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1、第三讲第三讲固相有机合成固相有机合成1选题选题1有机硅连接体在固相有机合成中的应用有机硅连接体在固相有机合成中的应用选题选题2组合化学的高通量合成策略组合化学的高通量合成策略选题选题3高分子载体上的固相合成高分子载体上的固相合成2固相有机合成固相有机合成经历经历了几个重要的了几个重要的发发展展时时期期：1、20世世纪纪50年代年代离子交离子交换树换树脂的脂的发发展与展与应应用；用；2、20世世纪纪60年代年代固相固相肽肽合成的提出与合成的提出与发发展；展；3、20世世纪纪70年代年代固相固相过过渡金属催化渡金属催化剂剂的的应应用；用；3、20世世纪纪80年代年代各各类类寡聚型化合物的固相合成，
2、寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成，固相自固相多重合成，固相自动动合成合成仪仪的的应应用，分用，分-混法合混法合成成OBOP型型肽库肽库；5、20世世纪纪90年代年代组组合化学的全面合化学的全面发发展，有机小展，有机小分子的固相合成，固相有机分子的固相合成，固相有机试剂试剂以及固相清除以及固相清除剂剂的的应应用，天然用，天然产产物的固相合成，新型固相物的固相合成，新型固相载载体以及体以及Linker多多样样性的性的发发展，多通道固相自展，多通道固相自动动合成合成仪仪的的应应用。用。3 1963 年年Merrifield 发发表了表了肽肽的固相合成研究，的固相合成研究，打破了打破了传统传统的均
3、相溶液中反的均相溶液中反应应的方法，以固相高的方法，以固相高分子支持体作分子支持体作为为合成平台，在合成中使用大大合成平台，在合成中使用大大过过量的量的试剂试剂，反，反应结应结束后通束后通过过洗洗涤涤除去多余的除去多余的试剂试剂，实现实现了了肽肽的快速合成，他本人因的快速合成，他本人因为为此此项项杰出的工杰出的工作作获获得了得了1984 年的年的诺贝诺贝尔尔化学化学奖奖。固相有机合成。固相有机合成反反应产应产物分离、提物分离、提纯纯方法方法简单简单，环环境境污污染小，是染小，是一种一种较较理想的合成方法。理想的合成方法。4固相有机合成（固相有机合成（solid-phase organic sy
4、nthesis，简简称称SPOS），就是把），就是把反反应应物或催化物或催化剂键剂键合在固相高合在固相高分子分子载载体上体上，生成的，生成的中中间产间产物再与其它物再与其它试剂进试剂进行行单单步或多步反步或多步反应应，生成的化合物，生成的化合物连连同同载载体体过滤过滤、淋洗，与淋洗，与试剂试剂及副及副产产物分离，物分离，这这个个过过程能程能够够多次多次重复，可以重复，可以连连接多个重复接多个重复单单元或不同元或不同单单元，元，最最终终将目将目标产标产物通物通过过解脱解脱试剂试剂从从载载体上解脱出来体上解脱出来（产产物脱除反物脱除反应应）。其基本原理如下）。其基本原理如下图图所示：所示：一、固相
5、有机合成基本原理和特点一、固相有机合成基本原理和特点5固相有机合成反固相有机合成反应总应总体上可以分体上可以分为为3类类:(1)反反应应底物底物以共价以共价键键和高分子支持体相和高分子支持体相连连，溶液中溶液中的反的反应试剂应试剂和底物反和底物反应应。反反应应后后产产物物保留在支持体保留在支持体上上，通，通过过滤过过滤、洗、洗涤涤与反与反应应体系中的其它体系中的其它组组分分离，分分离，最后将最后将产产物从支持体上解离下来得到最物从支持体上解离下来得到最终产终产物物;(2)反反应试剂应试剂与支持体与支持体连连接形成固相合成接形成固相合成试剂试剂，反反应应底物溶解在溶液相中底物溶解在溶液相中，反反
