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1、一般药理学试验基础一般药理学试验基础朱朱海海波波中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所心脑血管药理学研究组心脑血管药理学研究组一一、指导原则内容、指导原则内容二二、发展史发展史三三、方法学方法学四四、小结小结化学药物一般药理学研究技术指导原则化学药物一般药理学研究技术指导原则2005.4.312005.4.31概述概述基本原则基本原则实验设计的基本要求实验设计的基本要求主要研究内容主要研究内容数据处理与结果评价数据处理与结果评价参考文献参考文献附录附录起草说明起草说明（一）定义（一）定义药药 理理 学学 研研 究究 包包 括括 主主 要要 药药 效
2、效 学学（Primary Primary PharmacodynamicsPharmacodynamics），次次 要要 药药 效效 学学（Secondary Secondary PharmacodynamicsPharmacodynamics）和和安安全全药药理理学学（Safety Safety PharmacologyPharmacology）。另另外外根根据据实实验验要要求求可可能能需需要要对对安安全全药药理理学学进进行行追追加加和和/或或补补充充的的研研究究（Follow-up Follow-up and and Supplemental Safety Pharmacology Stu
3、dies Supplemental Safety Pharmacology Studies）。）。一一般般药药理理学学（general general pharmacology pharmacology）是是对对主主要要药药效效学学作作用用以以外外进进行行的的广广泛泛的的药药理理学研究，包括次要药效学和安全药理学的研究。学研究，包括次要药效学和安全药理学的研究。1 1、次要药效学次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制。：主要研究药物非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制。2 2、安全药理学安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现：研究
4、药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在不期望出现 的对生理功能的不良影响。的对生理功能的不良影响。3 3、根据需要可能进行追加和、根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。或补充的安全药理学研究。3.1 3.1 追加的安全药理学研究：根据药物的药理性质和化学类型，估计可能出现追加的安全药理学研究：根据药物的药理性质和化学类型，估计可能出现 的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的的不良反应。如果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的 安全性，此时应做进一步追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心安全性，此时应做进一步追加的安全药理学研究，即对中枢神
5、经系统、心 血管系统和呼吸系统进行深入的研究。血管系统和呼吸系统进行深入的研究。3.2 3.2 补充的安全药理学研究：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和补充的安全药理学研究：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和 呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统肾脏、自主神经系统、呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统肾脏、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。胃肠道系统和其它器官组织的研究。概述概述（二）研究目的（二）研究目的通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效性质，它可能关系到人的安全性；通过一般药理学的研究，确定药物非期望药效性质，它可能关系到人的安全性；评价药
