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1、一般药理学试验基础一般药理学试验基础朱朱海海波波中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所心脑血管药理学研究组心脑血管药理学研究组第一页,共四十五页。一、指导原那么内容一、指导原那么内容二、开展史二、开展史三、方法学三、方法学四、小结四、小结第二页,共四十五页。化学药物一般药理学研究技术指导原那么化学药物一般药理学研究技术指导原那么2005.4.312005.4.31概述概述根本原那么根本原那么实验设计的根本要求实验设计的根本要求主要研究内容主要研究内容数据处理与结果评价数据处理与结果评价参考文献参考文献附录附录起草说明起草说明第三页,共四十五页。一定
2、义一定义药药理理学学研研究究包包括括主主要要药药效效学学Primary Primary PharmacodynamicsPharmacodynamics,次次要要药药效效学学Secondary Secondary PharmacodynamicsPharmacodynamics和和平平安安药药理理学学Safety Safety PharmacologyPharmacology。另另外外根根据据实实验验要要求求可可能能需需要要对对平平安安药药理理学学进进行行追追加加和和/或或补补充充的的研研究究Follow-up Follow-up and and Supplemental Supplement
3、al Safety Pharmacology Studies Safety Pharmacology Studies。一一般般药药理理学学general general pharmacology pharmacology 是是对对主主要要药药效效学学作作用用以以外外进行的广泛的药理学研究,包括次要药效学和平安药理学的研究。进行的广泛的药理学研究,包括次要药效学和平安药理学的研究。1 1、次次要要药药效效学学:主主要要研研究究药药物物非非期期望望的的、与与治治疗疗目目的的不不相相关关的的效效应应和和作作用机制。用机制。2 2、平平安安药药理理学学:研研究究药药物物治治疗疗范范围围内内或或治治疗疗
4、范范围围以以上上的的剂剂量量时时,潜潜在在不不期期望出现望出现 的对生理功能的不良影响。的对生理功能的不良影响。3 3、根据需要可能进行追加和、根据需要可能进行追加和/或补充的平安药理学研究。或补充的平安药理学研究。3.1 3.1 追追加加的的平平安安药药理理学学研研究究:根根据据药药物物的的药药理理性性质质和和化化学学类类型型,估估计计可可能出现能出现 的的不不良良反反响响。如如果果对对已已有有的的动动物物和和临临床床试试验验结结果果产产生生疑疑心心,可能影响人的可能影响人的 平平安安性性,此此时时应应做做进进一一步步追追加加的的平平安安药药理理学学研研究究,即即对对中中枢枢神经系统、心神经
5、系统、心 血管系统和呼吸系统进行深入的研究。血管系统和呼吸系统进行深入的研究。3.2 3.2 补补充充的的平平安安药药理理学学研研究究:是是评评价价受受试试药药物物对对中中枢枢神神经经系系统统、心心血血管系统和管系统和 呼呼吸吸系系统统以以外外的的器器官官功功能能的的影影响响,包包括括对对泌泌尿尿系系统统肾肾脏脏、自自主主神神经经系统、系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。胃肠道系统和其它器官组织的研究。概述概述第四页,共四十五页。二研究目的二研究目的通过一般药理学的研究,确定药物非期望药效性质,它可能关通过一般药理学的研究,确定药物非期望药效性质,它可能关系到人的平安性;评价药物在毒理学和系
6、到人的平安性;评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到或临床研究中所观察到的药物不良反响和的药物不良反响和/或病理生理作用;研究所观察到的和或病理生理作用;研究所观察到的和/或推或推测的药物不良反响机制。测的药物不良反响机制。三适用范围三适用范围本指导原那么一般适用于新化学实体,也适用于发生临床不良事本指导原那么一般适用于新化学实体,也适用于发生临床不良事件、或拟用于新的使用人群或拟采用新的给药途径等已上市的药件、或拟用于新的使用人群或拟采用新的给药途径等已上市的药品。品。第五页,共四十五页。一实验方法一实验方法应根据药物的用途和特性,采用合理的方法进行一般药理学研究。应根据药物的用途和特性,
