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1、药物警戒质量管理规范起草说明中华人民共和国药品管理法（以下简称“药管法”）已由 第十三届全国人大常委会第十二次会议于2019年8月26日修订 通过，自2019年12月1日起施行。新药管法明确国家建立药物 警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监 测、识别、评估和控制；同时明确对药品管理实行药品上市许可 持有人制度，持有人依法对药品的非临床研究、临床试验、生产 经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。为适应新制度体系和药品安全监管新形势的需要，有必要制 定符合中国国情和国际发展趋势的药物警戒制度配套法规，明确 持有人在药物警戒工作中的要求，规范持有人的药物警戒活动。
2、 国家药品监督管理局组织起草了药物警戒质量管理规范（以 下简称“本规范），现将有关情况说明如下。一、起草的必要性自上世纪70年代药物警戒概念提出至今，药物警戒的学术 理念不断深入和发展。世界卫生组织于2003年将药物警戒定义 为“发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他任何与药品相 关问题的科学和活动”，该定义一直沿用至今。随着国际人用药 品注册技术协调会（ICH）的成立，药物警戒的理念和方法被引 入国家药品管理的制度层面。国家药品监督管理局也组织开展了 药物警戒法律制度比较等方面研究，在充分对比了欧美日药物警 戒相关法规体系的基础上，提出我国建立药物警戒制度的可行 性。2018年国家药品监督
3、管理局加入了 ICH管理委员会，开始 逐步转化实施ICH的指导原则，其中包括6个E2系列的药物警 戒指导原则。这些指导原则对持有人报告药品不良反应、开展风 险评估和风险管理等提出了要求，我国不良反应监测工作开始对 标国际。在机遇面前，亟待采取措施，引导我国制药企业朝着更 快融入国际社会的方向发展，包括建立与国际接轨的药物警戒质 量管理体系，提高药物警戒的能力和水平。二、起草思路（一）定位和适用范围考虑我国的法律法规体系的特点，药物警戒质量管理规范 （英文简称GVP）与GMP、GSP等管理规范定位保持一致。该 规范主要适用于药品上市许可持有人（包括临床试验的申办者）, 侧重于技术标准和技术指导。
4、对于监管部门实施的药物警戒，拟 通过修订药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部第81号 令）（以下简称81号令）来规范。此外，医疗机构和药品经营企 业虽也是药物警戒的主体，但由于医疗机构和药品经营企业与持 有人在药物警戒活动中的工作内容不尽相同，其相关要求也拟在 81号令修订过程中予以明确。（二）药物警戒的全生命周期理念随着药物警戒学术理念的发展，人们对药物警戒的认知已经 从药品上市后发展到全生命周期，本规范将药物警戒定位为贯穿于药品全生命周期的实践活动，为更好地体现药物警戒全生命周 期的理念，本规范中既包括了对持有人开展上市后药物警戒的要 求，也涵盖了申办者临床试验期间开展药物警戒的要求（主
5、要见 第八章）。（三）起草依据新药管法是本规范制定的主要依据。药管法不仅提出我国建 立药物警戒制度，还明确了在药品上市许可持有人制度下，持有 人对不良反应监测与报告和处理、风险识别与评估、上市后安全 性研究、药品安全风险控制等所担负的法律责任。这些相关要求 都在规范中进行了细化。与药管法同期施行的疫苗管理法对 疫苗预防接种异常反应的监测和风险管理等也提出了与药管法 相似的要求。2011年颁布的81号令和2018年出台的国家药品监督管 理局关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告 （以下简称66号公告）也是重要起草依据，然而因时间相对较 早，在本规范中根据新要求或新发展趋势进行了完善。（
