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1、第二章药品质量控制与药物分析方法验证学习要求掌握药典的性质， 熟悉中国药典 了解中国药典第一节药典中国药典的结构与内容的沿革及主要外国药典的概况的沿革及主要外国药典的概况；ICH的协调内容一、药典药典是国家监督管理药品质量的法定技术的标准，它和其他法令一样具有法定的约束力。药 典是药品的生产、营销、行政和技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据。（1）记载药品质量标准的法典（2）国家监督、管理药品质量法定技术标准（3）具有法律的约束力二、中国药典的进展中国药典Chinese Pharmacopoeia Ch.P, 1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000 、 2005
2、、2010年版,共九版,从1963年版起分为一部、二部，从1985年版起每五年出版一 次，从2005年版起分为一部、二部、三部 2010年版中国药典：收载品种有较大幅度增加；现代分析技术得到进一步扩大应 用；药品的平安保障得到进一步加强；对药品质量可控性、有效性的技术保障得到进一 步提升；药品标准内容更趋科学、规范、合理；鼓励技术创新、枳极参与国际协调。 中国药典配套出版了药品红外光谱集、临床用药须知、中药材显微鉴别彩色 图鉴及中药材薄层色谱彩色图集。三、中国药典1、基本结构（1）中药材、中药成方制剂（一部）（2）化学和生化药品、抗生素、放射性药品、药用辅料（二部）（3）生化药品（三部）2、基
3、本内容解释、使用药典基本原那么|规定正文、附录共性问题_|药品质量标准药典内容药典内容|制剂质量标准| 生物制品质量标准|制剂通那么|通用检测方法指导原那么中文索引 英文索引5、定量限（limit of quantitation LOQ 或 quantitation limit, QL）：系指在实际样品基质中，试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准 确度和精密度。 LOQ表达分析方法是否具备灵敏的定量检测能力。杂质和降解产物用定量测定方法研 究时，应确定LOQ。方法：1 .直观法在实际样品基质中，用浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。2 .信噪比法用于能显示基线
4、噪声的分析方法，即在实际样品基质中，将低浓度试样测出的信号与 空白样品测出的信号进行比拟，获得能被可靠地定量的最低浓度或量。一般以信噪比为10:1 时相应浓度或注入仪器的量确定定量限。3 .基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法QL=10 6/S （ 6 ：响应值的偏差；S：标准曲线的斜率）6可以通过一系列方法测得，如：（1）测定空白值的标准偏差；（2）标准曲线的剩余 标准偏差或是截距的标准偏差来代替。6、线性与范围（1）线性（linearity）系指在实验范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈比例关系的 程度。（2）范围（range）系指能到达一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度
5、或 量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果和要求确定。7、耐用性（1）定义：指测定条件稍有变动时，结果不受影响的承受程度。（2）意义：为常规检验提供依据，是衡量实验室和工作人员之间在正常情况下实验结果重 现性的尺度。（3）典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。HPLC法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH,不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱， 柱温，流速等。GC法变动因素有：色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱温，进样口和检测器温度等。二、生物样品中药物定量分析方法验证（一）分析方法的验证类型1、完全验证完全验证（Full Validation）适用