7、采用合理的方法进行一般药理学研究。实验设计需根据药物作用的特点和临床使用的目的而变化,选用国实验设计需根据药物作用的特点和临床使用的目的而变化,选用国内外认可的方法,包括科学而有效的新技术和新方法。某些平安性内外认可的方法,包括科学而有效的新技术和新方法。某些平安性药理检测可根据药效反响的模型、药代动力学的特征、实验动物的药理检测可根据药效反响的模型、药代动力学的特征、实验动物的种类、敏感性和可重复性来选择实验方法。实验可采用体内和种类、敏感性和可重复性来选择实验方法。实验可采用体内和/或体或体外的方法。外的方法。二可免做一般药理学研究的药物二可免做一般药理学研究的药物1 1、在全身体内血药浓
8、度低,或其它组织器官分布很少的局部用、在全身体内血药浓度低,或其它组织器官分布很少的局部用药,如皮肤、药,如皮肤、眼科用药等。眼科用药等。2 2、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物,在首次用于、只用于治疗晚期癌症病人的细胞毒类药物,在首次用于临床前可不做一般临床前可不做一般 药理学研究。但具有新的作用机制的此类药理学研究。但具有新的作用机制的此类药物例外。药物例外。根本原那么根本原那么第六页,共四十五页。三追加和三追加和/或补充的平安药理学研究或补充的平安药理学研究根据药物的药理特性和化学类型,估计可能出现的不良反响,或对已有的根据药物的药理特性和化学类型,估计可能出现的不良反响,或对已有的
9、动物和临床试验结果产生疑心,可能影响人的平安性,此时应做追加和动物和临床试验结果产生疑心,可能影响人的平安性,此时应做追加和/或补充的平安药理学研究。或补充的平安药理学研究。四研究的阶段性四研究的阶段性一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中,可分阶段进行。在药物进入临一般药理学研究贯穿在新药研究全过程中,可分阶段进行。在药物进入临床试验前,应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的研究。床试验前,应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的研究。追加和追加和/或补充的平安药理学研究可在临床研究期间进行。或补充的平安药理学研究可在临床研究期间进行。五执行五执行GLP GLP 的要求的要求
10、平安药理学研究,应执行平安药理学研究,应执行GLP GLP 标准。标准。第七页,共四十五页。一生物材料一生物材料生物材料有以下几种:整体动物,离体器官及组织,血液及血液生物材料有以下几种:整体动物,离体器官及组织,血液及血液成分,体外培养的细胞、菌种或病毒,提纯或重组的受体、酶或成分,体外培养的细胞、菌种或病毒,提纯或重组的受体、酶或因子等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。动物选因子等。整体动物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。动物选择应与试验方法相匹配,同时还应注意品系、性别及年龄等因素。择应与试验方法相匹配,同时还应注意品系、性别及年龄等因素。生物材料选择应注意敏感性、重现性和可
11、行性,以及与人的相关生物材料选择应注意敏感性、重现性和可行性,以及与人的相关性等因素。体内研究最好使用清醒动物。如果使用麻醉动物,应性等因素。体内研究最好使用清醒动物。如果使用麻醉动物,应注意麻醉药物和麻醉深度的选择。注意麻醉药物和麻醉深度的选择。二受试物二受试物受试物的质量应符合临床用药的要求。外用药物和注射剂一般用受试物的质量应符合临床用药的要求。外用药物和注射剂一般用制剂。制剂。三样本量三样本量每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果、能恰当地反映生每组动物数以能够科学合理地解释所获得的实验结果、能恰当地反映生物学上有意义的作用,并符合统计学要求为原那么。物学上有意义的作用,并符合