6、物在毒理学和评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；或病理生理作用；研究所观察到的和研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。或推测的药物不良反应机制。（三）适用范围（三）适用范围本指导原则一般适用于新化学实体，也适用于发生临床不良事件、或拟用于新的本指导原则一般适用于新化学实体，也适用于发生临床不良事件、或拟用于新的使用人群或拟采用新的给药途径等已上市的药品。使用人群或拟采用新的给药途径等已上市的药品。（一）实验方法（一）实验方法应根据药物的用途和特性，采用合理的方法进行一般药理学研究。实验设计需应根据药物的用途和特性，
7、采用合理的方法进行一般药理学研究。实验设计需根据药物作用的特点和临床使用的目的而变化，选用国内外认可的方法，包括根据药物作用的特点和临床使用的目的而变化，选用国内外认可的方法，包括科学而有效的新技术和新方法。某些安全性药理检测可根据药效反应的模型、科学而有效的新技术和新方法。某些安全性药理检测可根据药效反应的模型、药代动力学的特征、实验动物的种类、敏感性和可重复性来选择实验方法。实药代动力学的特征、实验动物的种类、敏感性和可重复性来选择实验方法。实验可采用体内和验可采用体内和/或体外的方法。或体外的方法。（二）可免做一般药理学研究的药物（二）可免做一般药理学研究的药物1、在全身体内血药浓度低，
8、或其它组织器官分布很少的局部用药，如皮肤、在全身体内血药浓度低，或其它组织器官分布很少的局部用药，如皮肤、眼科用药等。眼科用药等。2、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物，在首次用于临床前可不做一般 药理学研究。但具有新的作用机制的此类药物例外。药理学研究。但具有新的作用机制的此类药物例外。基本原则基本原则（三）追加和（三）追加和/或补充的安全药理学研究或补充的安全药理学研究根据药物的药理特性和化学类型，估计可能出现的不良反应，或对已有的动物和根据药物的药理特性和化学类型，估计可能出现的不良反应，或对已有的动物和临床试验结果产生
9、怀疑，可能影响人的安全性，此时应做追加和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性，此时应做追加和/或补充的安全药或补充的安全药理学研究。理学研究。（四）研究的阶段性（四）研究的阶段性一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物进入临床试验一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物进入临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的研究。追加和前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的研究。追加和/或补充或补充的安全药理学研究可在临床研究期间进行。的安全药理学研究可在临床研究期间进行。（五）执行（五）执行GLP 的要求的要求安全药理学研究，应执
10、行安全药理学研究，应执行GLP 规范。规范。（一）生物材料（一）生物材料生物材料有以下几种：整体动物，离体器官及组织，血液及血液成分，体外培生物材料有以下几种：整体动物，离体器官及组织，血液及血液成分，体外培养的细胞、菌种或病毒，提纯或重组的受体、酶或因子等。整体动物常用小鼠、养的细胞、菌种或病毒，提纯或重组的受体、酶或因子等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。动物选择应与试验方法相匹配，同时还应注意品系、性别及年龄等因素。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性，以及与人性别及年龄等因素。生物材料选择应注意敏感性、
11、重现性和可行性，以及与人的相关性等因素。体内研究最好使用清醒动物。如果使用麻醉动物，应注意麻的相关性等因素。体内研究最好使用清醒动物。如果使用麻醉动物，应注意麻醉药物和麻醉深度的选择。醉药物和麻醉深度的选择。（二）受试物（二）受试物受试物的质量应符合临床用药的要求。外用药物和注射剂一般用制剂。受试物的质量应符合临床用药的要求。外用药物和注射剂一般用制剂。（三）样本量（三）样本量每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果、能恰当地反映生物学上每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果、能恰当地反映生物学上有意义的作用，并符合统计学要求为原则。有意义的作用，并符合统计学要求为原则。实验设计
