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1、细胞因子(Cytokine)Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望l 细胞因子的概念细胞因子的概念 l 是由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的是由免疫细胞和非免疫细胞合成分泌的一类有多种生物活性的小分子多肽或糖蛋一类有多种生物活性的小分子多肽或糖蛋白的总称。白的总称。l 调节机体免疫功能；介导炎症反应；刺调节机体免疫功能；介导炎症反应；刺激造血干细胞的增殖分化；参与组织修复，激造血干细胞的增殖分化；参与组织修复，促进伤口愈合。促进伤口愈合。2 按产生细胞 mo
2、nokinemonokine（MK)MK)lymphokine(LK)lymphokine(LK)按 功 能 白细胞介素（白细胞介素（IL)IL)干扰素（干扰素（IFN)IFN)肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF TNF）集落刺激因子集落刺激因子 （CSFCSF）趋化因子趋化因子 生长因子（生长因子（GFGF）l 细胞因子分类细胞因子分类3白细胞介素白细胞介素（interleukin，IL)l 主要由白细胞产生，介导白细胞和其他细胞主要由白细胞产生，介导白细胞和其他细胞间的相互作用。间的相互作用。l功能：调节免疫应答、介导炎症、刺激造血。l目前报道的有30种，归类的18种。4ILIL主要产生细
3、胞主要产生细胞主要生物学功能主要生物学功能IL-1IL-1单核巨噬细胞单核巨噬细胞免疫调节：免疫调节：协同刺激协同刺激APCAPC和和T T细胞活化，促进细胞活化，促进B B细胞细胞增增 殖分泌抗体。大量产生诱导肝脏急性期蛋白合殖分泌抗体。大量产生诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶成；引起发热和恶病病质。质。IL-2IL-2T T细胞细胞活化活化T T细胞，促进细胞因子产生；刺激细胞，促进细胞因子产生；刺激NKNK细胞增殖，增强细胞增殖，增强NKNK杀伤活性及产生细胞因子，诱导杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAKLAK细胞产生；促进细胞产生；促进B B细细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞。胞增殖
4、和分泌抗体；激活巨噬细胞。IL-4Th2Th2、肥大细胞、肥大细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞促细胞增殖、分化；促进促细胞增殖、分化；促进Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化；细胞分化；抑制抑制Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子；协同细胞活化及分泌细胞因子；协同IL-3IL-3刺激刺激肥大细胞增殖等。肥大细胞增殖等。IL-6单核巨噬细胞单核巨噬细胞Th2Th2细胞细胞 血管内皮细胞血管内皮细胞刺激活化细胞增殖，分泌抗体；刺激活化细胞增殖，分泌抗体；刺激细胞增刺激细胞增殖及殖及CTLCTL活化；刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与活化；刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；促进血细胞发育。炎症反
5、应；促进血细胞发育。IL-10Th2Th2细胞细胞单核巨噬细胞单核巨噬细胞抑制抑制MHC-IIMHC-II类分子和类分子和B-7B-7分子的表达；抑制分子的表达；抑制T T细胞细胞合成细胞因子；可促进合成细胞因子；可促进B B细胞分化增殖。细胞分化增殖。几种主要的ILs功能56干扰素干扰素（interferoninterferon，IFN）l 是由病毒或是由病毒或 IFN IFN诱生剂诱导机体细胞产生的诱生剂诱导机体细胞产生的一种多功能高活性的糖蛋白。一种多功能高活性的糖蛋白。l功能：抗病毒、抗肿瘤、免疫调节l据来源及结构不同分：IFN-白细胞及感染的组织C产生。I类 抗病毒抗肿瘤为主 IFN