12、统计学要求为原那么。实验设计的根本要求实验设计的根本要求第八页,共四十五页。四剂量四剂量平安药理学研究:平安药理学研究的低剂量应不低于有效剂量,高平安药理学研究:平安药理学研究的低剂量应不低于有效剂量,高剂量以不产生严重毒性反响为限。可能的情况下,应对副作用的时剂量以不产生严重毒性反响为限。可能的情况下,应对副作用的时程如效应的起始和持续时间进行研究。一般来说,对引起副作程如效应的起始和持续时间进行研究。一般来说,对引起副作用的剂量进行评价时,应与在试验动物中观察到的主要药效作用的用的剂量进行评价时,应与在试验动物中观察到的主要药效作用的剂量或在人体上产生预期治疗作用的剂量相比较。其最低剂量或
13、剂量或在人体上产生预期治疗作用的剂量相比较。其最低剂量或浓度一般设定为主要药效学浓度一般设定为主要药效学ED50 ED50 以上剂量或浓度,其最高剂以上剂量或浓度,其最高剂量或浓度可设定为高于药效剂量或浓度但不产生毒性作用量或浓度可设定为高于药效剂量或浓度但不产生毒性作用的剂量或浓度。体内研究应观察到剂量的剂量或浓度。体内研究应观察到剂量-效应关系。体外研究应效应关系。体外研究应尽量确定受试物的浓度尽量确定受试物的浓度-效应关系,受试物的最低浓度至少应对生物效应关系,受试物的最低浓度至少应对生物材料产生作用。材料产生作用。第九页,共四十五页。五对照五对照一般可选用溶媒对照。如为了说明新药与能看
14、出药物的异同或特性,一般可选用溶媒对照。如为了说明新药与能看出药物的异同或特性,可选用阳性对照药。可选用阳性对照药。六给药途径六给药途径整体动物试验,首先考虑应与临床拟用途径一致,否那么需有明整体动物试验,首先考虑应与临床拟用途径一致,否那么需有明确理由。确理由。七给药次数七给药次数一般采用单次给药。但是假设主要药效学研究说明,该受试物需要在一般采用单次给药。但是假设主要药效学研究说明,该受试物需要在给药一段时间后才能起效,或者重复给药非临床研究和人用结果出现给药一段时间后才能起效,或者重复给药非临床研究和人用结果出现令人关注的平安性问题时,应根据这些作用合理设计给药次数。令人关注的平安性问题
15、时,应根据这些作用合理设计给药次数。八观察时间八观察时间应根据受试物的药效学和药代动力学特性选择观察时间点和观察时间。应根据受试物的药效学和药代动力学特性选择观察时间点和观察时间。第十页,共四十五页。一对重要生命功能系统的影响一对重要生命功能系统的影响根据对生命功能的重要性,观察受试物对中枢神经系统、心血管根据对生命功能的重要性,观察受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。系统和呼吸系统的影响。1 1、中枢神经系统、中枢神经系统定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉感觉/运动反射和体温的变化,以确定药物对中
16、枢神经系统的影响。运动反射和体温的变化,以确定药物对中枢神经系统的影响。2 2、心血管系统、心血管系统测定并记录给药前后血压包括收缩压、舒张压和平均压、心测定并记录给药前后血压包括收缩压、舒张压和平均压、心电图包括电图包括QT QT 间期、间期、PR PR 间期、间期、ST ST 段和段和QRS QRS 波等和心率等的变波等和心率等的变化。如药物从适应症、药理作用或化学结构上属于易于引起人类化。如药物从适应症、药理作用或化学结构上属于易于引起人类QTQT间期延长类的化合物,例如:抗精神病类药物、抗组织胺类药间期延长类的化合物,例如:抗精神病类药物、抗组织胺类药物、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药
17、物,应进行深入的实验研物、抗心律失常类药物和氟喹诺酮类药物,应进行深入的实验研究,观察药物对究,观察药物对QT QT 间期的影响。间期的影响。3 3、呼吸系统、呼吸系统测定并记录给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度的变化。测定并记录给药前后动物的呼吸频率和呼吸深度的变化。主要研究内容主要研究内容第十一页,共四十五页。二其他观察指标二其他观察指标-追加和追加和/或补充的平安药理学研究或补充的平安药理学研究当平安性药理试验、临床试验、流行病学、体内外实验、以及当平安性药理试验、临床试验、流行病学、体内外实验、以及文献报道提示药物存在潜在的与人平安性有关的不良反响时,文献报道提示药物存在潜在的与人平安性