12、的基本要求实验设计的基本要求（四）剂量（四）剂量安全药理学研究：安全药理学研究的低剂量应不低于有效剂量，高剂量以不产安全药理学研究：安全药理学研究的低剂量应不低于有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为限。可能的情况下，应对副作用的时程（如效应的起始和持生严重毒性反应为限。可能的情况下，应对副作用的时程（如效应的起始和持续时间）进行研究。一般来说，对引起副作用的剂量进行评价时，应与在试验续时间）进行研究。一般来说，对引起副作用的剂量进行评价时，应与在试验动物中观察到的主要药效作用的剂量或在人体上产生预期治疗作用的剂量相比动物中观察到的主要药效作用的剂量或在人体上产生预期治疗作用的剂量相比较。其最
13、低剂量（或浓度）一般设定为主要药效学较。其最低剂量（或浓度）一般设定为主要药效学ED50 以上剂量（或浓度），以上剂量（或浓度），其最高剂量（或浓度）可设定为高于药效剂量（或浓度）但不产生毒性作用的其最高剂量（或浓度）可设定为高于药效剂量（或浓度）但不产生毒性作用的剂量（或浓度）。体内研究应观察到剂量剂量（或浓度）。体内研究应观察到剂量-效应关系。体外研究应尽量确定受试效应关系。体外研究应尽量确定受试物的浓度物的浓度-效应关系，受试物的最低浓度至少应对生物材料产生作用。效应关系，受试物的最低浓度至少应对生物材料产生作用。（五）对照（五）对照一般可选用溶媒对照。如为了说明新药与已知药物的异同或特
14、性，可选用阳性对照一般可选用溶媒对照。如为了说明新药与已知药物的异同或特性，可选用阳性对照药。药。（六）给药途径（六）给药途径整体动物试验，首先考虑应与临床拟用途径一致，否则需有明确理由。整体动物试验，首先考虑应与临床拟用途径一致，否则需有明确理由。（七）给药次数（七）给药次数一般采用单次给药。但是若主要药效学研究表明，该受试物需要在给药一段时间后一般采用单次给药。但是若主要药效学研究表明，该受试物需要在给药一段时间后才能起效，或者重复给药非临床研究和人用结果出现令人关注的安全性问题时，应才能起效，或者重复给药非临床研究和人用结果出现令人关注的安全性问题时，应根据这些作用合理设计给药次数。根据
15、这些作用合理设计给药次数。（八）观察时间（八）观察时间应根据受试物的药效学和药代动力学特性选择观察时间点和观察时间。应根据受试物的药效学和药代动力学特性选择观察时间点和观察时间。（一）对重要生命功能系统的影响（一）对重要生命功能系统的影响根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的根据对生命功能的重要性，观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。影响。1、中枢神经系统、中枢神经系统定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反射和体运动反射和体温的变化，以确定药物对中枢神经
16、系统的影响。温的变化，以确定药物对中枢神经系统的影响。2、心血管系统、心血管系统测定并记录给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括测定并记录给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压）、心电图（包括QT 间期、间期、PR 间期、间期、ST 段和段和QRS 波等）和心率等的变化。如药物从适应症、药理作用或化学波等）和心率等的变化。如药物从适应症、药理作用或化学结构上属于易于引起人类结构上属于易于引起人类QT间期延长类的化合物，例如：抗精神病类药物、抗组织间期延长类的化合物，例如：抗精神病类药物、抗组织胺类药物、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物，应进行深入的实验研究，观察药胺类药物、
17、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物，应进行深入的实验研究，观察药物对物对QT 间期的影响。间期的影响。3、呼吸系统、呼吸系统测定并记录给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度的变化。测定并记录给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度的变化。主要研究内容主要研究内容（二）其他观察指标（二）其他观察指标-追加和追加和/或补充的安全药理学研究或补充的安全药理学研究当安全性药理试验、临床试验、流行病学、体内外实验、以及文献报道提示药当安全性药理试验、临床试验、流行病学、体内外实验、以及文献报道提示药物存在潜在的与人安全性有关的不良反应时，应进行追加和物存在潜在的与人安全性有关的不良反应时，应进行追加和/或补充的安全药理