6、-成纤维细胞产生 I类 抗病毒抗肿瘤为主。IFN-活化T、NK产生。II类 免疫调节为主。7I型干扰素的功能8II型干扰素的功能 免疫调节为主，同时有抗病毒抗肿瘤作用。免疫调节为主，同时有抗病毒抗肿瘤作用。1 1）上调）上调APCMHC-IIAPCMHC-II类分子表达；诱导上皮细胞和内皮细类分子表达；诱导上皮细胞和内皮细胞表达胞表达IIII类分子。类分子。2 2）上调靶细胞表面）上调靶细胞表面I I类分子。类分子。3 3）促进）促进CD4+TCD4+T细胞向细胞向Th1Th1分化。分化。4 4）拮抗）拮抗IL-4IL-4作用，抑制作用，抑制Th2Th2生成。生成。5 5）激活）激活M、中性粒
7、细胞、NK细胞。6 6）诱导靶细胞产生抗病毒蛋白而抗病毒。）诱导靶细胞产生抗病毒蛋白而抗病毒。7 7）诱导血管内皮细胞表达粘附分子，促进吞噬细胞粘附，）诱导血管内皮细胞表达粘附分子，促进吞噬细胞粘附，进而渗出。进而渗出。9肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）l按来源结构不同分TNF-TNF-（恶液质素）：主要由活化的单核巨噬细胞产生TNF-TNF-（淋巴毒素）：活化T、NK产生。作用：杀瘤抑瘤、免疫调节、抗感染、致热、致炎。10TNF的功能l 1 杀瘤抑瘤：直接诱导瘤细胞凋亡；活化单直接诱导瘤细胞凋亡；活化单核巨噬细胞间接杀瘤；损伤核巨噬细胞间接杀瘤；
8、损伤VECVEC，促进血栓形，促进血栓形成，致瘤组织出血缺氧坏死。成，致瘤组织出血缺氧坏死。l 2 免疫调节：上调上调TcTc表达表达I I类分子、类分子、IL2RIL2R、IFN-RIFN-R，促进，促进TcTc功能；上调巨噬细胞功能；上调巨噬细胞IIII类分子类分子表达。表达。l 3抗感染：阻止病毒早期蛋白合成，抑制病阻止病毒早期蛋白合成，抑制病毒复制；刺激肝细胞合成急性期蛋白。毒复制；刺激肝细胞合成急性期蛋白。l 4 致炎：诱导诱导VECVEC表达表达AMAM并使之分泌促炎因并使之分泌促炎因子和趋化因子；诱导血液中白细胞表达粘附分子和趋化因子；诱导血液中白细胞表达粘附分子并粘附子并粘附V
9、ECVEC，促使白细胞渗出。，促使白细胞渗出。l 5 致热：直接致热或者刺激单核巨噬细胞释直接致热或者刺激单核巨噬细胞释放放IL-1IL-1引起发热。引起发热。11集落刺激因子集落刺激因子（colony stimulating factor，CSFCSF）l 能选择性刺激多能造血干细胞和不同发育阶能选择性刺激多能造血干细胞和不同发育阶段造血干细胞定向增生分化，形成某一谱系细段造血干细胞定向增生分化，形成某一谱系细胞集落的细胞因子。胞集落的细胞因子。l包括 GM-CSF、M-CSF、G-CSF、IL-3、EPO、SCF及TPO l作用：l（1）刺激多能干细胞和不同发育阶段造血干细胞增殖分化。（2
10、）促进成熟细胞的功能。1213CSF主要产生细胞主要产生细胞主要生物学功能主要生物学功能SCF骨髓基质细胞骨髓基质细胞刺激多能造血干细胞发育；刺激多能造血干细胞发育；诱导肥大细胞分化。诱导肥大细胞分化。IL-3T细胞细胞诱导多能干和定向干细胞的增殖和分化；诱导中性粒、诱导多能干和定向干细胞的增殖和分化；诱导中性粒、单核细胞、嗜碱粒细胞活化、增殖分化。单核细胞、嗜碱粒细胞活化、增殖分化。GM-CSF活化活化T、单核巨噬细胞单核巨噬细胞内皮、成纤维细胞内皮、成纤维细胞诱导骨髓各系前体细胞增殖分化；促进中性粒细胞单核诱导骨髓各系前体细胞增殖分化；促进中性粒细胞单核/巨噬细胞分化活化；促进肿瘤细胞生长
11、。巨噬细胞分化活化；促进肿瘤细胞生长。G-CSF单核巨噬细胞单核巨噬细胞成纤维细胞成纤维细胞刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；增强成熟粒细胞的吞刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活时间。噬杀伤功能，延长其存活时间。M-CSF单核巨噬细胞、内单核巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞皮细胞、上皮细胞刺激单核细胞前体细胞增殖分化；增强单核细胞的吞噬刺激单核细胞前体细胞增殖分化；增强单核细胞的吞噬杀伤功能。杀伤功能。EPO内皮细胞、肾脏细胞内皮细胞、肾脏细胞促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。TPO肝细胞、肾细胞、肝细胞、肾细胞、平滑肌细胞平滑肌细