18、有关的不良反响时,应进行追加和应进行追加和/或补充的平安药理学研究。或补充的平安药理学研究。1 1、追加的平安药理学研究、追加的平安药理学研究中枢神经系统:观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和中枢神经系统:观察药物对行为药理、学习记忆、神经生化、视觉、听觉和/或电生理等的或电生理等的影响。影响。心血管系统:观察药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功能的影响,并探讨其心血管系统:观察药物对心输出量、心肌收缩作用、血管阻力等心血管功能的影响,并探讨其作用机制。作用机制。呼吸系统:观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血气分析等的影响。呼吸系统:观察药物对气道阻力、肺动脉压力、血
19、气分析等的影响。第十二页,共四十五页。2、补充的平安药理学研究、补充的平安药理学研究泌尿系统:观察药物对肾功能的影响,如对尿量、比重、渗透压、泌尿系统:观察药物对肾功能的影响,如对尿量、比重、渗透压、pH、电解质平、电解质平衡、蛋白质、细胞和血生化如尿素氮、肌酐、蛋白质等指标的检测。衡、蛋白质、细胞和血生化如尿素氮、肌酐、蛋白质等指标的检测。自主神经系统:观察药物对自主神经系统的影响,如与自主神经系统有关受体的结合,自主神经系统:观察药物对自主神经系统的影响,如与自主神经系统有关受体的结合,体内或体外对冲动剂或拮抗剂的功能反响,对自主神经的直接刺激作用和对心血管反响、体内或体外对冲动剂或拮抗剂
20、的功能反响,对自主神经的直接刺激作用和对心血管反响、压力反射和心率的影响。压力反射和心率的影响。胃肠系统:观察药物对胃肠系统的影响,如胃液分泌量和胃肠系统:观察药物对胃肠系统的影响,如胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、胃肠损伤、胆汁分泌、体内转运时间、体外回肠收缩等指标的测定。体外回肠收缩等指标的测定。3、其它研究、其它研究在其它相关研究中,尚未研究药物对以下器官系统的影响并疑心有影响的可能性时,如潜在的在其它相关研究中,尚未研究药物对以下器官系统的影响并疑心有影响的可能性时,如潜在的依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响,那么应考虑药物对这方面的影响,并做出相应依赖性、骨
21、骼肌、免疫和内分泌功能等的影响,那么应考虑药物对这方面的影响,并做出相应的评价。的评价。第十三页,共四十五页。根据详细的试验记录,选用适宜的统计方法,对数据进行定量和定性分析。应结合药效、毒理、根据详细的试验记录,选用适宜的统计方法,对数据进行定量和定性分析。应结合药效、毒理、药代以及其他研究资料进行综合评价,为临床研究设计提出建议。药代以及其他研究资料进行综合评价,为临床研究设计提出建议。用离体动物或人体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆人离子通道的异种表达体系用离体动物或人体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆人离子通道的异种表达体系测定离子流。测定离子流。用离体心脏标本进行动作电位参数的测定,或对
22、麻醉动物检测具有动作电位周期用离体心脏标本进行动作电位参数的测定,或对麻醉动物检测具有动作电位周期特异性的电生理参数。特异性的电生理参数。测定清醒或麻醉动物的测定清醒或麻醉动物的ECG 参数。参数。用离体心脏标本或动物进行致心律失常作用的测定。用离体心脏标本或动物进行致心律失常作用的测定。数据处理与结果评价推荐的推荐的QT 间期试验方法:可通过间期试验方法:可通过4 个方面的电生理实验,研究药物延迟心室复极化作用。个方面的电生理实验,研究药物延迟心室复极化作用。附录第十四页,共四十五页。本指导原那么以本指导原那么以1993 1993 年西药一般药理研究的指导原那么、年西药一般药理研究的指导原那