6、于首次建立和付诸实施的生物样品分析方法。如果需要采 用现有方法对代谢产物进行定量分析，那么对改进后的测定方法进行完全验证也是非常重要 的。2、局部验证局部验证（Partial Validation）是对已通过验证的生物样品分析方法的修改局部进行验证， 其验证的范围应根据修改的内容确定。典型的分析方法的修改包括但不仅限于以下范围： （I）同一个生物样品分析方法在实验室之间和分析人员之间的转移；（2）获取生物样本时抗凝剂的改变；（3）同种属内生物样品种类的改变（如：人血浆与人尿液）；(4)生物样品处理方法的改变；(5)相同生物样品但种属的改变(如：大鼠血浆与小鼠血浆)：(6)有关浓度范围的改变；(
7、7)仪器系统和/或软件系统的改变；(8)在特定的代谢产物存在下待测物选择性的证明。3、交叉验证交叉验证(Cross-Validation)是指采用两种或两种以上方法用于相同研究或不同研究的测定 数据时，对验证参数进行的比拟验证。例如：将一种已通过验证的原始分析方法作为参考, 对修改后的分析方法进行比拟验证。(二)分析方法的研究与验证过程对照标准物质的制备；生物样品分析方法的研究和测定方法的建立；将已通过验证的分析方法应用r常规生物样品的分析。(三)分析方法的验证内容专属性或选择性；基质效应；精密度、准确度和提取回收率；标准曲线和灵敏度；生物样品中待测组分的稳定性考察。其中，方法的灵敏度指标分为
8、定性检测指标，即检测下限(lower limit of detection, LLOD) 和定量测定指标，即定量下限(lower limit of quantitation, LLOQ) ,同时引入分析方法线性 范围的最高浓度作为定量上限(upper limit of quantitation, ULOQ)效能指标的选择第四节药品质量标准中的常用术语学习要求掌握：药品质量标准采用的计量单位、符号与专业术语。（一）含量限度的规定1、标准中规定的各种纯度和限度数值以及制剂的重（装）量差异，系包括上限和下限两个 数值本身及中间数值。规定的这些数值不管是百分数还是绝对数字，其最后一位都是有效位。 2、
9、原料药的含量（）,除另有注明者外，均按重量计。如规定上限为100%以上时，系指 用本药典规定的分析方法测定时可能到达的数值，它为药典规定的限度或允许偏差，并非真 实含有量：如未规定上限时，系指不超过101.0%。（二）性状项下的规定1、溶解度溶解度是药品的一种物理性质，系指药品在各品种项下选用的局部溶剂及其在该溶剂中的溶 解性能。除另有规定外，称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25c 2一定容 量的溶剂中，每隔5min强力振摇30s：观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗 粒或液滴时，即视为完全溶解。2、物理常数物理常数包括相对密度、储程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸
10、收系数、碘值、皂 化值和酸值等；其测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也可反映药品的纯度，是评价药品质 量的主要指标之一。（三）制剂的规格制剂的规格系指制剂的标示量（labeled amount）,即每一一支、片或其他每一个单位制剂中 含有主药的重量（或效价）或含量（）或装量。如：1、片剂（或胶囊剂）项下的“10 mg” 系指每片（或粒）中主药的标示量为10 mg；2、注射液项下的“1 ml: 10 mg” 系指每支注射液的装量为1ml,标示量为10 mg；3、软膏剂项下的“ 10 g : 0.1 g” 系指每支软膏的装量为10 g,标示量为0.1g。（四）贮藏项下的规定1、“遮光”系指用不透光的
11、容器包装，如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器； “密闭”系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；“密封”系指将容器密封以防止风化、 吸潮、挥发或异物进入；“熔封”或“严封”系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止 空气与水分的侵入并防止污染。2、“阴凉处”系指不超过20； “凉暗处”系指避光并不超过20C； “冷处”系指为210C； “常温”系指10301co(I)凡例令 名称:中国药品通用名称；国际非专利药品(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances, INN)；有机化学命名原那么，母体的选定应与C