12、胞刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板集落刺激因子的功能14趋化因子趋化因子（chemokine family）l 对白细胞有趋化和激活作用的细胞因子。对白细胞有趋化和激活作用的细胞因子。l 按半胱氨酸排列方式不同分：亚族亚族/CXC/CXC ：其受体为CXCR。如 IL8趋化中性粒细胞。亚族亚族/CC/CC：受体为CCR。如MCP-1趋化单核细胞。亚族亚族/C/C：如淋巴细胞趋化因子（LTN)，趋化T、B、NK。CX3C CX3C：受体叫CX3CR。如分形素（Fractalkine，FKN)趋化M、T、NK.15趋化因子趋化白细胞过程16生长因子生长因子（grow
13、th factor，GFGF）l 一类能刺激细胞生长的因子。能刺激细胞生长的因子。包括包括：TGF-(transforming growth factor-，转化生长因子转化生长因子-)EGF(epithelial growth factor，表皮生长因子表皮生长因子)FGF(fibroblast growth factor，成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子)NGF(nerve growth factor，神经生长因子神经生长因子)；PDGF(platelet-derived growth factor，血小板源性生长因子血小板源性生长因子)VEGF(vascular endothelia
14、l cell growth factor，血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子)等等。17TGF-的功能l 多种细胞和肿瘤细胞可分泌非活性的多种细胞和肿瘤细胞可分泌非活性的TGF-TGF-，经酸或酶作用后显示活性。其对上皮细胞，经酸或酶作用后显示活性。其对上皮细胞和神经外胚层来源的细胞起抑制作用；对间来和神经外胚层来源的细胞起抑制作用；对间来源的细胞起刺激作用。源的细胞起刺激作用。功能：功能：l 1 1 抑制上皮细胞、抑制上皮细胞、VECVEC、T T、B B增殖；抑制增殖；抑制CKCK和和丝裂原诱导的免疫细胞的活化增殖。丝裂原诱导的免疫细胞的活化增殖。l 2 2 促进伤口愈合。刺激成纤维
15、细胞、成骨细促进伤口愈合。刺激成纤维细胞、成骨细胞、神经细胞、某些癌细胞生长；刺激细胞外胞、神经细胞、某些癌细胞生长；刺激细胞外基质成分生成，利于胚胎发育和细胞修复。基质成分生成，利于胚胎发育和细胞修复。18l细胞因子受体（细胞因子受体（CKRCKR）细胞因子受体多为双链结构，一条链为低亲合力受体，双链为高亲合力受体。为跨膜蛋白，也有游离形式存在。细胞因子通过与细胞因子受体结合而发挥作用。19 分类分类 按结构分为五个家族，大多CKR属于造血因子受体超家族。1 免疫球蛋白超家族（IgSF）2 型/EPO受体家族 3 型/IFN-R家族 4 型/TNF-R家族 5 趋化因子受体家族 6 可溶性细
16、胞因子受体20 共用亚单位共用亚单位 型CKR多为多亚单位R，其中一种为结合亚单位，另一种为信号传递亚单位。CKR共有的相同的信号传递亚单位，为共用亚单位共用亚单位。如IL3、5共有亚单位。21 可溶性细胞因子受体（可溶性细胞因子受体（sCKR)sCKR)u包括 sIL2R、sIL4、5、6、7、8R、sIFN-R、sTNF-R等。u作用：作用：1 与相应受体竞争配体，抑制该CK的生物活性。如sIL2R。2 用于某些疾病的诊断及病程发展和转归的监测。如sIL2R升高表示移植手术后发生了排斥反应。22l细胞因子的共同特性细胞因子的共同特性理化特性及分泌特点来源和产生特点作用特点抑制性调节23 理
