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1、第四章第四章 循环系统药物循环系统药物Circulatory System Agents第一节第一节 b b-受体阻滞剂受体阻滞剂-Adrenergic Block Agents-Adrenergic Block Agents 4 循环系统药物循环系统药物 循环系统图维维持持生生命命最最重重要要的的系系统统心脏与电生理n心脏是电生理特点最显著的器官心肌细胞的电生理n带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭心血管活动的调节n神经系统（释放化学递质作用于相应受体）神经系统（释放化学递质作用于相应受体）n内源性调节因子内源性调节因子n酶酶n离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）离子通道（心肌细胞
2、膜上的一类糖蛋白）特点特点n种类繁多且更替快种类繁多且更替快n作用机制复杂作用机制复杂n作用靶点多作用靶点多n新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现n涉及化学、生物学、药理学的问题特别涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂复杂按按药效药效分类分类n抗心绞痛药抗心绞痛药n抗高血压药抗高血压药n抗心律失常药抗心律失常药n强心药强心药n抗血栓药抗血栓药n调血脂药调血脂药n止血药止血药n 按按作用机制作用机制分类分类 作用于受体（作用于受体（、AngAng等等）药物）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）等）药物药物 酶抑制剂（酶抑制剂（PDEPDE、ACE
3、ACE、HMG-HMG-CoACoA还原酶、还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）血栓素合成酶及凝血酶等）按按药效和作用机制药效和作用机制分类分类 受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）ACEACE抑制剂及抑制剂及AngAng受体拮抗剂受体拮抗剂（高血压、心衰（高血压、心衰）NONO供体药物（心绞痛、心衰）供体药物（心绞痛、心衰）强心药强心药 调血脂药调血脂药 抗血栓药抗血栓药 其他心血管药物其他心血管药物第一节第一节 -受体阻
4、滞剂受体阻滞剂-Adrenergic Block Agents学习要求学习要求n1、掌握、掌握-受体阻滞剂的分类及各类受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。药物的作用特点。n2、熟悉、熟悉-受体阻滞剂的构效关系。受体阻滞剂的构效关系。n3、熟悉盐酸普萘洛尔的结构、化学、熟悉盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢及合成路线。名、理化性质、体内代谢及合成路线。n4、熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化、熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。学名及应用。-受体的分布与生理作用受体的分布与生理作用主要分布：主要分布：1-受体受体 2-受体受体 3-受体受体 兴奋兴奋:1-受体受体 2-受体受体 拮抗
5、拮抗:1-受体受体 2-受体受体 b b-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类非非选选择择性性b b-受受体体阻阻滞滞剂剂：同同一一剂剂量量对对b b1和和b b2-受受体体产产生生相相似似幅幅度度的的拮拮抗抗作作用用，如如普普萘萘洛洛尔尔，纳纳多多洛洛尔尔，吲吲哚哚洛洛尔尔及及艾艾多多洛尔洛尔选选择择性性b b1受受体体阻阻滞滞剂剂：如如普普拉拉洛洛尔尔，美美托洛尔和阿替洛尔托洛尔和阿替洛尔非非典典型型的的b b受受体体阻阻滞滞剂剂：对对、都都有有阻阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛一、非选择性一、非选择性b-受体阻滞剂受体阻滞剂n特点：同一剂量对特点：同一剂量对b b1和和b
6、b2-受体产生受体产生相似幅度的拮抗作用相似幅度的拮抗作用n代表药物：盐酸普萘洛尔代表药物：盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔nPropranolol Hydrochloride化学名化学名1-异丙氨基异丙氨基-3-（1-萘氧基）萘氧基）-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐（1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride）。药用为外消旋体）。药用为外消旋体盐酸普萘洛尔结构特点盐酸普萘洛尔结构特点1异丙氨基2丙醇3（1萘氧基萘氧基)S构型（左旋体）化学名化学名1-异丙氨基异丙氨基-3-（1-萘氧基）萘氧基）-2-
7、丙醇盐酸丙醇盐酸盐（盐（1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol hydrochloride）。药用为外消旋体）。药用为外消旋体发现发现n1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有和两种亚型n20世纪Black提出对冠心病治疗新思路n19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂n3,4-二氯异丙肾上腺素的发现发现发现n1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔n无内在拟交感活性，但有致癌倾向n进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔n无内在拟交感活性，也无致癌倾向n1964年正
8、式用于临床理化性质理化性质n对热稳定，对光、酸不稳定对热稳定，对光、酸不稳定n在酸性溶液中，侧链氧化分解在酸性溶液中，侧链氧化分解n水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀体内代谢体内代谢n体体内内代代谢谢生生成成a a-萘萘酚酚，再再成成葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸甙排出甙排出n亦亦能能经经侧侧链链氧氧化化生生成成a a-羟羟基基-3-（1-萘萘氧氧基）基）-丙酸丙酸合成方法（结构剖析）合成方法（结构剖析）合成路线合成路线盐酸普萘洛尔临床用途盐酸普萘洛尔临床用途n心律失常心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）（房性及室性早搏，窦性心动过速）n心绞痛心绞痛（长期服用者，忌