23、么、1999 1999 年新药一般年新药一般药理研究的指导原那么讨论稿为根底,参考药理研究的指导原那么讨论稿为根底,参考ICH ICH 的指导原那么,结合我国实的指导原那么,结合我国实际国情进行修订。际国情进行修订。1993 1993 年年7 7 月卫生部药政局公布的月卫生部药政局公布的?新药西药临床前研究指导原那么汇新药西药临床前研究指导原那么汇编编?中,已有新药一般药理研究的指导原那么,它重视的是对主要药效作用以中,已有新药一般药理研究的指导原那么,它重视的是对主要药效作用以外广泛药理作用的研究,未提及对可能发现药物新的作用、不良反响的观察。外广泛药理作用的研究,未提及对可能发现药物新的作
24、用、不良反响的观察。1999 1999 年年9 9 月修订的一般药理研究的指导原那么讨论稿,参考了国外月修订的一般药理研究的指导原那么讨论稿,参考了国外的一些文献,强调根据药物的药理作用,在较广泛的研究不同系统功能的根底的一些文献,强调根据药物的药理作用,在较广泛的研究不同系统功能的根底上,根据药物的治疗领域、作用特点进行系统的专项研究,但其对一般药理与上,根据药物的治疗领域、作用特点进行系统的专项研究,但其对一般药理与确定或推测药物与人用平安性的关系方面未进行深入的探讨。确定或推测药物与人用平安性的关系方面未进行深入的探讨。起草说明第十五页,共四十五页。平安药理学研究,是探讨在治疗或治疗剂量
25、以上剂量范围时,对生理机能潜在不期平安药理学研究,是探讨在治疗或治疗剂量以上剂量范围时,对生理机能潜在不期望出现的不良作用。平安药理学研究概念最早出现于望出现的不良作用。平安药理学研究概念最早出现于1997 1997 年年ICH ICH 的实施新药临床研究所需的实施新药临床研究所需非临床平安性试验的时间安排非临床平安性试验的时间安排M3 M3 指导原那么和生物技术药物的临床前平安性评价指导原那么和生物技术药物的临床前平安性评价S6 S6 指导原那么中,要求在非临床平安性评价中必须进行平安药理学研究,用于支持药物的指导原那么中,要求在非临床平安性评价中必须进行平安药理学研究,用于支持药物的人体临
26、床研究。在平安药理学概念被采用前,广泛使用的是一般药理学研究的概念。日本人体临床研究。在平安药理学概念被采用前,广泛使用的是一般药理学研究的概念。日本厚生劳动省于厚生劳动省于1991 1991 年公布的一般药理学研究指南,说明一般药理学的研究目的是发现新药年公布的一般药理学研究指南,说明一般药理学的研究目的是发现新药对器官功能不能预测的作用和其他药理学作用,而平安药理学的研究重点是发现新药的不对器官功能不能预测的作用和其他药理学作用,而平安药理学的研究重点是发现新药的不良反响。如良反响。如ICH M3 ICH M3 和和S6 S6 中要求的一样,平安药理学研究的目的和意义在于发现可能与临中要求
27、的一样,平安药理学研究的目的和意义在于发现可能与临床平安性有关的不期望出现的药理作用,评价在毒理实验或临床研究中观察到的不良反响床平安性有关的不期望出现的药理作用,评价在毒理实验或临床研究中观察到的不良反响或病理作用,探讨发生不良反响的作用机理。从而最大限度的保障新药进入临床研究之前或病理作用,探讨发生不良反响的作用机理。从而最大限度的保障新药进入临床研究之前或上市之后,发现可能出现的治疗作用之外的不良反响。或上市之后,发现可能出现的治疗作用之外的不良反响。第十六页,共四十五页。2001 年年 的的ICH 协协 调调 会会,制制 订订 了了 平平 安安 药药 理理 学学 的的 指指 导导 原原
28、 那那 么么,即即:S7ASafety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals,重重视视了了对对药药物物的的平平安安性性评评价价与与临临床床的的相相关关意意义义。我我们们在在起起草草本本指指导导原原那那么么时时,力力求求将将一一般般药药理理学学研研究究与与平平安安药药理理研研究究完完全全分分开开,平平安安药药理理学学只只是是一一般般药药理理学学的的一一局局部部内内容容,本本指指导导原原那那么么主主要要是是关关于于平平安安药药理理学学的的内内容容。但但在在实实际际上上很很难难将将二二者者截截然然分分开开,因因此此,在在本本指指导导原原那那么么