12、A 致；化学结构式按世界卫生组织推荐“药品化学结构式书写指南”书写精确度:药典规定取样量的准确度和试验精密度试验中供试品与试药等“称重”或“量取”的量，以阿拉伯数字表示，精确度根据数值 的有效数位来确定。精密称定:称取重量准确至所取重量千分之一；崔定：称取重量 应准确至所取重量的百分之一；取用量为“约”：所取量不得超过规定量10%(2)正文正文收载药品或制剂的质量标准，按中文药品名称笔画顺序编排，单方制剂排在原料药后面;生物制品集中排列。每一品种项含：品名(包括中文名，汉语拼音名与英文名)；有机药物的结构式；分子式与分子量;来源或有机药物的化学名称：含量或效价规定；处方；制法；性状；鉴别；检查
13、；(11)含量或效价测定；类别；规格；(贮藏；(15)制剂标准针对药品质量控制的真伪、纯度和品质优良度(3)附录(19类)制剂通那么；生物制品通那么：通用检测方法；指导原那么四、主要国外药典简介1、美国药典美国药典(The United States Pharmacopoeia, USP )和美国国家处方集(The National Formulary, NF)合并出版，缩写为USP-NF。自2002年起每年修订出版1次，并同时发行 光盘版。最新版为USP36为F31版(2013年5月1日实施)。(1) USP-NF中的法定内容为：凡例(General Notices)；正文(Individu
14、al monographs)；附录方法(General Tests and Assays Chapters)。令 包含关于药物、剂型、原料药、辅料、医疗器械和食物补充剂的标准。(2) USP标准正文包括：有效成分或制剂的药品名称及其化学结构特征；成分及含量限度要求；包装、贮藏和标签等要求；USP标准物质；质量指标和限度规定等内容。(3)美国药典配套出版物色谱试剂药剂师药典：提供配方相关的简明标准和法定信息：美国药品通用名称和国际药品名称字典美国药典产品目录2、英国药典英国药典（British Pharmacopoeia , BP ）收载英国药物原料、制剂和其他医药产品的法 定标准。现行版为BP
15、 （2013） , BP20I3版共6卷。 印刷版共包含6卷；包含欧洲药典的所有内容；含兽药典3、欧洲药典欧洲药典（European Pharmacopoeia , Ph.Eur.或EP ）由欧洲药品质量管理局（EDQM）起草 和出版，在欧盟范围内具有法律效力的标准。现行版为EP第7版,已于2011年1月生效。（1）第I卷收载：凡例、附录方法、制剂通那么、知道原那么等。除人用药和兽用疫苗、免疫 制剂、放射性药物、天然药物等生物制品外，EP不收载制剂标准。（2）第2卷收载：药品标准。主要收载原料药物标准。4、日本药局方口本药局方（Japanese Pharmacopoeia,JP）由口本药典委员
16、会编制，口本厚生劳动省公布实 施。现行版为第十六版（JP16）。5、国际药典国际药典（Intemalional Pharmacopoeia,Ph.Ini.）由世界卫生组织（WHO）国家药典和药物制 剂专家咨询组编撰，收载药物原料、药用辅料、药物制剂、标准物质的标准，以及它们的分 析检验方法等内容，由世界卫生大会批准出版。现行版为第4版。五、药品质量控制药品质量标准：国家对药品质量及检验方法所作的技术规定。药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据。1、中国的法令性文件（5P）全面控制药品质量的基础是良好的管理规范，我国已先后制定了一系列对药品质量控制起指 导作用的法令性文件。（
17、1）药品非临床研究质量管理规范（GLP）非临床研究一一指为了评价药品平安性，在实验条件下,用实验系统进行的各种毒性试验。实验系统一一指用于毒性试验的动物、植物、微生物和细胞等GLP一指药品非临床平安性评价研究机构的组织管理体系、人员、实验设施、仪器设备、 操作规程、研究工作的实施与管理而制定的法规性文件（2）药品临床试验质量管理规范（GCP）临床试验一一指任何在人体（病人或健康受试者）进行药物的系统研究，包括药物的作用、 不良反响、药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定实验药物的疗效与平安性。GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、 分析总结和报告选择临
18、床试验方法必须符合科学和伦理要求（3）药品生产质量管理规范（GMP）GMP是药品生产质量管理的基本准那么。GMP要求企业应建立药品质量管理体系，该体系包括影响药品质量的所有因素，对药品 生产全过程进行实行监督管理。重视事先控制，减少药品生产过程中的污染和交叉污染，力求消除生产不合格产品的隐患。（4）药品经营质量管理规范（GSP）GSP要求药品经营企业应在药品的购进、储运和销售等环节实行质量管理，建立包括组 织结构、职责制度、过程管理和设施设备等方面的质量体系，并使之有效运行。GSP是药品经营质量管理的基本准那么。（5）中药材生产质量管理规范（试行）（GAP）是为规范中药材生产，保证中药材质量，