6、四）起草原则本规范起草的总原则是：以新药管法为依据，全面落实持有 人药物警戒主体责任，规范警戒活动并提高质量；以新形势为契 机，接轨国际成熟经验和ICH相关要求，促进制药企业国际化 发展；以国情为出发点，兼顾制药行业不均衡发展现状，稳步推 进药物警戒制度落实。具体如下：1 .紧扣药管法，明确持有人的药物警戒主体责任药管法对持有人的药物警戒相关法律责任进行了明确。如第 三章要求持有人对药品上市后研究、不良反应监测及报告与处理 等承担责任；第七章规定持有人应当开展药品上市后不良反应监 测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息；制定药品上市 后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性进
7、 行进一步确证；对已识别风险的药品及时采取风险控制措施等。 第二章还规定了申办者在药物临床试验期间发现安全性问题应 采取的措施。围绕药管法的相关要求，本规范明确了持有人在药 物警戒中的主体责任，将药法规定的责任和义务落实到具体的实 践要求中。2 .兼收并蓄，充分借鉴ICH及成员国的经验并与国际接轨ICH是中国药物警戒接轨国际的枢纽，实施ICH指导原则 是国际药物警戒落地中国的关键步骤。本规范在允许范围内，充 分采纳了 ICH指导原则的要求，包括不良反应的报告范围、报 告时限、信息收集途径等，在技术要求和标准上也与之基本保持 了一致。此外，其他国际组织和欧美日等国的相关成熟经验，也 是本规范借鉴
8、的重要对象，如国际医学科学组织理事会 （CIOMS）的信号检测技术要求，欧盟的药物警戒体系和主文 件等要求，日本和欧盟的关于加强被动监测的要求等。三、主要内容本规范共九章一百三十七条。除第一章总则和第八章外，其 他章节均是对药品上市后持有人药物警戒活动的规定。第八章是 对临床试验期间药物警戒活动的规定。不同的责任主体分别用“持有人和申办者”字样进行了区分。第一章总则，明确了规范制定的法律依据、适用范围、根本 目标、体系要求，提出持有人和申办者应与药物警戒其他主体- 医疗机构、药品经营企业和临床试验机构等协同开展药物警戒工 作。第二章质量管理，明确持有人药物警戒体系的要素，并提出 了对药品警戒体
9、系及活动进行质量管理的总体目标、质量保证要 素、质控指标和内审要求等。第三章对药物警戒体系中的组织机 构和人员等提出要求，并对持有人开展药物警戒活动所需的设备 资源要求进行明确。第四章药品不良反应监测与报告，规范了药 物警戒的基础性工作，即不良反应信息的收集、处置和报告。第 五章安全风险识别与评估，该章对信号检测和风险评估提出了要 求，对定期安全性更新报告（PSUR）及其升级版定期获益-风险 评估报告（PBRER）的技术要求进行了规范，并规范了上市后 安全性研究的范畴、发起情形、受试者保护等要求。第六章药品 安全风险控制，明确了风险控制措施的类型、选择方法和后效评 估等，强调了风险沟通的方法，
10、规范了药物警戒计划的制定和提 交方式等。第七章文件、记录与数据管理，规范了各项管理制度 文件以及药物警戒实践中形成的记录和数据的管理。第八章临床 试验期间药物警戒与风险管理，规范了临床试验期间药物警戒的 相关工作。第九章附则，包括相关定义、疫苗持有人实施药物警 戒质量管理规范的特殊情况等。四、规范亮点本规范是药管法修订后第一份有关药物警戒的配套文件，在 制订过程中充分遵循了药管法的原则和要求，存在以下亮点：（一）体现了药品全生命周期的管理理念。与以往药品不良 反应监测工作相比，药物警戒不仅包括药品上市后不良反应收 集、识别、评估和控制要求，还涵盖了临床试验期间对药物不良 事件的监测与管理。（二
11、）坚持了药品风险管理的原则。药管法在总则中提出了 风险管理的原则，而药物警戒正是药品风险管理的具体实践。本 规范在总则中指出应结合药品品种安全性特征开展有效的药物 警戒活动，降低药品使用风险，并将药品风险管理的要求贯穿到 各个章节中，从风险信息的收集到风险的识别、评估与控制，是 持有人开展药品风险管理活动的纲领性文件。（三）明确了药物警戒主体责任的承担者。本规范提出药品 上市许可持有人和临床试验申办者依法承担药物警戒的主体责 任，要求持有人建立药物警戒体系并进行质量管理，厘清了持有 人和申办者开展药物警戒活动的关键内容和流程，体现了能动治 理和社会共治的理念。（四）规划了国际化发展蓝图。为适应