29、可可能能见见到到一一般般药药理理学学、平平安安药药理理学学的的两两个个概念。概念。目目前前国国内内一一般般药药理理学学研研究究方方面面存存在在的的主主要要问问题题是是:国国内内新新药药研研发发单单位位对对一一般般药药理理学学的的研研究究重重视视不不够够,对对其其研研究究目目的的认认识识不不清清,仅仅为为满满足足注注册册要要求求而而机机械械的的执执行行指指导导原原那那么么,对对一一般般药药理学研究的意义没有充分的认识。科学合理的一般药理学研究可提高临床人用的平安性。理学研究的意义没有充分的认识。科学合理的一般药理学研究可提高临床人用的平安性。我我们们在在起起草草本本指指导导原原那那么么中中,引引
30、入入了了ICH 的的追追加加和和/或或补补充充平平安安药药理理学学研研究究、QT 间间期期延延长长研研究究的的内内容容,突突出出了了一一般般药药理理学学研研究究与与平平安安性性研研究究密密切切相相关关;提提出出可可免免做做平平安安药药理理学学研研究究的的药药物物,有有利利于于掌掌握握根根据据药药物物的的具具体体情情况况,进进行行一一般般药药理理学学研研究究;研研究究阶阶段段性性的的提提出出,符符合合新新药药研究是逐步进行过程的规律。研究是逐步进行过程的规律。第十七页,共四十五页。19681968年在德国伯林召开药理学会议,年在德国伯林召开药理学会议,Irwin,S.Irwin,S.教授作了一份
31、全面性检测评教授作了一份全面性检测评价的重要报告,价的重要报告,?系统性定量评价小鼠行为和生理状态的程序系统性定量评价小鼠行为和生理状态的程序?。这为一般。这为一般药理学研究的开展奠定了重要的根底。药理学研究的开展奠定了重要的根底。19911991年年Haggerty,GCHaggerty,GC教授发表了名叫新药神经毒性检测的策略和经验教授发表了名叫新药神经毒性检测的策略和经验的文章后的文章后,它对检测新药的神经毒性具有特别重要的指导意义。它对检测新药的神经毒性具有特别重要的指导意义。19911991年日本厚生劳动省公布的一般药理学研究,对新药必须进行一般药理学研究年日本厚生劳动省公布的一般药
32、理学研究,对新药必须进行一般药理学研究的严格规定。一般药理的研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找的严格规定。一般药理的研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用,而平安药理学的研究着眼点那么集中在发现新药的不良反响其他的药理学作用,而平安药理学的研究着眼点那么集中在发现新药的不良反响上。上。19931993年年7 7月中国卫生部药政局公布的月中国卫生部药政局公布的?新药西药临床前研究指导原那么汇新药西药临床前研究指导原那么汇编编?中,首次在我国出现新药一般药理研究的指导原那么。方法较简单,未提中,首次在我国出现新药一般药理研究的指导原那么。方法较简单,未提及到
33、药物的次要新作用和不良反响的观察,不利于对新药一般学药理研究的及到药物的次要新作用和不良反响的观察,不利于对新药一般学药理研究的全面考虑。全面考虑。二开展史:二开展史:第十八页,共四十五页。三药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性局部、全身和光敏毒性、溶血性和局部血管、皮肤、粘膜、肌肉等刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊平安性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突
34、变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。第十九页,共四十五页。动物:动物常用小鼠、大鼠、猫、狗等,性别不限,但观察循环和呼吸系统一般不宜用小鼠和兔。尽量采用清醒动物,也可以在麻醉动物上进行。给药途径应与临床推荐剂量相同。试验应设2-3个剂量组及相应的溶剂对照组,其中低剂量应参考临床用量或前期药效学实验的半数有效量进行折算。观察的系统指标:1.神经精神系统2.心血管系统3.呼吸系统直接观察给药后动物的一般行为表现,姿势,步态,有无流涎,肌颤及瞳孔变化。对用药后动物的行为活动进行定