17、化特性及分泌特点理化特性及分泌特点（1）大多CK是低分子量的多肽或糖蛋白。（2）大多以单体形式存在，少数为双体或三聚体。如 IL10 IL12双体。TNF为三聚体。（3）CK是由抗原等刺激细胞分泌的，其分泌是一个短暂自限过程。24 来源和产生特点来源和产生特点 1 多源性多源性 产生细胞有：免疫细胞、非免疫细胞、肿瘤细胞 2 多向性多向性 一种细胞 多种细胞因子 一种细胞因子 多种细胞 25 作用特点作用特点作用方式：自分泌（autocrine）旁分泌（paracrine）内分泌（endocrine）非特异性高效性：CK与受体亲和力极高，极微量CK与受体结合，能产生高效能作用。作用强弱：取决于
18、CK局部浓度、靶细胞敏感性和其他CK的影响。网络性：自分泌自分泌 autocrine内分泌内分泌 endocrine血液循环远距离作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比邻细胞细 胞 因 子 发 挥 作 用 的 三 种 方 式作用于分泌细胞自身26l 网络性网络性多效性：一种多效性：一种CK CK 多种作用多种作用重叠性：多种重叠性：多种CK CK 同一作用同一作用拮抗性：一种拮抗性：一种CKCK抑制另一种抑制另一种CKCK的作用的作用协同性：一种协同性：一种CKCK增强另一种增强另一种CKCK的作用的作用相互诱生：如相互诱生：如IL2IL2诱生诱生IFNIFN、IL2IL2诱生诱生IL2
19、-RIL2-R2728细胞因子的拮抗性29l细胞因子的主要生物学细胞因子的主要生物学一一 参与和调节免疫应答参与和调节免疫应答 二二 介导炎症反应介导炎症反应三三 抗病毒和抗肿瘤抗病毒和抗肿瘤 四四 刺激造血刺激造血五五 诱导凋亡诱导凋亡 30 一一 参与和调节免疫应答参与和调节免疫应答l 此类CK主要由活化T cell分泌。调节淋巴细胞的激活、增殖分化及发挥效应。l 1 活化：IFN-、TNFAPC表达MHC-促进CD4+活化。l 2 增殖分化l 3 效应阶段：l IFN-激活Mo-M，增强NK毒性，促使CTL成熟等。l IL2 增强NK的毒性；刺激CTL增殖分化并杀灭微生物。l IL4、I
20、L5 嗜酸性粒细胞分化杀灭蠕虫。31二二 介导炎症反应介导炎症反应 包括包括 促炎细胞因子（促炎细胞因子（TNF-TNF-、IL1 IL1、IL-6IL-6）和趋化因子和趋化因子。l1 局部炎症反应l2 发热：TNF-、IL1、IL-6均为内源性致热源。l3 急性期反应：感染早期促炎因子能刺激骨髓干细胞增殖释放大量白细胞入血；刺激肝细胞分泌急性期蛋白，激活补体而溶菌杀菌。3233三三 抗病毒和抗肿瘤抗病毒和抗肿瘤l此类CK主要由单核-M分泌。l1 直接抗病毒或抗肿瘤作用l I I类类IFN IFN 可诱导正常细胞合成抑制病毒复制可诱导正常细胞合成抑制病毒复制的蛋白质；的蛋白质；TNFTNF刺激
21、瘤细胞凋亡、溶解。刺激瘤细胞凋亡、溶解。l2 激活效应细胞产生抗病毒抗肿瘤作用l IFN-IFN-、TNFTNF、IL-2IL-2激活激活MM；l IFN-IFN-上调靶细胞表达上调靶细胞表达MHC-IMHC-I分子。分子。l IL-2 IL-2、IL12 IL12、IFN-IFN-激活的激活的NKNK，促进效应，促进效应 TcTc的生成。的生成。l3 某些瘤细胞高表达IL6、M-CSF等，促进瘤细胞生长。34四四 刺激造血刺激造血 35五五 诱导凋亡诱导凋亡l 细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosisapoptosis）是一种具有时相是一种具有时相性和空间性的细胞自主性死亡过程。参与胚胎性和空
22、间性的细胞自主性死亡过程。参与胚胎发育、形态发生、肿瘤消退、炎症反应、正常发育、形态发生、肿瘤消退、炎症反应、正常细胞更新及自身反应性细胞更新及自身反应性T T细胞的清除等。细胞的清除等。lIL-2 T细胞凋亡lIL-4 IL-2和LPS活化的单核巨噬细胞凋亡。lTNF 肿瘤细胞凋亡lIL-2、TNF、IFN-靶细胞表达Fas分子靶细胞凋亡36诱导凋亡瘤细胞37l细胞因子与疾病细胞因子与疾病l细胞因子与疾病的发生l细胞因子与疾病的治疗38 细胞因子与疾病的发生细胞因子与疾病的发生 1.1.参与感染引起的炎症反应参与感染引起的炎症反应 如如:TNF-:TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6
