集中于肿瘤生物产品的生产规范和质量标准要进行重点监管和肿瘤生物产品的临床试验的监管。中国肿瘤免疫疗法相关政策与法规的态度大致经历三个阶段：最初的谨慎到完全禁止, 以及目前的鼓励开展。百济神州的PD-1药物替雷利珠单抗以6.5亿美元首付款位列 2021年国产创新药license out TOP10交易首位，同时2022年3月传奇生物的 CAR-T疗法获FDA批准，实
3、现了国产细胞疗法的首次“出海。中国肿瘤免疫治疗 领域在政策利好的情况下将迅速开展，有望占领全球领先地位。222016年，“魏那么西”事件发生后，（J 十三五时期，中国逐步完善0国家卫计委要求停止细胞免疫治疗药品平安监管体制机制，药22015年7月，国家 卫计委发布取消第三 类技术准入审批，由 医疗机构承当此类技2015年7月，国家 卫计委发布取消第三 类技术准入审批，由 医疗机构承当此类技2016年12月，国务院发布“十三五，国家战略性新兴产业开展规划提出要开展肿 瘤免疫治疗技术。2021年12月NMPA发布“十四五”国家药品平安 及促进高质量开展规划， 主要开展目标为药品监管能术应用和管理。
4、力整体接近国际先进水平,药品平安保障水平持续提升。图6 I 2015-2021中国肿瘤免疫治疗相关政策整理（来源：DeepTech ）在过去几十年里，肿瘤免疫领域研究持续推进，相关技术不断取得突破，为产业革新 提供了充足动力。目前根据介导肿瘤-免疫循环所依托的不同技术，肿瘤免疫治疗被 分为免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗与溶瘤病毒等。免疫检查点抑制剂溶瘤病毒：HSV-1图7 I肿瘤免瘠010205过继性细胞免疫治疗03雄肿瘤疫苗：HPV、mRNA21世纪以来，不同类型的肿瘤免疫治疗药物相继上市，这也标志着肿瘤治疗进入新 时代。2010年，FDA批准首个治疗性癌症疫苗用于治疗前列腺
5、癌。此项批准不止是 对肿瘤免疫治疗药物在经济方面的支持，更是对于利用患者自身免疫系统进行肿瘤治 疗这一方法可行性的认可，并且为后续成分复杂的药物审批提供了参考。2014年， 全球第一款肿瘤免疫治疗药物PD-1单抗Opdivo正式上市。2017年，作用于 CD19的CAR-T疗法在美国上市。随着肿瘤免疫治疗上市药物数量逐渐增多，更多创 业者和投资机构注意到这一行业，纷纷加入市场。尽管从数量上看免疫疗法表现不错，但技术品类仍具有开阔天地。开展至今，肿瘤免 疫治疗市场中仍以PD-1/PD-L1抗体药物占大局部，其次是CAR-T疗法。而肿瘤疫 苗尽管是第一款获批上市的药物，但其开展速度相对缓慢，新冠疫
6、情导致疫苗产业的 开展、普及或许会为肿瘤疫苗带来新的机会与浪潮。肿瘤免疫疗法作为一大类生物疗法，在实验室研发阶段需要针对平安性及有效性进行 细胞实验和动物实验等临床前研究，获得有效数据后提交IND申请，并在通过后开 展I期到III期临床试验，最后提交NDA备案，因此每款新产品在进入临床应用之前 需要经历较长的周期。同时，抗体、细胞、疫苗等生物药品的生产，需要大量资金投 入在GMP工作车间的建立及试剂耗材的消耗等方面，因此企业在研发与产业化的过 程中需要承当较大的经济压力。除此之外，由于肿瘤免疫治疗药品具有生物活性，大批量生产制备后的保存和运输仍 需要进行本钱投入，确保药物在使用前的平安性和有效
7、性。在生产阶段所消耗的资金 最终会表达在产品的价格，价格将很大程度影响产品的市场表现及企业营收，而营收 又将决定企业后续研发活动的开展，因此如果没有方法将研发生产本钱控制在合适的 范围内，即便新产品获批上市，但仍有可能会形成恶性的循环，难以给企业的开展与 患者的治疗带来积极影响。免疫检查点抑制剂靶点种类单一保持开展重心在新靶点和新药物的开发过继性细胞疗法过继性细胞疗法价格高，适应症少 J 开发新靶点与新疗法，降低本钱肿瘤疫苗肿瘤疫苗评价体系不完善选择客观和精准的直接指标进行监控图8 I三种肿瘤免疫疗法开展面临的难题与结解决方法（来源：DeepTech ）Chapter 2免疫检查点抑制剂撤掉T