19、促进中药标准化、现代化而制定的。GAP是中药材生产和质量管理的基本准那么，适用于中药材生产企业生产中药材的全过程。GAP对中药材生产的产地生态环境、种质和繁殖材料、栽培与养殖管理、采收与初加工、 包装运输与贮藏、人员和设备等提出了明确的质量管理要求。 实行药品认证制度：质量设计、过程控制、终端检验一保证用药平安2、标准操作规程与质量控制（1）标准操作规程（SOP）：在药品的研究、生产、供应等各个环节的每项具体操作均应 建立相应的SOPo（2）质量控制（QC）：在实施各项实验操作SOP的同时:实验操作过程的QC己成为实 验室科学管理的重要内容，也是实验室提供准确可靠数据的重要保证。Q 实验室内部
20、QC示意图：未知样品未知样品分法I |分析方法数据报告3、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）（1）目的：通过协调一致，使三方在药品注册技术要求上取得共识；为药品研发、审批和 上市制定统一的国际性技术指导原那么；更好地利用资源、防止重复、减少浪费，加快新药在 世界范围内的开发使用。（2）内容：ICH专家工作组协调的专题共分四个类别：质量（Quality,包括稳定性、验 证、杂质、规格等），以“Q”表示，现已制定25个文件；平安性（Safety,包括药理、 毒理、药物动力学等试验），以“S”表示，现已制定15个文件；有效性（Efficacy,包 括临床试验中的设计、研窕报告、GCP等），以“
21、E”表示，现已制定22个文件；综合 学科（Multidisciplinary,包括术语、管理、通讯等），以“M”表示，现已制定8个文件。第二节 药物分析误差控制与数据处理 注：课上讲得不多学习要求掌握：误差产生的原因与减免方法；有效数字的修约规那么熟悉：误差及偏差的表示与计算方法，不确定度的概念，可疑数据的取舍方法一、误差与误差控制误差是测量值与真值之差，反映分析结果与真值的接近程度，是衡量一个分析方法的准确度 (accuracy)的指标。1、误差(1)系统误差(systematic error)：有固定的方向(正或负)和大小；乂称可定误差系统误差是由确定的因素引起的，可通过对分析系统进行校正
22、加以消除。系统误差分为方法误差、试剂误差、仪器误差及操作误差。(2)偶然误差(accidental error)：由分析条件或环境条件的改变等偶然的因素引起的。 又称不可定误差(indeterminate error)、随机误差(random error)偶然误差的产生具有偶然性，其方向或大小均不固定。偶然误差符合统计学规律：正负误差出现的概率大致相等，往往能局部甚至完全抵消；该类误差不能通过校正的方法加以消除，但可通过屡次平行测定，以平均值作为分析结 果来减小该类误差；也可根据统计学规律估算其大小，并在结果中予以正确表述.(3)绝对误差(absolute error)：即误差,是指测量值与真
23、值之差。因为测量值与真值的 单位相同，所以绝对误差的单位与测最值和真值的相同；绝对误差具有方向性，可以是正 值，也可以是负值(6 =x-g)(4)相对误差(relative error)是指绝对误差与真值的比值，即误差率。因为绝对误差的 单位与真值的单位相同，所以相对误差没有单位。绝对误差_ 3=TO-厂 丁2、偏差偏差(deviation, d)是指一组测量值中各测量值与该组测量值的平均值之差。它反映一组 测量值之间彼此符合的程度(或离散逑度)，是衡量分析方法的精密度(precision)的指标。偏差越大，精密度越低。 d = Xi-X.讣臼d = X(1)平均偏差(mean deviati
24、on) ：n(2)相对平均偏差(relative mean deviation)自民臼 :I -ld七一盲卜RD=tx 100% =5x 100% =3一=xlOO% xxn-x(3)标准偏差(standard deviation) ：!1咫,一一JISD =4x100%=X100%(4)相对标准偏差(relative standard deviation, RSD) ： xx3、误差的控制的方法（1）选用合适的分析方法（2）减少测量过程的误差（3）验证并消除系统误差（回收试验、校准仪器、对照试验）（4）平行试验二、不确定度1、测量不确定度（measurement uncertainty）简称