9、突然停药，支气管（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）痛时多与硝酸酯类合用）n抗高血压抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被（过去常作一线药物使用，现多被长效长效b b-受体阻滞剂所代替）受体阻滞剂所代替）同类药物同类药物n艾司洛尔（软药设计）艾司洛尔（软药设计）n引入易代谢失活部分引入易代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯芳基碳链末端有一甲酯易被血浆脂酶水解易被血浆脂酶水解水解代谢物，水解代谢物，仅微弱活性仅微弱活性结构改造得超短效药物结构改造得超短效药物n优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和优点：能克
10、服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用诱发哮喘的副作用n艾司洛尔艾司洛尔（EsmololEsmolol):):血浆半衰期血浆半衰期8min8min，用，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团引入易水解基团软药软药n n设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为“软软药药”(soft drug)(soft drug
11、)。n n 减少毒副作用减少毒副作用n n增高治疗指数和安全性增高治疗指数和安全性结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼再还原成醇。用于青光眼前药前药化化前药前药化化前药前药n n药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过
12、酶的作用又转化为原来有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物母体药物(Parent(Parent Drug)Drug)，修饰后得到的化合物为前体药物，简称，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药前药(ProdrugProdrug)。n n概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。n n 增加药物的代谢稳定性。增加药物的代谢稳定性。n n 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。n n 消除药物的副作用或毒性以
13、及不适气味。消除药物的副作用或毒性以及不适气味。n n 改变溶解度以适应剂型的需要。改变溶解度以适应剂型的需要。b b受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系选择性选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂n心房以心房以1为主，但同时含有为主，但同时含有1/4的的2受体受体n降低药物的副作用降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用于哮喘病人使用糖尿病人应用选择性糖尿病人应用选择性1受体阻滞剂受体阻滞剂 n胰岛细胞上的胰岛细胞上的-受体属于受体属于2-亚型亚型n非选择性非选择性-受体阻滞剂会延缓低血糖受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复的恢复选择性选择性1 1受体阻滞剂受体阻滞
14、剂n发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔4-取代苯氧丙醇取代苯氧丙醇胺类化合物胺类化合物选择性选择性1 1受体阻滞剂特点受体阻滞剂特点n氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 n对位胺取代加上邻位取代的药物如阿替阿替洛尔洛尔也是专一性1受体阻滞剂-普拉洛尔 阿替阿替洛尔洛尔结构特征结构特征n4-取代苯氧丙醇胺取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包酰胺、脲、磺胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）酰胺等）4-醚取代醚取代阿替洛尔（阿替洛尔（AtenololAtenolol)n较早使用的专一性较早使用的专一性1 1受体阻滞剂受体阻滞剂n用于心绞痛及高血压用于心绞痛及高血压n每日只需每日只需5050100mg1
15、00mg4-酰氨基取代苯氧酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物丙醇胺类化合物酒石酸美托洛尔化学名酒石酸美托洛尔化学名n1-异丙氨基异丙氨基-3-对对-（2-甲氧基乙基）苯氧基甲氧基乙基）苯氧基-2-丙醇（丙醇（L-（+）-酒石酸盐（酒石酸盐（2：1）4-醚取代醚取代Metoprolol理化性质理化性质n虽虽有有手手性性中中心心，但但用用其其消消旋旋体体，因因酒酒石石酸为右旋，故可测得酸为右旋，故可测得a a20D+8.5n固固体体很很稳稳定定，室室温温储储藏藏数数年年或或50储储藏藏3个月，均不发生变化个月，均不发生变化体内代谢体内代谢n口服吸收完全，半衰期口服吸收完全，半衰期37hn主要以代谢物形式
16、经肾脏排出体外主要以代谢物形式经肾脏排出体外n代谢途径代谢途径n脱甲基脱甲基n去氨基去氨基n氧化氧化代谢反应式代谢反应式酒石酸美托洛尔用途酒石酸美托洛尔用途n高血压、心绞痛高血压、心绞痛n不会引起支气管收缩的副作用不会引起支气管收缩的副作用三、非典型三、非典型b b受体阻滞剂受体阻滞剂n单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍 在治疗高血压时产生相互拮抗 n同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用n设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物n用于重症高血压和充血性心衰拉贝洛尔（拉贝洛尔（Labetalol)Labetalol结构特点结构特点水杨酰胺衍水杨酰胺衍生物生物有两个手性中心，有两个手性中心，4 4个旋光异构体个旋光异构体侧链为取代丙胺侧链为取代丙胺Labetalol光活体与药理作用光活体与药理作用nR R体：有阻滞作用 n称为Dilevalol,有旋光性，-30.6 nS R体：有1阻滞作用nS S异构体和R S异构体无活性 n药用（）学习要求学习要求n重点药物：盐酸普萘洛尔重点药物：盐酸普萘洛尔n各类药物结构特点及作用特点各类药物结构特点及作用特点