6、应应后后副副产产物物连连接在接在树树脂上，脂上，而而产产物留在溶液中物留在溶液中，通，通过过滤过过滤、洗、洗涤涤、浓缩浓缩得得到最到最终产终产物物;（一）固相有机合成反（一）固相有机合成反应应的分的分类类:6(3)将将催化催化剂剂连连接在支持体上，得到固相高分子催接在支持体上，得到固相高分子催化化剂剂。使用。使用这这种催化种催化剂剂可以在反可以在反应应的任何的任何阶阶段把催段把催化化剂剂分离出来，从而控制反分离出来，从而控制反应进应进程，而且程，而且这这种催种催化化剂剂通常通常还还具有更好的具有更好的稳稳定性和可循定性和可循环环使用性，因使用性，因而降低了成本。而降低了成本。（二）固相合成方法
7、的（二）固相合成方法的优优越性越性:(2)易于易于实现实现自自动动化化：固相：固相树树脂脂对对于重复性反于重复性反应应步步骤骤可以可以实现实现自自动动化，具有工化，具有工业应业应用前景用前景;(1)后后处处理理简单简单：通：通过过滤过过滤、洗、洗涤涤就可以将每一步就可以将每一步反反应应的的产产物和其它物和其它组组分分离分分离;7(3)高高转转化率化率：可以通：可以通过过增大液相或固相增大液相或固相试剂试剂的量来的量来促促进进反反应应完成或加快反完成或加快反应应速率，而不会速率，而不会带带来分离操来分离操作的困作的困难难；(4)催化催化剂剂可回收和重复利用可回收和重复利用：稀有：稀有贵贵重材料重
8、材料(如稀如稀有金属催化有金属催化剂剂)可以可以连连接到固相高分子上来达到回接到固相高分子上来达到回收和重复利用的目的；收和重复利用的目的；(5)控制反控制反应应的的选择选择性性：某些情况下，高分子骨架的：某些情况下，高分子骨架的化学和空化学和空间结间结构可以构可以为连为连接在高分子上的活性基接在高分子上的活性基团团提供特殊的微提供特殊的微环环境，例如，利用高分子本身的境，例如，利用高分子本身的侧链侧链作作为为取代基取代基团团，或利用高分子孔径的，或利用高分子孔径的结结构和大小等，构和大小等，控制反控制反应应的立体和空的立体和空间选择间选择性。性。8二、固相二、固相载载体体固相合成中的组成要素
9、为固相合成中的组成要素为固相载体固相载体、目标化合物目标化合物和和连接体连接体。固相有机合成的研究包括四个方面：固相有机合成的研究包括四个方面：(1)载体载体(support)的选择和应用的选择和应用；(2)载体的载体的功能基化功能基化及其与反应底物结合的及其与反应底物结合的连接基连接基(linker)；(3)固相载体上的固相载体上的化学反应及条件优化化学反应及条件优化；(4)产物从固相载体上解离的方法产物从固相载体上解离的方法。9在在进进行固相有机合成之前，要行固相有机合成之前，要选择选择和和寻寻找适宜找适宜的固相的固相载载体。通常体。通常对载对载体的要求有以下几点体的要求有以下几点（一）固
10、相（一）固相载载体的要求体的要求(1)不溶于普通的有机溶不溶于普通的有机溶剂剂；(2)有一定的有一定的刚刚性和柔性；性和柔性；(3)要能比要能比较较容易功能基化，有容易功能基化，有较较高的功能基化高的功能基化度，功能基的分布度，功能基的分布较较均匀；均匀；(4)聚合物功能基聚合物功能基应应容易被容易被试剂试剂分子所接近分子所接近；(5)在固相反在固相反应应中不中不发发生副反生副反应应；(6)机械机械稳稳定性好，不易破定性好，不易破损损；(7)能通能通过简单过简单、经济经济和和转转化率高的反化率高的反应进应进行再行再生，重复使用。生，重复使用。10（二）（二）载载体材料的体材料的类类型型根据骨架