25、不确定度（uncertainty） 是表征合理地 赋予被测量值的分散性，与测量结果相联系的参数。如标准测量不确定度的标准偏差，或是 说明了包含概率的区间半宽度。2、测量不确定度般包括很多分量。些分量是由测量序列结果的统计学分布得出的，可 表示为标准偏差。另一些分量是由根据经验和其他信息确定的概率分布得出的，也可以用标 准偏差表示。3、国际：1993 年，国际标准化组织（International Organization for Standardization, ISO）发 布 / “测量不确定度表述指南”（Guide to the Expression of Uncertainty in M
26、easurement）, 即GUM,中国：JJF1059-1999测量不确定度评定与表示，并于2011年发布了修订版本JJF 1059.1-20114、不确定度与误差（1）不确定度：不确定度是以一个区间的形式表示，如果是为一个分析过程和所规定样品 类型做评估时，可适用于其所描述的所有测量值。般不能用不确定度数值来修正测量结果。（2）误差：误差是被测量的单个结果和真值之差，是一个单个数值。原那么上误差的数 值可以用来修正结果，但实际上误差是一个理想的概念，不可能被确切地知道。5、不确定度确定的步骤第一步：分析不确定度来源和建立测量模型；第二步：评定标准不确定度分量；第三步：计算合成标准不确定度；
27、第四步：确定扩展不确定度。三、测量数据的统计处理1、平均值的标准偏差：S广午样本均值的标准偏差S与测显次数的平方根成反比，n次测录所获得的平均值的标准偏差 X是每一次测量值的标准偏差&的1/G。在实际分析工作中，般平行测定23次即可；而在进行方法学验证时，要求测定56次。2、平均值的置信区间：双侧置信区间是指同时具有上下限的置信范围。即，在一定置信水平下，u值介于此至Xu的范围之内:介于此至Xu的范围之内:Rn - S - S。田：X - 工幺 Wx+Lf 。单侧置信区间是指或“三羽，即：Xl26或6人打。除明确 为单侧置信区间，一般均系指计算双侧置信区间。3、可疑数据的取舍：在一组测量值中有
28、时会出现个别过高或过低的测量值，称为可疑数据，在统计学上称为逸出 值（outliers,也称异常值或离群值）。对于可疑数据可采用以下做法：重复相应局部的实验操作，以求得替代的数据；用统计学方法评估可疑数据的来源，并决定取舍；舍弃可疑值，或在舍弃可疑值后以相邻数据替代。四、有效数字的修约1、有效数字：用于表示测量值的一组数字（其前面无其他数字的。除外）称为有效数字， 它是由数位准确数字和最后一位欠准数字构成。2、数字的修约规那么：（1）四舍六入五留双（或尾留双）（2）不允许连续修约（3）中间数字可多保存一位有效数字（4）表示不确定度的数字修约结果应使不确定度增加第三节药物质量标准分析方法验证学习
29、要求掌握：分析方法验证熟悉：生物样品定量分析方法验证的内容与要求（一）分析方案验证的目的：为了保证分析结果的准确、可靠，必须采用特征参数 （characteristics）对分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证（validalion）。证明采用 的方法适合于相应检测要求（二）验证的指导原那么：EMEA、FDA、CFDA。（三）验证的分析项H：鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、原料药或制剂中有效成分含 量测定，制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中如残留物、添加剂等）的测定。药品溶出度、 释放度等检查中，其溶出量等的测试方法等（四）验证指标：准确度；精密度；专属性；检测限；定量限；线性；范围；耐
30、用性。工程 内容翌别杂质测定含量测定及 溶出量测定校正因子定量限度准确度-+-+精密度重复性-+-+中间精密 度-十-十+专属性+检测限-+-定量限-+-+线性-+-+范围-+-+耐用性+4-+注：已有重现性验证，不需验证中间精密度；如一种方法不够专属，可用其他分析方法 予以补充；视具体情况予以验证。一、药品质量标准中分析方法验证参数1、专属性(specificity)定义：在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的方法能正确测定出被 测物的特性意义：分析好杂样品混合物时衡量其是否受到干扰程度的一种方法。(1)鉴别反响：应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。(2)含量测定和杂