18、或补充的安全药理学研究。学研究。1、追加的安全药理学研究、追加的安全药理学研究中枢神经系统：观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉中枢神经系统：观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和和/或电生理等的影响。或电生理等的影响。心血管系统：观察药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功心血管系统：观察药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功能的影响，并探讨其作用机制。能的影响，并探讨其作用机制。呼吸系统：观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响。呼吸系统：观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响。2、补充的安全药理学研究、补充的安全药理学研究泌
19、尿系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、泌尿系统：观察药物对肾功能的影响，如对尿量、比重、渗透压、pH、电解电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测。质平衡、蛋白质、细胞和血生化（如尿素氮、肌酐、蛋白质）等指标的检测。自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体自主神经系统：观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率的影响。用和对心血管反应、压力反
20、射和心率的影响。胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和胃肠系统：观察药物对胃肠系统的影响，如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。3、其它研究、其它研究在其它相关研究中，尚未研究药物对下列器官系统的影响并怀疑有影响的可能在其它相关研究中，尚未研究药物对下列器官系统的影响并怀疑有影响的可能性时，如潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响，则应考虑药物性时，如潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响，则应考虑药物对这方面的影响，并做出相应的评价。对这方面的影响，并做出相应的评
21、价。根据详细的试验记录，选用合适的统计方法，对数据进行定量和定性分析。应根据详细的试验记录，选用合适的统计方法，对数据进行定量和定性分析。应结合药效、毒理、药代以及其他研究资料进行综合评价，为临床研究设计提出结合药效、毒理、药代以及其他研究资料进行综合评价，为临床研究设计提出建议。建议。用离体动物或人体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆人离子通道的异种用离体动物或人体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆人离子通道的异种表达体系测定离子流。表达体系测定离子流。用离体心脏标本进行动作电位参数的测定，或对麻醉动物检测用离体心脏标本进行动作电位参数的测定，或对麻醉动物检测具有动作具有动作电位周期特异性的电生理参
22、数。电位周期特异性的电生理参数。测定清醒或麻醉动物的测定清醒或麻醉动物的ECG 参数。参数。用离体心脏标本或动物进行致心律失常作用的测定。用离体心脏标本或动物进行致心律失常作用的测定。数据处理与结果评价推荐的推荐的QT 间期试验方法：可通过间期试验方法：可通过4 个方面的电生理实验，研究药物延迟心室复个方面的电生理实验，研究药物延迟心室复极化作用。极化作用。附录本指导原则以本指导原则以1993 年西药一般药理研究的指导原则、年西药一般药理研究的指导原则、1999 年新药一年新药一般药理研究的指导原则（讨论稿）为基础，参考般药理研究的指导原则（讨论稿）为基础，参考ICH 的指导原则，结合我的指导