35、性定量评价,以示有无兴奋或抑制作用。出现明显的兴奋或抑制现象时,应根据不同药物采用不同实验方法测定其对小鼠或大鼠自发活动的影响。测定记录给药前后动物的血压、心电,观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。在治疗有效剂量出现明显的血压及心电图改变,应进行相应整体或离体的分析性试验(如血流动力学、离体心脏等),以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。观察给药前后呼吸的频率及幅度。在治疗有效剂量出现明显的呼吸兴奋或抑制时,应进行相应整体或离体的分析性试验(如呼吸中枢抑制试验、膈肌膈神经试验等),以确定药物对呼吸系统的影响。三方法学:三方法学:第二十页,共四十五页。第二十一页,共四十五页。
36、第二十二页,共四十五页。第二十三页,共四十五页。第二十四页,共四十五页。第二十五页,共四十五页。小猎兔犬Beagle,比格犬:原产英国,是猎犬中较小的一种。1880年引入美国,开始大量繁殖。因其有体型小成年体重为710公斤,体长为3049公分,短毛形态和体质均一,禀性温和,易于驯服和抓捕,亲人,对环境的适应力、抗病力较强、性成熟期约812个月早,产仔数多等优点,被公认为是较理想的实验用家犬,已成为目前实验研究型别中最标准的动物,此种犬多用于长期的慢性实验。在国外,它已被广泛用于生物化学、微生物学、病理学、病毒学、药理学以及肿瘤学如癌的病因学和癌的治疗学等等根底医学的研究工作中,而农药的各种平安
37、性试验,特别是制药工业中的各种实验,使用该犬最多。近年来,上海有的单位、北京等地已引入Beagle种犬,且饲育繁殖成功。血容量%体重5.68.3心率次/分120(100130)心输出量升/分2.3血压不麻醉mmHg11295136564366血压戊巴比妥钠麻醉(mmHg)14910818910075122呼吸频率(次/分)18(1137)潮气量毫升320(251432)通气量升/分5.21(3.37.4)耗氧量毫米3/克活体重580第二十六页,共四十五页。第二十七页,共四十五页。第二十八页,共四十五页。第二十九页,共四十五页。第三十页,共四十五页。第三十一页,共四十五页。第三十二页,共四十五页
38、。第三十三页,共四十五页。第三十四页,共四十五页。第三十五页,共四十五页。第三十六页,共四十五页。第三十七页,共四十五页。第三十八页,共四十五页。待测药一般药理学试验报告样本待测药一般药理学试验报告样本摘要摘要根据根据?新药审批方法新药审批方法?有关规定,本实验对待测药进行一般药理学研究,结果证实待测药有关规定,本实验对待测药进行一般药理学研究,结果证实待测药?mg/kg体重、体重、?mg/kg体重和体重和?mg/kg体重十二指肠给药后对麻醉犬的血压、心电、呼吸没有影响;体重十二指肠给药后对麻醉犬的血压、心电、呼吸没有影响;?mg/kg体重、体重、?mg/kg体体重和重和?mg/kg体重口服灌
39、胃后对小鼠的自由活动及一般行为未见明显影响。体重口服灌胃后对小鼠的自由活动及一般行为未见明显影响。材料材料2.1药品:待测药:黄色粉末,先参加少量吐温助溶,再用蒸馏水稀释,配制成所需浓度备用。药品:待测药:黄色粉末,先参加少量吐温助溶,再用蒸馏水稀释,配制成所需浓度备用。2.2动物:昆明种小鼠,二级,动物:昆明种小鼠,二级,56只,体重只,体重1822g,雌雄各半,由,雌雄各半,由?提供,合格证号提供,合格证号?;beagle犬,犬,雌雄兼用,雌雄兼用,24只,体重只,体重814kg,由,由?提供,合格证号提供,合格证号?。2.3试剂:肝素钠注射液试剂:肝素钠注射液?生产,批号生产,批号?;戊
40、巴比妥钠;戊巴比妥钠?生产,生产,批号批号?;生理;生理盐水盐水?生产,生产,批号批号?。2.4仪器:仪器:MP100型多道生理记录仪美国型多道生理记录仪美国BIOPAC制造;制造;XZ4小鼠自由活动记数器中国医学小鼠自由活动记数器中国医学科学院药物研究所制造。科学院药物研究所制造。第三十九页,共四十五页。方法3.1对麻醉犬血压、心电、呼吸的影响将24只犬随机分为4组(高剂量组、中剂量组、低剂量组和溶剂对照组),每组6只,分别十二指肠给待测药?mg/kg体重、?mg/kg体重和?mg/kg体重及等体积的溶剂含有少量吐温的蒸馏水,均为1ml/kg体重。犬称重麻醉戊巴比妥钠30mg/kg体重头腹静