11、的主要成分可分根据骨架的主要成分可分为为：有机有机载载体：体：苯乙苯乙烯烯-二乙二乙烯烯基苯交基苯交联树联树脂：脂：PS-DVB，简简称聚苯称聚苯乙乙烯树烯树脂；脂；TentaGel 树树脂脂：在交：在交联联聚苯乙聚苯乙烯烯PS树树脂上接枝聚乙脂上接枝聚乙二醇二醇PEG，得到的，得到的这这种种树树脂称脂称为为TentaGel树树脂，脂，TentaGel树树脂可在末端脂可在末端羟羟基位上引入基位上引入带带有各种功能有各种功能基的基的连连接接桥桥，形成一个系列，形成一个系列载载体体；PolyHIPE 树树脂脂：高度支化、被聚二甲基丙：高度支化、被聚二甲基丙烯酰烯酰胺接胺接枝的多孔枝的多孔PSDVB
12、树树脂；脂；聚丙聚丙烯酰烯酰胺胺树树脂脂；PEGA 树树脂脂：丙：丙烯酰烯酰胺丙基胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙二甲基丙烯烯酰酰胺；胺；11 在有机在有机类载类载体中，由于聚苯乙体中，由于聚苯乙烯树烯树脂具有价廉脂具有价廉易得、易于功能基化、易得、易于功能基化、稳稳定性好等定性好等诸诸多多优势优势而成而成为为目前目前应应用最多的高分子用最多的高分子载载体。体。无机无机载载体：体：包括包括硅胶、氧化硅胶、氧化铝铝等。等。根据根据载载体的物理形体的物理形态态，又可分，又可分为为：线线型、交型、交联联凝胶型、大孔大网型凝胶型、大孔大网型等。等。12131、聚苯乙聚苯乙烯烯（PS）类载类载体体Mer
13、rifield 树树脂就属于此脂就属于此类类。它是一种低交。它是一种低交联联的的凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙凝胶型珠体。凝胶型聚苯乙烯树烯树脂通常用脂通常用1%或或2%二乙二乙烯烯苯交苯交联联。一般。一般说说来，来，凝胶型聚苯乙凝胶型聚苯乙烯烯树树脂脂在在有机溶有机溶剂剂中中有有较较好的溶好的溶胀胀性并具有性并具有较较高高的的负载负载量量，但是，但是机械性能和机械性能和热稳热稳定性定性较较差差，所，所以它以它们们不适合不适合连续连续装柱方式操作，反装柱方式操作，反应应温度不温度不能超能超过过100。另外另外还还有有大孔型大孔型树树脂脂，它具有，它具有较较高的交高的交联联度，度，机械机械稳稳定性好定
14、性好，在溶在溶剂剂中溶中溶胀胀度低，但是度低，但是负载负载量量较较小。小。1415 为为了使固液非均相反了使固液非均相反应应能能顺顺利利进进行，行，载载体体树树脂需要在溶脂需要在溶剂剂中具有足中具有足够够的溶的溶胀胀性性，交，交联联度度过过高高的的PS-DVB 树树脂脂显显然不能然不能满满足固液反足固液反应对树应对树脂溶脂溶胀胀性的要求，所以性的要求，所以低交低交联联度的聚苯乙度的聚苯乙烯烯(1%2%二二乙乙烯烯苯交苯交联联)最适宜作固相合成最适宜作固相合成载载体体。此交。此交联联度的度的聚苯乙聚苯乙烯树烯树脂在很多溶脂在很多溶剂剂(如甲苯、二如甲苯、二氯氯甲甲烷烷、DMF 等等)中的溶中的溶