8、细胞的刹车技术：CTLA-4、PD-1/PD-L1靶点主导市场，下一代靶点药物亟待开发2.1 人才：全球免疫检查点抑制剂研究相关杰出科研人员产品与企业：上市产品种类单一，企业积极开发新型靶点和疗法2.2 典型企业分析：百时美施贵宝全球上市产品靶点最丰富的企业免疫检查点(checkpoint )是在免疫细胞上表达的调控免疫激活程度的一些分子， 在机体免疫反响中充当“刹车”的作用，而免疫检查点抑制剂(checkpoint inhibitors )那么是与其结合来撤掉免疫反响的“刹车”功能。T细胞是参与肿瘤-免疫循环过程的重要免疫细胞，在体内与靶细胞特异性结合后通过 破坏其细胞膜实现杀伤效果，而T细
9、胞的行为主要受控于外表兴奋性和抑制性受体，兴 奋性受体在受到刺激后，会激活T细胞，增强其杀伤能力，但目前还处于研究阶段，暂 无上市药品；而抑制性受体在受到外界刺激后，那么会减弱T细胞的攻击力，目前上市 及在研的免疫检查点抑制剂药物主要围绕抑制性受体进行展开。CTLA-4和PD-1/PD-L1是目前研究最广泛的抑制性检查点途径，在临床应用上取得 了成功，其中靶向CTLA-4的单抗最早上市，是全球第一个免疫检查点抑制剂药物， 随后在2014年首款PD-1单抗获批上市用于治疗晚期黑色素瘤，后续全球多款免疫 检查点抑制剂接连上市，肿瘤免疫治疗大门从此翻开。截至2022年3月，全球范围内共有19款靶向P
10、D1. PD-L1和CTLA-4的单抗药 物，其中PD-1/PD-L1占比约90% ,已逐渐形成靶点垄断局势。2022年3月，由 靶向LAG-3的Relatlimab与纳武利尤单抗的组成的复合制剂Opdualag获FDA审 批上市，免疫检查点抑制剂迎来新靶点成员。图9 I PD-1单抗药物作用原理(来源：Bio Render、DeepTech )Dying cancer cellCD8+T cellNKcellCTLA-4最初并不在细胞外表表达，而是存储在细胞内，当抗原与T细胞受体结合后， CTLA-4在细胞外表进行表达并抑制T细胞活化，其持续性表达有利于血液肿瘤和实 体瘤的生长,而CTLA-
11、4抗体那么用于阻止CTLA-4和其配体（CD80和CD86 ）结合来 阻断CTLA-4发挥功能。以CTLA-4作用机制为技术基础，百时美施贵宝（BMS ）于2011年上市全球首款CTLA-4单抗 Ipilimumab （ Yervoy ）,其在研适应症主要有黑色素瘤、非小细胞肺癌和间皮瘤等。但由于毒副作用及有限的单药疗效，Yervoy在上市后并没有 掀起太大的风浪。转机出现在Opdivo + Yervoy联用方案的提出，数据显示对于 BRAF野生型晚期黑色素瘤，联用方案取得了更高的客观缓解率（ORR=61% ）,与 单药效果相比具有统计学显著差异，并于2015年获得FDA审批，双免疫疗法的上市
12、使得Yervoy的销量获得明显增长。2000150010005000联用方案获批2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 202150%40%30%20%10%0%-10%-20%年销售额一增长率2500图10 I 2012-2021年Yervoy年销售额及变化率（来源：百时美施贵宝官网、DeepTech ）Yervoy的开展进程也为后续CTLA-4抗体药物的开展提供了方向，截至2022年3 月，Pharm Snap数据显示全球仅有1款CTLA-4相关药物处于申请上市阶段 中 山康方生物的Cadonilimab （靶向CTLA-4和PD-1 ）,
13、而处于III期临床的4款药 物中双靶点药物占50% ,由此可以看出，新型双靶点药物将成为未来免疫检置点抑 制剂药物的开展方向之一。人体中的PD-1/PD-L1是为阻止非正常免疫反响而存在的，但这一用于保护机体的机 制被却被肿瘤细胞“偷学”：肿瘤细胞为了逃防止疫系统的清除，会表达PD-L1来 “伪装”成正常细胞，并且与PD-1相结合来减弱T细胞的杀伤力，使自己“幸存”下 来，进而继续大量增殖来影响人体健康水平。PD-1/PD-L1抗体便是通过人为干扰结 合过程来增强肿瘤免疫反响。Medarex和小野制药共同研发的纳武利尤单抗（Nivolumab ,商品名Opdivo ）于 2009年被BMS收购