23、原则，结合我国实际国情进行修订。国实际国情进行修订。1993 年年7 月卫生部药政局颁布的新药（西药）临床前研究指导原则月卫生部药政局颁布的新药（西药）临床前研究指导原则汇编中，已有新药一般药理研究的指导原则，它重视的是对主要药效作汇编中，已有新药一般药理研究的指导原则，它重视的是对主要药效作用以外广泛药理作用的研究，未提及对可能发现药物新的作用、不良反应用以外广泛药理作用的研究，未提及对可能发现药物新的作用、不良反应的观察。的观察。1999 年年9 月修订的一般药理研究的指导原则（讨论稿），参考了国外月修订的一般药理研究的指导原则（讨论稿），参考了国外的一些文献，强调根据药物的药理作用，在较
24、广泛的研究不同系统功能的的一些文献，强调根据药物的药理作用，在较广泛的研究不同系统功能的基础上，根据药物的治疗领域、作用特点进行系统的专项研究，但其对一基础上，根据药物的治疗领域、作用特点进行系统的专项研究，但其对一般药理与确定或推测药物与人用安全性的关系方面未进行深入的探讨。般药理与确定或推测药物与人用安全性的关系方面未进行深入的探讨。起草说明安全药理学研究，是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时，对生安全药理学研究，是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时，对生理机能潜在不期望出现的不良作用。安全药理学研究概念最早出现于理机能潜在不期望出现的不良作用。安全药理学研究概念最早出现于1997 年年I
25、CH 的实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排的实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排（M3 指导原则）和生物技术药物的临床前安全性评价（指导原则）和生物技术药物的临床前安全性评价（S6 指导原则）指导原则）中，要求在非临床安全性评价中必须进行安全药理学研究，用中，要求在非临床安全性评价中必须进行安全药理学研究，用于支持药于支持药物的人体临床研究。在安全药理学概念被采用前，广泛使用的是一般药物的人体临床研究。在安全药理学概念被采用前，广泛使用的是一般药理学研究的概念。日本厚生劳动省于理学研究的概念。日本厚生劳动省于1991 年颁布的一般药理学研究指南，年颁布的一般药理学研究指南
26、，阐明一般药理学的研究目的是发现新药对器官功能不能预测的作用和其阐明一般药理学的研究目的是发现新药对器官功能不能预测的作用和其他药理学作用，而安全药理学的研究重点是发现新药的不良反应。如他药理学作用，而安全药理学的研究重点是发现新药的不良反应。如ICH M3 和和S6 中要求的一样，安全药理学研究的目的和意义在于发现可中要求的一样，安全药理学研究的目的和意义在于发现可能与临床安全性有关的不期望出现的药理作用，评价在毒理实验或临床能与临床安全性有关的不期望出现的药理作用，评价在毒理实验或临床研究中观察到的不良反应或病理作用，探讨发生不良反应的作用机理。研究中观察到的不良反应或病理作用，探讨发生不
27、良反应的作用机理。从而最大限度的保障新药进入临床研究之前或上市之后，发现可能出现从而最大限度的保障新药进入临床研究之前或上市之后，发现可能出现的治疗作用之外的不良反应。的治疗作用之外的不良反应。2001 年年的的ICH 协协调调会会，制制订订了了安安全全药药理理学学的的指指导导原原则则，即即：S7ASafety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重重视视了了对对药药物物的的安安全全性性评评价价与与临临床床的的相相关关意意义义。我我们们在在起起草草本本指指导导原原则则时时，力力求求将将一一般般药药理理学学研研究究与与安安全全药药理理研研
28、究究完完全全分分开开，安安全全药药理理学学只只是是一一般般药药理理学学的的一一部部分分内内容容，本本指指导导原原则则主主要要是是关关于于安安全全药药理理学学的的内内容容。但但在在实实际际上上很很难难将将二二者者截截然然分分开开，因因此此，在在本本指指导导原原则则可可能能见见到到一一般般药药理理学学、安安全全药药理学的两个概念。理学的两个概念。目目前前国国内内一一般般药药理理学学研研究究方方面面存存在在的的主主要要问问题题是是：国国内内新新药药研研发发单单位位对对一一般般药药理理学学的的研研究究重重视视不不够够，对对其其研研究究目目的的认认识识不不清清，仅仅为为满满足足注注册册要要求求而而机机械
