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1、第六章 细胞因子 细胞因子1.细胞因子的概念和共同特性。2.细胞因子的种类和功能：IL（IL-1、IL-2，IL-35）、IFN、TNF、CSF、趋化因子、生长因子等。3.细胞因子受体（尤其共用受体）家族，细胞因子受体的信号转导。4.细胞因子与疾病的发生，细胞因子与疾病的诊断及治疗。【目的要求】1掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性，掌握几种细胞因子（IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN、TNF、TGF-、CSF和EPO）的主要分泌细胞和生物学活性。2熟悉 IL-8、IL-17（IL-25）的分泌细胞和生物学活性；一些细胞因子在临床上的应用。3了
2、解 细胞因子受体家族及信号转导机制细胞因子细胞因子(cytokine，CK）是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子,具具有调节固有免疫和适应性免疫应答有调节固有免疫和适应性免疫应答,促进造血促进造血,以及以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。刺激细胞活化、增殖和分化等功能。自分泌自分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环血液循环远距离作用远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比邻细胞作用于比邻细胞作用于分泌细胞自身作用于分泌细胞自身细细 胞胞
3、 因因 子子 发发 挥挥 作作 用用 的的 三三 种种 方方 式式IL-2IL-12IL-1、TGF-T细胞细胞T细胞细胞T细胞细胞MM一、白细胞介素（interleukins，ILs）:能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞因子。课本上主要讲：IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12 二）二）IL-2IL-2 (又称T细胞生长因子,TCGF)1.细胞来源 主要由T细胞产生。2.作用方式 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能 （1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生 细胞因子，诱导LAK细胞产生；(淋巴因
4、子激活的杀伤细胞)（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。IL-2的临床研究应用研究 由于il-2能诱导和增强细胞毒活性，目前应用il-2治疗某些疾病、特别是对肿瘤治疗的研究得到了广泛开展，单独使用il-2或与lak细胞等联合使用治疗肿瘤取得了一定的疗效；还可望用于病毒感染、免疫缺陷病及自身免疫病的治疗。但il-2的副作用也日益引起人们的注意：il-2可引起发热、呕吐等一般症状，还可导致水盐代谢紊乱和肾、肝、心、肺等功能异常；最常见、最严重的是毛细血管渗漏综合征，使患者不得不中止治疗。il-2的副作用常与il-2的剂量及用药时间呈相关，停止用药后症状多迅速减轻或消失。il-2引起副
5、作用的机制是多方面的，但主要是间接性的，即il-2诱导产生的某些因子或杀伤性细胞起着重要作用；现已知lak细胞可通过溶解血管内组织而导致多种副作用。给予适当药物、采取联合用药、改进给药方式（如少量多次短时间输注）和给药途径（如改全身用药为肿瘤局部用药）等将有效地减轻不良反应干扰素（干扰素（IFN）由由微生物或干扰素诱生剂剌激细胞产生，具有干微生物或干扰素诱生剂剌激细胞产生，具有干扰病毒感染和复制的能力。最早发现的细胞因子扰病毒感染和复制的能力。最早发现的细胞因子二、干扰素（interferon,IFN）（一）分型（根据其来源、结构及生物学性质）1.I型 IFN-、IFN-（1）细胞来源 1）I
6、FN-：白细胞（主要单核吞噬产生)；2）IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；（2）主要诱生剂 病毒、polyI-C（人工合成双股RNA）。二）主要生物学活性 型干扰素(1)诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；(2)增强NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；(3)促进MHC-类分子表达，增强CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。（2）免疫调节：与型干扰素类似。2.II型 IFN-（1）主要细胞来源 活化的Th1细胞、CD8+CTL 和NK细胞；（2）主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。2.型干扰素（1）免疫调节作用（主要）1）活化巨噬细胞；2）促进APC(s)表达MHC-类分子，
7、提高抗原 提呈能力；3）促进MHC-类分子表达，增强NK细胞和CTL 细胞的杀伤活性；4）促进B细胞分化、增殖；5）抑制Th2细胞分化及细胞因子合成。（2）抗病毒和抗肿瘤作用（与型干扰素类似）。干扰素在医学临床中的应用在医学临床方面，IFN常用于病毒性疾病、肿瘤和自身免疫性疾病的治疗，并且是惟一个被FDA批准治疗慢性丙型肝炎的药品。病毒唑联合IFN-治疗丙型肝炎，对于40%慢性丙型肝炎患者具有不同程度的疗效。型型IFN-IFN-和和型干扰素型干扰素(IFN-(IFN-，IFN-)IFN-)对对SARS-CoVSARS-CoV具有较好的抗病具有较好的抗病毒活性。用病毒唑与毒活性。用病毒唑与IFN
8、-IFN-联合给药能够抑制病毒的增殖，其中病毒唑的联合给药能够抑制病毒的增殖，其中病毒唑的使用量减少至单独使用量的使用量减少至单独使用量的1/101/10；IFN-IFN-浓度降低了浓度降低了5050倍倍2 0002 000倍，免倍，免疫抑制治疗实验数据显示较高的协同抗病毒作用。结合治疗的方法不仅减疫抑制治疗实验数据显示较高的协同抗病毒作用。结合治疗的方法不仅减少了单个剂量的用量，而且在早期的少了单个剂量的用量，而且在早期的SARSSARS治疗阶段中效果明显，可有效地治疗阶段中效果明显，可有效地抑制病毒复制，阻止了免疫病理损伤。抑制病毒复制，阻止了免疫病理损伤。IFN-制剂，用于治疗14种以上
9、类型的癌症，包括一些血源性恶性肿瘤，如毛细胞白血病，慢性骨髓白血病，一些B细胞和T细胞淋巴瘤及某些实性肿瘤，如黑色素瘤、肾癌等。治疗细胞性白血病，有效率达到80%，其机制是可能与肿瘤细胞分化和增殖抑制有关。当前，结晶IFN-和合成干扰素分子等在内的2代型干扰素已普遍用于临床研究，是治疗癌症更有效的分子。研究发现，Cotylenin A联合IFN-治疗卵巢癌，能够有效抑制癌细胞增长，对于DNA破坏药物顺铂都难以控制的卵巢癌细胞也是有效的。研究发现IFN-可以成功治疗肠道病毒引起的心肌炎。肿瘤坏死因子由巨噬细胞分泌的一种小分子由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白蛋白。TNF-TNF-主要由单核主要由单核
10、巨噬细胞分泌；巨噬细胞分泌；TNF-TNF-主要由活化的主要由活化的T T淋巴细胞分泌，淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNFTNF在体内外均能刺激在体内外均能刺激IL-1IL-1的产生。不耐热，的产生。不耐热，70 70 30min30min失活失活TNF-1.组成及分子量:同源三聚体,2.细胞来源：单核巨噬细胞（主要）；T细胞、NK细胞和肥大细胞。生物学效应(1)低浓度-自分泌、旁分泌效应（2）诱导炎症反应：使血管内皮细胞表达ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部；刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-等)，导致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤（3）促进MHC-I类分子表达，增强CTL对靶细胞（如：病毒感染细胞）的杀伤。（4二）TNF-又称淋巴毒素（lymphotoxin，LT）与TNF-的氨基酸序列为28%同源性，二者结合同一受体。1.细胞来源：激活的T细胞。2.生物学功能：（1）与TNF-相似，在局部发挥效应；（2）与细胞表面LT-形成复合物发挥作用。