23、、IL-8 IL-8 等细胞子。等细胞子。2.2.促进肿瘤细胞生长和转移促进肿瘤细胞生长和转移 如：如：TGF-TGF-、IL-10 IL-10、IL-6IL-6等细胞因子等细胞因子。3.3.介导免疫性疾病介导免疫性疾病 免疫缺陷：免疫缺陷：IL-2RIL-2R链基因链基因(X(X染色体染色体)突变突变 IL-2 IL-2、4 4、7 7、9 9及及IL-15IL-15等细胞因子功能障碍（等细胞因子功能障碍（XSCID)XSCID)I I型超敏反应型超敏反应：如：如：IL-4IL-4、IFN-IFN-等细胞因子等细胞因子。自身免疫性疾病自身免疫性疾病：Th1Th1功能高功能高IFN-IFN-、
24、IL-2 IL-2 自身自身细胞表达细胞表达IIII类分子类分子 自身反应性自身反应性T T细胞活化。细胞活化。移植排斥反应移植排斥反应：如如 IL-2 IL-2、IFN-IFN-等细胞因子等细胞因子。39细胞因子与疾病的治疗细胞因子与疾病的治疗治疗方式：治疗方式：A.CKA.CK补充疗法补充疗法 B.CK B.CK阻断疗法阻断疗法（1 1）治疗炎症反应）治疗炎症反应 IFN-IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL-10 IL-10：类风湿性关节炎。：类风湿性关节炎。（2 2）治疗恶性肿瘤）治疗恶性肿瘤 IL-2 IL-2：肾细胞癌、黑色素瘤；肾细胞癌、黑色素瘤；
25、IL-6 McAb:MM IL-6 McAb:MM IL-1 IL-18 8、IL-10IL-10、IL-12IL-12、G-CSFG-CSF、IFN-IFN-、IFN-IFN-、TNF-TNF-等等(转基因转基因)：多种多种肿瘤。肿瘤。（3 3）治疗免疫性疾病）治疗免疫性疾病 超敏反应超敏反应 ：INF-INF-I I型超敏反应型超敏反应 自身免疫病自身免疫病 IFN-IFN-多发性硬化症（多发性硬化症（MSMS）IFN-IFN-、IL-1IL-1抑制剂抑制剂 TNF-TNF-的的McAb McAb 类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA(RA）IL-6 McAb SLE IL-6 McAb S
26、LE。（4 4）治疗移植排斥）治疗移植排斥 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-6IL-6、GM-CSFGM-CSF等：骨髓移植；等：骨髓移植；抗抗IL-2IL-2受体受体链链McAb McAb：移植排斥：移植排斥 。（5 5）治疗造血系统疾病）治疗造血系统疾病 CSFs CSFs：造血功能异常造血功能异常 EPO EPO：肾性贫血肾性贫血 M-CSF M-CSF：白细胞减少：白细胞减少40 谢谢！谢谢！41CK调节免疫应答的增殖分化阶段l IL2 T分泌 T生长l IL4 T分泌 B生长l IL3+IL4 协同刺激肥大细胞增生l IL5 嗜酸性粒细胞增生 IL12 CD4+TH1l I
27、L4 CD4+TH2 l IL4 Ig E l IFN-B细胞类别转换产生 IgG2l TGF-IgA424344IL4诱导B细胞分化45局部炎症反应 起始阶段起始阶段：促炎因子与其他炎性介质一起促炎因子与其他炎性介质一起刺激血管内皮细胞表达选择素刺激血管内皮细胞表达选择素 白细胞黏附，白细胞黏附，表达表达IL-8RIL-8R。渗出阶段：渗出阶段：IL-8R IL-8R与与VECVEC上膜型上膜型IL8IL8结合结合VECVEC表达表达ICAM-ICAM-1,1,白细胞表达白细胞表达LFA-1LFA-1上调活化上调活化 白细胞稳定粘白细胞稳定粘附。附。促炎因子诱导促炎因子诱导VECVEC和局部单核巨噬细胞分泌和局部单核巨噬细胞分泌IL-8IL-8等趋化因子，趋化白细胞到感染部位。等趋化因子，趋化白细胞到感染部位。效应阶段：效应阶段：趋化因子和趋化因子和MIP-1MIP-1激活中性粒细激活中性粒细胞胞吞噬增强，抗感染。吞噬增强，抗感染。46