29、械的的执执行行指指导导原原则则，对对一一般般药药理理学学研研究究的的意意义义没没有有充充分分的的认认识识。科科学学合理的一般药理学研究可提高临床人用的安全性。合理的一般药理学研究可提高临床人用的安全性。我我们们在在起起草草本本指指导导原原则则中中，引引入入了了ICH 的的追追加加和和/或或补补充充安安全全药药理理学学研研究究、QT 间间期期延延长长研研究究的的内内容容，突突出出了了一一般般药药理理学学研研究究与与安安全全性性研研究究密密切切相相关关；提提出出可可免免做做安安全全药药理理学学研研究究的的药药物物，有有利利于于掌掌握握根根据据药药物物的的具具体体情情况况，进进行行一一般般药药理理学
30、学研研究究；研研究究阶阶段段性性的的提提出出，符符合合新新药药研研究究是是逐逐步步进进行行过过程程的规律。的规律。19681968年在德国伯林召开药理学会议，年在德国伯林召开药理学会议，Irwin,S.Irwin,S.教授作了一份全面教授作了一份全面性检测评价的重要报告，系统性定量评价小鼠行为和生理状态的性检测评价的重要报告，系统性定量评价小鼠行为和生理状态的程序。这为一般药理学研究的发展奠定了重要的基础。程序。这为一般药理学研究的发展奠定了重要的基础。19911991年年Haggerty,Haggerty,GCGC教教授授发发表表了了名名叫叫新新药药神神经经毒毒性性检检测测的的策策略略和和经
31、经验的文章后验的文章后,它对检测新药的神经毒性具有特别重要的指导意义。它对检测新药的神经毒性具有特别重要的指导意义。19911991年年日日本本厚厚生生劳劳动动省省颁颁布布的的一一般般药药理理学学研研究究，对对新新药药必必须须进进行行一一般般药药理理学学研研究究的的严严格格规规定定。一一般般药药理理的的研研究究目目的的是是发发现现没没有有预预测测到到的的对对器器官官功功能能的的作作用用和和寻寻找找其其他他的的药药理理学学作作用用，而而安安全全药药理理学学的的研研究究着着眼眼点则集中在发现新药的不良反应上。点则集中在发现新药的不良反应上。19931993年年7 7月月中中国国卫卫生生部部药药政政
32、局局颁颁布布的的新新药药（西西药药）临临床床前前研研究究指指导导原原则则汇汇编编中中，首首次次在在我我国国出出现现新新药药一一般般药药理理研研究究的的指指导导原原则则。方方法法较较简简单单，未未提提及及到到药药物物的的次次要要新新作作用用和和不不良良反反应应的的观观察察，不不利利于于对对新新药一般学药理研究的全面考虑。药一般学药理研究的全面考虑。（二）发展史：（二）发展史：（三）药理毒理研究资料（三）药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资
33、料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。
34、、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。、动物药代动力学试验资料及文献资料。动物：动物常用小鼠、大鼠、猫、狗等，性别不限，但观察循环和呼吸系统一般不宜用小鼠和兔。尽量采用清醒动物，也可以在麻醉动物上进行。给药途径应与临床推荐剂量相同。试验应设2-3个剂量组及相应的溶剂对照组，其中低剂量应参考临床用量或前期药效学实验的半数有效量进行折算。观察的系统指标：1.神经精神系统2.心血管系统3.呼吸
35、系统直接观察给药后动物的一般行为表现，姿势，步态，有无流涎，肌颤及瞳孔变化。对用药后动物的行为活动进行定性定量评价，以示有无兴奋或抑制作用。出现明显的兴奋或抑制现象时，应根据不同药物采用不同实验方法测定其对小鼠或大鼠自发活动的影响。测定记录给药前后动物的血压、心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。在治疗有效剂量出现明显的血压及心电图改变，应进行相应整体或离体的分析性试验（如血流动力学、离体心脏等），以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。观察给药前后呼吸的频率及幅度。在治疗有效剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体的分析性试验（如呼吸中枢抑制试验、膈肌膈神经
36、试验等），以确定药物对呼吸系统的影响。（三）方法学：（三）方法学：小猎兔犬（Beagle，比格犬）：原产英国，是猎犬中较小的一种。1880年引入美国，开始大量繁殖。因其有体型小（成年体重为710公斤，体长为3049公分），短毛形态和体质均一，禀性温和，易于驯服和抓捕，亲人，对环境的适应力、抗病力较强、性成熟期（约812个月）早，产仔数多等优点，被公认为是较理想的实验用家犬，已成为目前实验研究型别中最标准的动物，此种犬多用于长期的慢性实验。在国外，它已被广泛用于生物化学、微生物学、病理学、病毒学、药理学以及肿瘤学（如癌的病因学和癌的治疗学等）等基础医学的研究工作中，而农药的各种安全性试验，特别是