14、，并在2014年于日本首次通过审批用于治疗黑色素瘤，成为 全球首款PD-1抗体药物，同年在美国FDA审批通过，并于2018年在中国上市。 Nivolumab是完全人源化单克隆lgG4抗体，通过干扰PD-1和PD-L1的结合来阻 止免疫抑制反响，目前在研适应症主要有食管癌、胃癌和肝细胞癌等。全球首款PD-L1单抗药物阿替利珠单抗（Atezolizumab ,商品名Tecentriq ）由罗 氏子公司基因泰克完成研发与申报，于2016年在美国获批上市，主要用于治疗尿路 上皮癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌。Atezolizumab可用于阻断PD-L1与PD-1和 CD80受体（B7-1RS ）的相互作用
15、，继而消除抑制作用，使T细胞持续攻击肿瘤。PD-1/PD-L1单抗作为目前市场的主导者，尽管是“李生兄弟，但在治疗效果和使 用剂量上都有明显差异。有研究说明，PD-1抗体的总生存与无疾病进展效果均优于 PD-L1抗体，同时PD-1抗体的使用剂量也低于PD-L1抗体：对于一位体重70 kg 的男性患者，PD-L1抗体全年用量约为18克，这个剂量是Opdiv。的3.27倍，是 默沙东PD-1单抗药物Keytruda的5.29倍。对于产生这些差异的原因有研究认为， PD-1抗体可以有效阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，而PD-L1抗体仅作用于 PD-1和PD-L1之间，所以产生相同抑制效果
16、时的药物用量存在差异。因此，从单药使用效果出发，晚上市的PD-L1抗体药物难以通过“价格战”的方式 来与PD-1抗体药物进行竞争。尽管免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫治疗领域的热门焦点，但仍有大批药物处于临 床试验阶段，其中不乏LAG-3、TIM-3和TIGIT等下一代靶点抗体药物，因此预计 其在未来5到10年内有望改变目前市场的单调格局。40200临床前 临床申请 临床I期临床II期临床III期PD-1/PD-L1/CTLA-4 LAG-3/TIM-3/TIGIT图11 I左：TIGIT、LAG-3及TIM-3靶点临床试验进展状况；右：III期临床试验中药物靶点占比情 况(来源:Pharm S
17、nap、DeepTech )活化T细胞外表高表达的LAG-3与肿瘤自身表达的LAG-3配体相结合来抑制T细胞 功能从而实现免疫逃逸。全球首款LAG-3抗体瑞拉利单抗(Relatlimab )于2022年在美国获批，与纳武利尤单抗联合用药治疗黑色素瘤，这是CTLA-4. PD-1/PD-L1药物获批以来，首款新类型免疫检查点靶标的药物。同时BMS的试验数据说明,Relatlimab在有效撤掉免疫细胞的“刹车”时并不会引发不良副作用。LAG-3作为新生代靶点，共有23款药物处于临床试验阶段，其中除了靶向LAG-3的单抗之外， 还包括靶向LAG-3和PD-1/PD-L1/CTLA-4的双抗,在黑色素
18、瘤、小细胞肺癌和胃 癌等多种适应症上进行布局。TIM-3抗体暂无上市药物，其中诺华的MBG-453和葛兰素史克的TSR-022进展最 快均处于川期临床试验阶段，分别用于治疗白血病和非小细胞肺癌。与TIM-3状况类 似，TIGIT靶点也暂无上市药物，但已有四款进展到III期临床。假设临床试验开展顺利， LAG-3等新靶点药物及双抗药物将在近五年内迎来上市热潮，同时随着临床适应症范 围的扩增，免疫检查点抑制剂的市场将迎来百花齐放的新时代。积极发现新型靶点，打破单调格局。尽管PD-1/PD-L1和CTLA-4药物已获批上市， 但在临床使用阶段仍然有许多问题，如单药有效率低、不良副作用及患者产生耐药性
19、 等问题，因此仍需继续开发新靶点，让更多肿瘤患者受益。除了 LAG-3、TIM-3和 TIGIT之外，PD-L1所属的B7家族中其他成员也已有研究证实会被肿瘤细胞利用以 逃防止疫监视，其中VTCN1、CD276及VSIR三类靶点药物已进入临床研究阶段， 并且CD276已进入临床m期，有望与LAG-3等一同成为“下一代”靶点，用于开 发新型免疫检查点抑制剂。对于靶点更新，企业与科研人员们都在自己的领域内持续发力。2021年2月，来自哈佛大学和麻省理工学院的研究人员们共同完成了发现潜在新靶点CD161的研究， 研究显示CD161会抑制免疫T细胞的抗癌活动，有潜力成为胶质母细胞瘤免疫治疗 的靶点，弥