31、质测定：杂质可获得的情况：含量测定：试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是否收到干扰，并可与未加杂质和 辅料的试样比拟测定结果。杂质测定：试样中加入一定量的杂质，考察杂质之间能否得到别离。杂质不可获得的情况：可将含有杂质或降解产物的试样进行测定，与另一个经验证了的 方法或药典方法比拟结果；用强光照射、高温、高湿、酸(碱)水解或氧化的方法进行 加速破坏，以研究可能的降解产物及其降解途径。2、准确度(1)定义：指用该方法测定的结果与真实值(true value)或参考值(reference value)接 近的程度(closeness of agreement),般用回收率(recovery, %
32、)表示。(2)原料药的含量测定：可用J知纯度的对照品或供试品进行测定，或用本法所得结果 与准确度的另一个方法测定的结果进行比拟R=得量/加入量X100%(3)制剂的含量测定：可在处方量辅料存在下，川含量被测物的各组分混合物进行 测定。如不能得到制剂辅料的全部组分，可向实际制剂中加入最的被测物进行测定, 或用本法所得结果与准确度的另一个方法测定结果进行比拟。回收试验法：空白B+量A的对照品(或标准品)测定，测定值为M。考察辅料 对回收率是否有影响。加样回收试验：已准确测定药物含量P的真实样品+量A的对照品(或标准品) 测定，测定值为M。_ 测得量本底量R二加入量一X100%M-PR =xlOO%
33、A(4)数据要求：规定的范围内，至少用9次测定结果评价，如设计3个不同浓度，每个浓 度各分别制备3份供试品溶液，进行测定。一般要求分别配制浓度为80%、100%和120% 的供试品溶液各3份。A.原料药、制剂(RSDW2%) UV、HPLC： R= 98 102% 容量法：R = 99.7-100.3%B.中药及其制剂90 110% RSDW5%95-105% RSDW3%3、精密度(1)定义：指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经屡次取样测定所得结果之间的 接近程度。精密度一般用偏差d、标准偏差s或相对标准偏差RSD表示。(2)表示方法：偏差(d) ： d = xi-xs;瓯亘标准偏差(
34、SD)： 时1RSD = rxlOO%相对标准偏差(RSD)：X(3)验证内容重复性(repeatability)：在相同条件下，由同个分析人员测定所得结果的精密度个测定法：在规定范围内，分别取同一供试品(相当于100%浓度水平)，依法操作，用 至少测定6次的结果进行评价；或设计3个不同浓度(相当于80、100、120%浓度水 平)，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。中间精密度：在同一个实验室，不同时间由不同分析人员川不同设备测定结果之间的精 密度，称为中间精密度(intermediate precision) 为考察随机变动因素对精密度的影响，应进行中间精密度试
35、验。变动因素为不同日期、 不同分析人员、不同设备。重现性(reproducibility)：在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度令 法定标准采用的分析方法，应进行重现性试验。例如，建立药典分析方法时，通过协同 检验得出重现性结果。应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环 境影响因素，以免影响重现性结果。4、检测限(limit of detection* LOD 或 detection limit, DL)系指在实际样品基质中，试样中被测物能被检测出的最低量。(1)意义：LOD是一种限度检验的效能指标，它反映方法与仪器的灵敏度和噪音大小，也 说明样品经处理后空白值的高低，即是否具备足够的灵敏度。(2)方法：1 .直观法：在实际样品基质中，用浓度的被测物，试验出能被可靠地检测出的最 低浓度或量。2 .信噪比法：用于能显示基线噪声的分析方法，即在实际样品基质中，将低浓度 试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比拟，获得能被可靠地检测出的最低浓 度或量。一般以信噪比为3:1或2:1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。3 .基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法：DL=3.3 6/S ( 8 ；响应值的偏差；S：标准曲线的斜率)5可以通过一系列方法测得，如：(1)测定空白值的标准偏差：(2)标准曲线的剩 余标准偏差或是截距的标准偏差来代替