37、制药工业中的各种实验，使用该犬最多。近年来，上海有的单位、北京等地已引入Beagle种犬，且饲育繁殖成功。血容量（%体重）5.68.3心率（次/分）120(100130)心输出量（升/分）2.3血压不麻醉（mmHg）112（95136）56（4366）血压戊巴比妥钠麻醉(mmHg)149（108189）100（75122）呼吸频率(次/分)18(1137)潮气量（毫升）320(251432)通气量（升/分）5.21(3.37.4)耗氧量（毫米3/克活体重）580待测药一般药理学试验报告样本待测药一般药理学试验报告样本摘要摘要根据新药审批办法有关规定，本实验对待测药进行一般药理学研究，结果证实待
38、测药?mg/kg体重、?mg/kg体重和?mg/kg体重十二指肠给药后对麻醉犬的血压、心电、呼吸没有影响；?mg/kg体重、?mg/kg体重和?mg/kg体重口服灌胃后对小鼠的自由活动及一般行为未见明显影响。材料材料2.1药药品品：待测药：黄色粉末，先加入少量吐温助溶，再用蒸馏水稀释，配制成所需浓度备用。2.2动动物物：昆明种小鼠，二级，56只，体重1822g，雌雄各半，由?提供，合格证号?；beagle犬，雌雄兼用，24只，体重814kg，由?提供，合格证号?。2.3试试剂剂：肝素钠注射液（?生产，批号?）；戊巴比妥钠（?生产，批号?）；生理盐水（?生产，批号?）。2.4仪器：仪器：MP10
39、0型多道生理记录仪（美国BIOPAC制造）；XZ4小鼠自由活动记数器（中国医学科学院药物研究所制造）。方法方法3.1对麻醉犬血压、心电、呼吸的影响对麻醉犬血压、心电、呼吸的影响将24只犬随机分为4组(高剂量组、中剂量组、低剂量组和溶剂对照组)，每组6只，分别十二指肠给待测药?mg/kg体重、?mg/kg体重和?mg/kg体重及等体积的溶剂（含有少量吐温的蒸馏水），均为1ml/kg体重。犬称重麻醉（戊巴比妥钠30mg/kg体重头腹静脉注射）。颈部手术分离气管和一侧颈总动脉，作气管插管、动脉插管（预先充满0.1%肝素液），分别通过呼吸换能器、压力换能器与多道生理记录仪相连，记录呼吸和血压。连接II
40、导联心电图至多道生理记录仪，记录心电图。腹部手术作十二指肠插管（预先充满生理盐水）用于给药。记录正常血压（收缩压、舒张压、平均压）、心电图、心率、呼吸的频率和幅度后，十二指肠给药，分别于给药后0、5、15、30、45、60、90、120、150、180各时间点记录上述各指标。3.2小鼠自由活动测定小鼠自由活动测定昆明种小鼠56只，雌雄各半，随机分为4组(高剂量组、中剂量组、低剂量组和溶剂对照组)，每组14只，分别灌胃给待测药?mg/kg体重、?mg/kg体重和?mg/kg体重及等体积的溶剂（含有少量吐温的蒸馏水），均为0.2ml/10g体重。给药后1小时将小鼠放入自由活动计数器中，记录5分钟内
41、自由活动次数。结果结果由表1可见待测药高、中、低剂量组与溶剂对照组比较，均无显著性差异（P0.05）。由表2和图14可见待测药高、中、低剂量组及溶剂对照组，给药前后犬的收缩压、舒张压、平均压、心电图、心率、呼吸变化未见明显改变，统计学表明无显著性差异。结论结论待测药?mg/kg体重、?mg/kg体重和?mg/kg体重十二指肠给药后对麻醉犬的血压、心电、呼吸没有影响；?mg/kg体重、?mg/kg体重和?mg/kg体重口服灌胃后对小鼠的自由活动及一般行为也没有明显作用。表表1小鼠自由活动数的变化小鼠自由活动数的变化(X SD)（n=14）药物剂量（mg/kg体重）体重（g）自由活动数（5分钟）溶
42、剂对照-18.21.320257待测药17218.02.4198538617.71.3209534317.81.021366 药物剂量(mg/kg)时间(分)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)平均压(mmHg)心率(次/分)呼吸(次/分)溶剂对照-0.1664711030129361801836618015647107291243517823376待测药5000.18619131201491917514346180179181251414314184183872500.1554310032118351872040818014748963611340187223841250.164321033112331178739618015839101341203517210387表表2麻醉犬血压、心电、呼吸的变化麻醉犬血压、心电、呼吸的变化(XSD)（n=6）小结1一般药理研究是指新药主要药效作用以外的广泛药理作用的研究。2实验包括小鼠自主活动实验及麻醉猫或狗的心血管呼吸系统实验。3实验设计中注意剂量及给药途径的确定。4操作中小鼠实验注意保持环境安静，大动物实验应注意动物麻醉状态的掌握。