20、补PD-1治疗此类适应症的缺陷。9月，由陈列平教授团队发现的LAG-3 配体FLG-1被中国学者进一步证明有望成为新型检查点靶点用于非小细胞肺癌的治 疗中。同年10月，Nature刊登了一项耶鲁癌症中心的研究，记载KDM5B的缺 失会促进CD8+T细胞数量的增加，从而抑制肿瘤增长，因此KDM5B也将成为未来 免疫检查点抑制剂开发的新靶点之一。双靶点药物：提高疗效，减轻不良副作用。双抗药物是指通过一种药物同时靶向两个 靶点，全球范围内共有21款处于临床阶段，靶点组合不止有PD-1 + CTLA-4这对黄 金组合，还包括了 PD-1/LAG-3, PD-1/TIGIT以及PD-1/TIM-3等组合
21、。其中KN- 046是由康宁杰瑞自主研发的双抗药物，以PD-1和CTLA-4作为靶点，于2020年 9月获得FDA授予的孤儿药资格，被用于治疗胸腺上皮肿瘤，成为了首个获得官方 认可用于实体瘤的双靶点免疫治疗药物。相对于单抗药物而言，双抗可以更精准地锚 定肿瘤细胞，抑制其生长并臧少对正常细胞组织的影响，从而实现提高临床响应率并 降低不良反响的双重效果。除此之外，双抗也将拥有更广的适用范围，数据显示KN- 046的临床试验已经覆盖10余个癌种，近20项不同阶段的临床试验均取得理想结 果，双抗药物为更多肿瘤患者提供了新选项。免疫检查点抑制剂的实验室研究可追溯到上世纪90年代。1992年，来自日本的研
22、 究人员首先在小鼠体内T细胞杂交瘤中发现并命名了 PD-1，但当时并未能说明PD- 1的相关功能。1999年，华裔学者陈列平发表了相关论文阐述B7-H1 ( PD-L1 )的 T细胞调节功能，并在2002年首次发现PD-L1途径可能成为肿瘤免疫逃逸机制，并 用抗体阻断该途径来恢复T细胞对肿瘤的攻击能力。2012年，约翰霍普金斯大学医院和耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表。2018抗体首次临床试验结果发表。2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了两位在肿瘤免疫治疗领域做出杰出贡献的科学家。21世纪肿瘤免疫治疗的飞速开展不止得益于 上世纪基础理论的积累，当下
23、仍有一大批科学家为这一疗法的更新与进步持续注入新 鲜血液。Web of Science数据显示，以PD-1和PD-L1为关键词的高频被引文献中，排名前五所的高校均来自美国，分别是哈佛大学、加州系大学、德克萨斯大学、约翰霍普金 斯大学和耶鲁大学，而目前针对各类靶点的首款上市药物均来自于由美国制药企业研 发申报。由此可以看出，科学研究层面上美国研究机构仍处于全球领先地位，而夯实的基础为产业转化提供了充足的动力。图 12 I PD-1 与 PD-L1 相关论文数量（来源：Web of science. DeepTech ）NMPA :国家药品监督管理局。 FDA :美国食品药品监督管理局。 CDE
24、:国家药品监督管理局药品评审中心。, IND :新药研究申请(Investigational New Drug ),新药临床研究在进行临床实 验前，需要进行的研究型新药(IND )申请。 NDA :新药申请(New Drug Application ),指药物完成临床试验后向NMPA 提交的新药注册申请。 临床研究：是医学研究和卫生研究的一局部，其目的在于建立关于人类疾病机理、 疾病防治和促进健康的基础理论。临床涉及对医患交互和诊断性临床资料、数据或 患者群体资料的研究。 临床试验：任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究。已证实或揭 示试验药物的作用、不良反响及/或试验药物的吸收、