15、胀胀性都很好。性都很好。交交联联聚苯乙聚苯乙烯树烯树脂一般采用脂一般采用悬悬浮聚合法合成，浮聚合法合成，通通过过控制工控制工艺艺参数如反参数如反应应器的几何尺寸、器的几何尺寸、搅搅拌方拌方式和式和搅搅拌速率等，可以得到合适粒径的珠状拌速率等，可以得到合适粒径的珠状颗颗粒，粒，无需任何后无需任何后续续形状加工，即可直接用作固相合成形状加工，即可直接用作固相合成载载体体树树脂。脂。16在固相合成在固相合成过过程中，要将目程中，要将目标标化合物化合物连连接到固相接到固相载载体上，高聚物骨架上必体上，高聚物骨架上必须带须带有活性化学官能有活性化学官能团团。在聚苯乙在聚苯乙烯烯骨架上引入活性化学官能骨架
16、上引入活性化学官能团团的方法主的方法主要有两种要有两种:(1)对对高聚物骨架高聚物骨架进进行化学修行化学修饰饰；(2)用用带带有化学活性基有化学活性基团团的的单单体与苯乙体与苯乙烯烯、二乙、二乙烯烯苯共聚苯共聚。17通常所用的通常所用的Merrifield 树树脂是将脂是将PS-DVB 树树脂中苯脂中苯环进环进行行氯氯甲基化甲基化后得到的后得到的树树脂，其制脂，其制备备方法是在方法是在四四氯氯化化锡锡或二或二氯氯化化锌锌的催化下，用的催化下，用氯氯甲甲醚处醚处理理PS-DVB 树树脂即可脂即可实现氯实现氯甲基化甲基化(见图见图2)。但是，但是，氯氯甲基化甲基化试剂氯试剂氯甲甲醚醚有致癌作用，且
17、有致癌作用，且氯氯甲基甲基化化过过程程难难于控制于控制氯氯含量，是一种潜在的麻含量，是一种潜在的麻烦烦。18改改进进的的氯氯甲基化方法是：甲基化方法是：采用适量的采用适量的p-氯氯甲基苯乙甲基苯乙烯烯作作为为官能官能团团衍生衍生单单体，用体，用过过氧化苯甲氧化苯甲酰酰作作为为引引发发剂剂，与苯乙，与苯乙烯烯、二乙、二乙烯烯苯于苯于80 左右左右悬悬浮共聚浮共聚(见见图图3)。该该方法克服了用方法克服了用氯氯甲甲醚氯醚氯甲基化的缺点甲基化的缺点,同同时时可以有效地控制可以有效地控制苄苄基基氯氯的含量。的含量。其它比其它比较较常用的常用的PS-DVB 类树类树脂脂还还有氨甲基有氨甲基树树脂和脂和羟
18、羟甲基甲基树树脂等，两者皆从脂等，两者皆从Merrifield 树树脂衍生得到脂衍生得到19聚苯乙聚苯乙烯载烯载体由于骨架体由于骨架结结构完全疏水，在合成水溶构完全疏水，在合成水溶性多性多肽时肽时，随，随肽链长肽链长度的增度的增长长，兼容性越来越差，兼容性越来越差，肽链间肽链间容易形成容易形成氢键氢键使使肽链肽链折迭，造成缺序和截序。折迭，造成缺序和截序。因此一般因此一般只适用于合成五个氨基酸残基以下的只适用于合成五个氨基酸残基以下的肽肽。20TentaGel 树树脂脂是是德德国国聚聚合合物物公公司司Rapp Polymer Gmbh 的的一一类类固固相相合合成成树树脂脂产产品品的的商商标标。
19、事事实实上上，TentaGel 树树脂脂是是聚聚乙乙二二醇醇(PEG)接接枝枝改改性性的的 PS-DVB 树树脂脂，结结构构见见图图8，其其 PEG链链末末端端包包含含具具有有反反应应活活性性的的 基基团团，可可 以以 作作为为固固 相相载载体体 的的 衍衍 生生 官官 能能团团2、TentaGel 树树脂脂21POEPOE是乙烯是乙烯-辛烯共聚体，最常用的增韧剂。辛烯共聚体，最常用的增韧剂。22聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）树树脂很早就被用作脂很早就被用作载载体来合成多体来合成多肽肽，聚乙二醇在，聚乙二醇在许许多溶多溶剂剂中可溶，从而形成均相反中可溶，从而形成均相反应应体系，但体系，但产产物不