41、脉注射。颈部手术别离气管和一侧颈总动脉,作气管插管、动脉插管预先充满0.1%肝素液,分别通过呼吸换能器、压力换能器与多道生理记录仪相连,记录呼吸和血压。连接II导联心电图至多道生理记录仪,记录心电图。腹部手术作十二指肠插管预先充满生理盐水用于给药。记录正常血压收缩压、舒张压、平均压、心电图、心率、呼吸的频率和幅度后,十二指肠给药,分别于给药后0、5、15、30、45、60、90、120、150、180各时间点记录上述各指标。3.2小鼠自由活动测定昆明种小鼠56只,雌雄各半,随机分为4组(高剂量组、中剂量组、低剂量组和溶剂对照组),每组14只,分别灌胃给待测药?mg/kg体重、?mg/kg体重和
42、?mg/kg体重及等体积的溶剂含有少量吐温的蒸馏水,均为0.2ml/10g体重。给药后1小时将小鼠放入自由活动计数器中,记录5分钟内自由活动次数。第四十页,共四十五页。结果结果由表由表1可见待测药高、中、低剂量组与溶剂对照组比较,均无显著性差异可见待测药高、中、低剂量组与溶剂对照组比较,均无显著性差异P0.05。由由表表2和和图图14可可见见待待测测药药高高、中中、低低剂剂量量组组及及溶溶剂剂对对照照组组,给给药药前前后后犬犬的的收收缩缩压压、舒舒张张压压、平平均均压压、心心电电图图、心心率率、呼呼吸变化未见明显改变,统计学说明无显著性差异。吸变化未见明显改变,统计学说明无显著性差异。结论结论
43、待待测测药药?mg/kg体体重重、?mg/kg体体重重和和?mg/kg体体重重十十二二指指肠肠给给药药后后对对麻麻醉醉犬犬的的血血压压、心心电电、呼呼吸吸没没有有影影响响;?mg/kg体体重重、?mg/kg体体重重和和?mg/kg体体重重口口服服灌灌胃胃后后对对小小鼠鼠的的自自由由活活动动及一般行为也没有明显作用。及一般行为也没有明显作用。第四十一页,共四十五页。表表1小鼠自由活动数的变化小鼠自由活动数的变化(X SD)n=14药物剂量(mg/kg体重)体重(g)自由活动数(5分钟)溶剂对照-18.21.320257待测药17218.02.4198538617.71.3209534317.81
44、.021366第四十二页,共四十五页。药物剂量(mg/kg)时间(分)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)平均压(mmHg)心率(次/分)呼吸(次/分)溶剂对照-0.1664711030129361801836618015647107291243517823376待测药5000.18619131201491917514346180179181251414314184183872500.1554310032118351872040818014748963611340187223841250.164321033112331178739618015839101341203517210387表2麻醉犬
45、血压、心电、呼吸的变化(XSD)n=6第四十三页,共四十五页。小结一般药理研究是指新药主要药效作用以外的广泛药理作用的研究。实验包括小鼠自主活动实验及麻醉猫或狗的心血管呼吸系统实验。实验设计中注意剂量及给药途径确实定。操作中小鼠实验注意保持环境安静,大动物实验应注意动物麻醉状态的掌握。第四十四页,共四十五页。内容总结一般药理学试验基础。2、平安药理学:研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在不期望出现。3.2 补充的平安药理学研究:是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和。在药物进入临床试验前,应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的研究。性等主要与局部、全身给药相关的特殊平安性试验研究和文献资料。连接II导联心电图至多道生理记录仪,记录心电图。实验包括小鼠自主活动实验及麻醉猫或狗的心血管呼吸系统实验第四十五页,共四十五页。