25、分布、代谢和排泄，目的是 确定试验药物的疗效与平安性。 药物靶点：存在于组织细胞内，与疾病发生有因果关系或参与疾病开展，与药物相 互作用，并可通过药物对其进行调节而实现治疗目的的特定生物分子。药物靶点涉 及受体、酶、离子通道、免疫系统、基因等。 肿瘤：是指机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其 正常生长的调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。癌症：又名为恶性肿瘤，由控制细胞分裂增殖机制失常而引起的疾病。Pierre Goldstein1987年，首次发现并克隆CTLA-4发表论文“A new member of the immunoglobulin superfami
26、ly-CTLA-4”Peter Linsley1991年,首次发现CTLA-4的酉己体B7.1和B7.2发表论文CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7Jeffery Bluestone1994年，首次发现CTLA-4对于T细胞活化具有抑制作用发表论文CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation”James Patrick Allison诺贝尔生理或医学奖得主1990年，Allison发现CTLA-4可以抑制T细胞免疫反响。
27、1996年，Allison提出 用抗体阻碍CTLA-4可以增加对肿瘤的免疫反响，并发表论文“Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade”,将其命名为“免疫检查点阻截疗 法”。Tasuku Honjo诺贝尔生理或医学奖得主1992年首次发现PD-1对免疫细胞活化的负调节机制，1999年发现PD-1在免疫系 统疾病中的抑制功能，并于2005年发表论文“Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity”,阐
28、述 PD-1单抗的肿瘤免疫治疗功能。陈列平1999年首次发现B7-H1 ( PD-L1 )及其对T细胞活性的调节功能，并于2002年发 现B7-H1具有促进T细胞凋亡的功能，可用于肿瘤免疫治疗，并发表论文“Tumor- associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion”。受科研积累和法规完善程度影响，全球各地区在免疫检查点抑制剂的产业端表现也各 不相同。从Yervoy上市至今十余年，全球范围内共19款产品获批上市，其中有9 款药物的原研单位是中国企业，由此可以看出尽管美国作为从
29、事该领域研究的早期国 家，但在医药研发水平逐渐提高和政策指引的影响下，在免疫检查点抑制剂领域内中 国已处于全球领先水平。药物靶点原研机构获批国家/地区IpilimumabCTLA-4美国百时美施贵宝公司中国、美国、欧盟、日本NivolumabPD-1美国百时美施贵宝公司、小野菊品工 业株式会社中国、美国、欧盟、日本PembrolizumabPD-1默沙东中国、美国、欧盟、日本等AtezolizumabPD-L1基因泰克中国、美国、欧盟、日本等AvelumabPD-L1默克雪兰诺美国、欧盟、日本DurvalumabPD-L1Medlmmune LLC中国、美国、欧盟、日本Cemiplimab -
30、 RWLCPD-1再生元欧盟、冰岛、列支敦士登等ToripalimabPD-1上海君实生物医药科技股份中国SintilimabPD-1信达生物制药中国CamrelizumabPD-1江苏恒瑞医药股份中国TislelizumabPD-1百济神州中国ProlgolimabPD-1Biocad Medical, Inc.俄罗斯SugemalimabPD-L1基石药业中国Dostarlimab-gxlyPD-1AnaptysBio, Inc.美国、欧盟、冰岛等PenpulimabPD-1中山康方生物医药中国ZimberelimabPD-1哈尔滨誉衡药业股份中国EnvafolimabPD-L1康宁杰瑞生
31、物制药中国Nivolumab/Relatli mabPD-1、LAG-3美国百时美施贵宝公司美国SerplulimabPD-1上海复宏汉霖生物技术股份中国表1 I上市的免疫检查点抑制剂药物基本情况（来源：Pharm Snap、DeepTech ）君实生物百时美施贵宝 默沙东、Biocad.Medicak.* .aAnaptysBio 礼来制药；小野制药康放生物 基石药业葛兰素史克 阿期莉康;诺华制药罗氏，,信达生物Merk GmbH百济神州一恒瑞医药：竽;恒誉药业图13 I全球免疫检查点抑制剂企业图谱（来源：DeepTech ）从全球范围来看，免疫检查点抑制剂领跑企业将持续保持优势，例如百时美