12、我国加入ICH和制 药行业国际化发展需求，本规范借鉴了欧美日成熟的药物警戒经 验，增加了许多既往空白或没有明示的新要求，如信号检测、定 期获益-风险评估、药品上市后安全性研究、药品风险沟通、药 物警戒计划制定等。这些新规定为制药行业逐步融入到全球药物 警戒的发展格局中提供了保障，也勾画了中国药物警戒的国际化 发展的蓝图。五、新制度要求本规范是我国实施药物警戒制度和落实持有人药物警戒主 体责任的新规定，与以往药品不良反应报告制度相对，对持有人 提出了以下新要求：（一）药物警戒体系建设2018年66号公告借鉴欧盟药物警戒体系和药物警戒受权人 （QPPV）的概念，提出了药品不良反应监测体系的建设要求
13、， 并要求持有人配备药品不良反应监测负责人。本规范延续了这一 要求，更名为“药物警戒体系”和“药物警戒负责人”，并对持有人 建立什么样的药物警戒体系、配备符合什么条件的药物警戒负责 人进行了具体诠释。同时借鉴欧盟经验，要求持有人制定“药物 警戒体系主文件”，对其警戒体系，包括机构、人员、制度、资 源等进行全面描述，一方面有利于持有人整体规划自身体系建 设，另一方面也方便监管部门开展药物警戒检查。（二）药品不良反应报告范围和时限为转化实施ICH相关指导原则，2018年66号公告对上市后 药品不良反应报告范围和时限要求等进行了调整。本规范延续了 相关要求，与81号令相比，不良反应报告范围从药品固有
14、的属 性，即合格药品正常用法用量下的不良反应，扩大到药品不良反 应及其他有害反应，包括可能与药品质量相关或超说明书用药情 况下发生的有害反应。报告时限也与ICH的指导原则基本一致。 对于ICH指导原则的其他技术要求也在本规范中进行了体现。（三）药品安全性更新报告ICH指导原则要求上市前申办者提交“研发期间安全性更新 报告”（ICH E2F）,上市后持有人提交“定期安全性更新报告”(ICH E2C-R1)或“定期获益风险评估报告” (ICH E2C-R2)。2020 年7月国家药监局先后发布了适用ICH E2F和E2c-R2的相关公 告，本规范对申办者和持有人提出了与ICH指导原则一致性的 要求
15、。对于上市后，持有人除了可以按81号令提交定期安全性 更新报告(PSUR)外，还规定可以提交“定期获益风险评估报告”(PBRER),因此，对风险的评估也从单纯的安全性评估过渡到 了获益风险综合评估。(四)信号检测和药品上市后安全性研究根据药管法关于持有人开展上市后研究的要求，本规范提出 了持有人开展上市后安全性研究的新要求，明确了上市后安全性 研究的范围、类型、发起、目的和方法等。但具体的技术要求仅 进行了原则性规定，有待后期制定更加细化的技术指南。风险识别是药物警戒的关键组成部分，也是我国现行法规和 技术指南中的薄弱环节。信号检测是风险识别的一种手段。本规 范为提高持有人风险识别的能力，借鉴
16、CIOMS技术要求和欧盟 的经验，首次提出了信号检测的概念，并对信号检测的频率、方 法和相关要求进行了原则性规定，为持有人拓展药物警戒工作的 内容提供了依据，也为今后出台相关技术指导原则奠定了基础。(五)药物警戒计划和风险沟通药管法规定持有人应制定上市后药品风险管理计划。本规范 借鉴ICH关于药物警戒计划的表述，并指出药物警戒计划是药 品上市后风险管理计划的一部分，其包括药物警戒计划制定的情 形、内容要求、提交要求等。有关药物警戒计划的撰写规范还需要另行制定相关指南。此外，本规范还重点突出了风险沟通的要 求，明确了风险沟通的对象、原则、方式和内容，借鉴欧盟和美 国提出了“致医务人员函”和“患者
17、安全用药指南”新沟通方式，并 结合我国国情提出了新的要求。（六）根据药品特点开展不同的药物警戒活动结合药品审评审批制度改革对创新药审批的改革趋势，对创 新药监测提出了新要求。借鉴欧盟关于药物警戒的要求，提出了 加强监测制度，要求创新药根据药品安全性特征，通过在药品说 明书、包装、标签中进行标识等方式，强化不良反应报告意识。此外为体现中药管理特色，指出中药、民族药持有人应根据 中医药、民族医药相关理论，分析药物自身（如毒性成分等）、 临床使用（如证候、配伍、炮制、剂量与疗程等）、患者机体状 态等影响因素。（七）药物警戒委托与药品生产相似，持有人制度下药物警戒也会产生委托。药 物警戒本身是一项技术性很强的工作，持有人将部分药物警戒工 作委托出去（如通过商业渠道收集不良反应、通过学术机构开展 文献检索），一方面可以节省自身的人力和时间成本，另一方面 也是能力较弱的企业现阶段确保其药物警戒水平的有效途径。本 规范对药物警戒的委托管理进行了原则性规定，今后还可能随着 药物警戒的深入发展不断更新和提升要求。