32、施贵宝和 默沙东等，并且从目前开展状况来看，局部靶点研发赛道相对拥挤，仍需对新靶点进 行研发布局。尽管前期起步阶段中国短暂落后于其他国家，但中国相关公司目前已在 新靶点进行布局，在种类上对免疫检查点抑制剂类药物进行丰富。同时，与传统治疗 方法联合使用也将是未来趋势之一，研究并推出治疗肿瘤的“鸡尾酒疗法”。从产业端来看，中免疫检查点抑制剂行业起步相对较晚，目前仍处于初期开展阶段近几年因为政策利好的因素，中国创新型药企开展快速，多种PD-1/PD-L1抗体药 相继完成上市，打破市场上外企垄断的局面。随着国产抗体药成功上市，中国免疫检 查点抑制剂市场规模不断扩大，预计将很快突破千亿人民币市场，上市药
33、物数量已经 赶超美国，预计在未来将有希望更改市场格局。百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb, BMS )是一家以研发为基础的全球性医药企 业，以开发抗癌药物、心血管药物、中枢神经药物等药品著名。目前全球范围内上市 药品共75款，肿瘤治疗相关药物共41款，其中包括4款免疫检查点抑制剂疗法：全 球首款CTLA-4单抗Yervoy. PD-1单抗Opdivo. PD-1单抗与LAG-3单抗联用产 品Opdualag。在免疫检查点抑制剂药物方面，BMS处于全球领先地位，在推出全 球首款产品后再次上市全球首款联用疗法，并在近十年未出现新靶点药物的状况下， BMS首款LAG-3单抗药物获
34、批上市。除了获批上市产品，BMS还布局多条处于临床 试验阶段的研究管线，其中包括靶向CTLA-4和PD-1的药物在实体瘤等新适应症领 域的拓展以及新一代靶点药物。根据公司财报，2021年BMS总收入达464亿美元，同比增长9% ;研发投入114 亿美元，同比增长2.3 %o BMS的产品业务集中于肿瘤、血液病、免疫病三大领域。在其2021年药物销售排名中，免疫检查点抑制剂药物Opdivo和Yervoy分别以75 亿美元和20亿美元位列第3名和第7名，同比增长8%和20%0尽管相比于2020 年，Opdivo又重回增长势头，但囿于适应症、不良反响等问题，其2021年的销量 仍不及竞品Keytru
35、da的一半。因此需要在未来对Opdivo的适应症与联合疗法继续 拓展，来解决目前影响销量的负面因素。在细胞治疗方面，Abecma作为全球首个 上市的BCMA CAR-T疗法，2021年营收1.64亿美元,而CD19 CAR-T疗法 Breyanzi由于已有同类产品率先上市，销售额仅8700万美元，不过BMS对 Breyanzi寄予厚望，预计其2029年可实现30+亿美元收入，为BMS在肿瘤免疫治CAR-T上市CAR-T上市疗领域巩固地位。并购 Celgene5000040000Yervoy 上市Opdivo上市30000I 1000010000= inTrrnTTTl0060LZmQin9Z0
36、060L OOllllllllllZZ oooooooooooooo zzzzzzzzrMZZZZZ图14 I百时美施贵宝2008-2021年销售额（来源：百时美施贵宝官网、DeepTech ）Chapter 3Chapter 3过继性细胞免疫治疗多方面赋能免疫细胞技术：过继性细胞疗法长足开展，新型靶点疗法共发力攻克实体瘤3.1 人才：全球免疫检查点抑制剂研究相关杰出科研人员产品及企业：CAR-T疗法独占鳌头，中美企业领跑全球3.2 典型企业分析：科济药业全球实体瘤CAR-T疗法领跑者过继性细胞免疫治疗（adoptive cell transfer therapyf ACT） f是指从患者体内
37、输到患者体内,输到患者体内,别离免疫活性细胞，在体外对其进行扩增,改造及功能筛选鉴定后, 实现杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答来间接实现杀伤肿瘤的目的。除了已经上市多 款产品的CAR-T疗法之外，TCR-T、TIL和CAR-NK等疗法在全球范围内也已经开展 多项临床试验。CAR-T细胞是经过基因工程改造以表达靶向特定抗原嵌合受体（CAR ）的T细胞。CAR是一种蛋白受体，可以使T细胞通过识别肿瘤外表的特定抗原来攻击肿瘤细胞,简单来说，CAR-T即CAR结构和T细胞的组合。CAR-T细胞与肿瘤外表特异性抗原 结合后被激活，通过释放穿孔素等物质来杀伤肿瘤细胞，并释放细胞因子来募集内源 性免疫细胞杀
38、伤肿瘤，同时还会形成记忆T细胞，具有长效治疗机制。目前上市的CAR-T疗法大多数以CD19为靶点并且对血液肿瘤的治疗已经颇具成效。2017年8月30日，CAR-T疗法迎来了里程碑式时刻，诺华公司的CAR-T疗法 Kymria通过FDA审批上市，用于治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病，成为人 类历史上首款上市CAR-T细胞产品，为ACT疗法在肿瘤免疫治疗领域拉开帷幕。1990 年,Zelig Eshhar用模块设 计构成CAR-T2002 年,CAR-T 细胞首次在实验室 被证实治疗可行性2003 年，CD19 首次被证实是有效靶点2012年，第二代 CAR-T细胞成功治愈 急性淋巴白血病女孩2
39、022 年,FDA 批 准 Carvykti2020 年,FDA 批 准第三个CAR-T疗 法:Tecartus2017 年，Kymriah 和Yescarta通过FDA审批12021年，FDA批准 Abecma、Breyanzi NMPA批准弈凯达、 倍诺达图15 I CAR-T开展过程中关键事件（来源：DeepTech ）TCR-T疗法是指在体外将特异性识别肿瘤抗原的TCR序列转导到至T细胞中进行改 造，再对改造完的T细胞进行体外扩增后回输至患者体内，使其进行特异性识别攻击 表达抗原的肿瘤细胞。与CAR-T疗法不同，TCR-T疗法依靠主要组织相容性复合体 (MHC)来完成识别，并且可以靶向
40、范围更广的抗原，因此TCR-T疗法有望成为攻 克实体瘤的疗法之一。Immunocore公司的创新型TCR-T疗法Kimmtrak于2022年获批上市，成为第一个获得监管批准的TCR-T疗法，也是FDA批准的第一个以及唯一一个用于治疗不可 切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法，同时也是首款用于治疗实体瘤的ACT疗法, 成功弥补了上市CAR-T疗法治疗实体瘤的空缺，为ACT疗法在肿瘤免疫治疗领域开 拓了新的领域。TIL疗法是指从肿瘤附近组织中别离出TIL细胞，在体外大量扩增后再回输至体内,进而扩大机体的免疫应答来治疗原发或继发性肿瘤。目前TIL疗法主要致力于提高T 细胞的质量和表征，以及简化肿瘤特异性
41、T细胞筛选方法。与CAR-T和TCR-T疗法 相比，TIL疗法可以靶向多种抗原，并且因为来源于人体而具有较高的平安性。最重 要的是，相较于基因改造，TIL疗法仅通过简单的体外扩增，大大降低了研究本钱与产业化难度。尽管暂无上市产品，但全球范围内已开展多项临床试验，有望成为ACT 疗法的下一款获批产品。CAR-NK与CAR-T类似，是经过体外基因改造后表达CAR结构的NK细胞。但不同的是，CAR-NK疗法的平安性要更高，并且能够有效地杀死长期治疗后可能改变其 表型的残留肿瘤细胞。临床研究说明，在血液瘤和实体瘤的治疗上,CAR-NK均有望 实现新突破，但仍面临着一些挑战，包括细胞增殖的改善以及寻找重
42、建NK细胞的最佳方法等。不可否认，CAR-NK极有可能在未来实现CAR结构疗法的新突破。研究与生产壁垒较高以及药物临床开发时间长本钱高，是目前CAR-T疗法的最大问 题之一。从产业化层面出发，细胞CGMP生产的标准极高，企业需投入大量资金来完 成。除此之外，ACT疗法相关研究所需技术门槛较高，需要大批技术型人才支持，对于 中小型企业而言，这无疑也是一项难题。同时，临床试验阶段所需时间长以及风险较 大都将再次提高研发本钱。而面对生产本钱过高的问题，除了从工艺上进行改善，更需 要的是需要从技术层面进行革新。目前CAR-T疗法需要从患者自身获取T细胞进行改造，而局部患者在经历多线治疗 后，自身T细胞
43、处于非健康状态，据统计约5%的患者细胞可以进行CAR结构改造。 除此之外，疗法开发时间过长也是棘手的难题之一，少数患者在等待细胞制备的过程中 病情恶化而导致死亡。为了改善现状，技术人员开发了通用性CAR-T疗法（UCAR-T ）,即选择从健康人 身上提取健康的T细胞，经CAR改造后再进行基因编辑来增强异体相容性，提前制备出“现货”产品，随时准备给患者回输，大大降低了治疗的经济与时间本钱，为更 多已经难以进行自体T细胞改造的患者提供了治愈的可能。除了拓宽T细胞的来源之外，科研人员也在致力于从改造方法上寻求突破。2022年 1月，宾夕法尼亚大学Perelman医学院在Science上发表论文“CA
44、R-T cells produced in vivo to treat cardiac injury”,记载了研究人员通过注射 mRNA- LNP制剂实现了对体内T细胞的CAR改造，省去了当前疗法中提取细胞的步骤。尽 管该项研究是用CAR-T疗法来治愈心衰，但也为其在肿瘤治疗的应用上提供了启发， 开发出无需离体的新型CAR-T疗法。3月，北卡罗来纳州立大学和北卡罗来纳大学 教堂山分校的研究人员在Nature Biotechnology）上发表的论文，记录了他们开 发出了一种可用于T细胞修饰和释放多功能藻酸盐支架植入物，能够在体内快速生产 和释放CAR-T细胞，并将制造CAR-T的时间缩短到1天
45、，大大降低了时间本钱。改善CAR-T疗法+拓宽疗法种类，双管齐下攻克实体瘤。从论文等研究层面来看，不同类型的ACT疗法已有较多积累，但从产品转化角度来 看，目前形式过去单一且临床适应症也聚集于血液瘤的治疗。尽管血液肿瘤患者规模较大，但其比重相对于实体瘤仍然较低。Global Cancer数据显示，乳腺癌、肺癌及 肝癌等实体瘤仅2020年新发数量就已经接近500万例，而目前仍以传统的手术疗法 和化疗为主，因此在未来ACT疗法需要将重心转移至实体瘤。目前CAR-T疗法的主流靶点CD19难以继续被应用于实体瘤的治疗，Nature Reviews Drug Discovery）发表了一篇综述，针对CA
46、R-T疗法治疗实体瘤遇到的挑 战和解决策略进行了深度分析。整体来看：选择合适的靶标和CAR结构、克服肿瘤 微环境的免疫抑制，有望成为CAR-T疗法攻克实体瘤的新方向。CLDN18.2是一种 高度选择性的细胞谱系标记物，在70-80%胃癌患者及约60%胰腺癌患者的癌组织 中普遍表达，因此以此作为实体瘤CAR-T的靶点，可以对胃癌和胰腺癌等实体瘤患 者进行有效治疗，如全球唯一一款进入确证性临床II期试验的科济药业的CT041o除 此之外，还可以对CAR结构进行修饰，使其表达TNF-0、IL-7及CCL21等趋化因子 来改善肿瘤中CAR-T细胞和DC细胞的存活和浸润以及抑制肿瘤生长，从多方面提 高C
47、AR-T在实体瘤中的治疗效果。除此之外,目前上市的TCR-T疗法对于实体瘤的治疗效果明显优于CAR-T疗法，而 处于临床研究阶段的TIL疗法那么更是有充分的优势成为实体瘤疗法的“黑马：TIL本 身来自肿瘤，具有合适的趋化因子受体系统，回输后可更好地浸润肿瘤组织；非选择的 肿瘤特异性杀伤T细胞，靶向多种肿瘤抗原，可克服肿瘤异质性问题；经过体内选择， 绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原，而不识别正常组织，具有良好的平安性。作为一 种高度差异化、定制化和靶向性的ACT疗法，研究者仍面临着技术、平安性甚至规 章制度等方面的障碍，需要更多的、进一步的实验室和临床研究来切实优化这一免疫治 疗策略。随着国家政策引导,资本的支持及医药的创新技术开展，中国细胞治疗领域市场规模 有望持续增长，预计中国在2030年CAR-T疗法的市场规模将突破百亿美元。同时， 从ACT疗法上市情况来看，中国在全球范围内仍处于主导地位，自2016年以来,中 国发布了一系列有助于细胞治疗领域的实施政策，大力推动了科研与产业的开展。文件政策要点建设个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心；建设集细胞治疗技术开发、，十三五，生产开展 细胞治疗生产工艺研发、病毒载体生产工艺研发、病毒载