20、易分离提物不易分离提纯纯。它在水、甲醇、乙它在水、甲醇、乙腈腈、二、二氯氯甲甲烷烷和和DMF 中有相当高中有相当高的溶的溶胀胀体体积积（46ml/g）。）。烷烃烷烃和和醚醚可以破坏它的凝可以破坏它的凝胶相。在固相有机合成多胶相。在固相有机合成多肽库肽库中使用中使用较较多。多。这这种种树树脂脂增加了极性增加了极性试剂试剂的可接近性（的可接近性（accessibility）。）。反反应应大大多数在无水介多数在无水介质质中中进进行。行。该树该树脂在高脂在高压压下下稳稳定，定，适于适于装柱装柱进进行流行流动动反反应应，但其，但其在在强强酸和酸和强强亲亲核核试剂试剂中及高中及高温下温下侧链侧链易裂解易裂
21、解。另外，此。另外，此树树脂与普通脂与普通PS 树树脂相比，脂相比，负载负载量低、价格量低、价格贵贵、机械、机械强强度低度低。23 由于由于PS-DVB 树树脂在极性溶脂在极性溶剂剂中的溶中的溶胀胀性不好，性不好，限制了其在固相有机合成中的限制了其在固相有机合成中的应应用范用范围围。为为此，此，基于基于PEG有有较宽较宽的溶解度分布，通的溶解度分布，通过过引入引入PEG链链接枝改性后得到的接枝改性后得到的TentaGel 树树脂在大多数溶脂在大多数溶剂剂(如如二二氯氯甲甲烷烷、三、三氯氯甲甲烷烷、甲苯、乙、甲苯、乙腈腈、DMF、甲醇、甲醇、水等水等)中的溶中的溶胀胀性都很好。性都很好。在在PS
22、-DVB 树树脂上接枝脂上接枝PEG链链可以起到以下三可以起到以下三方面的作用：方面的作用：(1)改善改善PS-DVB 树树脂在极性溶脂在极性溶剂剂中的溶中的溶胀胀性性;(2)作作为为隔离隔离单单元元(Spacer)，使一系列的固相合成，使一系列的固相合成反反应远应远离聚苯乙离聚苯乙烯烯骨架，减小固相骨架，减小固相载载体体对对化学反化学反应应的影响的影响;(3)改改变变聚苯乙聚苯乙烯烯骨架复骨架复杂杂的的电电子效子效应应，从而改，从而改变变切割步切割步骤骤的反的反应应条件条件2425虽虽然然TentaGel 树树脂作脂作为为固相固相载载体具有体具有诸诸多多优优点，但研究点，但研究发发现产现产物
23、很物很容易受到容易受到PEG碎片的碎片的污污染染。为为此，人此，人们寻们寻求求结结构构更具更具稳稳定定刚刚性的接枝性的接枝PEG链链的聚苯乙的聚苯乙烯树烯树脂，脂，ArgoGel 树树脂脂(见图见图9a)和和NovaGel 树树脂脂(见图见图9b)就是就是这样这样的例子。它的例子。它们们的的结结构与构与TentaGel 树树脂略有不同，脂略有不同，ArgoGel 树树脂脂的的PEG链链通通过稳过稳定的叔碳原子与聚苯乙定的叔碳原子与聚苯乙烯链连烯链连接接，而，而NovaGel 树树脂脂PEG接枝率接枝率较较低。低。263、PolyHIPE 树树脂脂PolyHIPE 树树脂是高度支化、被聚二甲基丙
24、脂是高度支化、被聚二甲基丙烯酰烯酰胺接枝的多胺接枝的多孔孔PS-DVB 树树脂，其脂，其结结构是构是PS-DVB 与聚丙与聚丙烯酰烯酰胺材料胺材料键键合，合，得到得到负载负载量达量达5mmol/g 的双骨架的双骨架树树脂。它的骨架多孔率达脂。它的骨架多孔率达90%，目的是，目的是为为了了满满足足连续连续流流动动合成的需要。合成的需要。4、聚丙、聚丙烯酰烯酰胺胺树树脂脂以以N，N-二甲基丙二甲基丙烯酰烯酰胺胺为为骨架，以骨架，以N，N-双双烯烯丙丙酰酰基乙二胺基乙二胺为为交交联剂联剂，并，并进进行官能行官能团团化得到一种化得到一种带带伯胺功能基的伯胺功能基的树树脂。脂。这这种种树树脂脂可在极性溶
25、可在极性溶剂剂中溶中溶胀胀，而在极性，而在极性较较小的溶小的溶剂剂如二如二氯氯甲甲烷烷中中则则溶溶胀胀很小很小。用更加。用更加亲亲脂性的脂性的N-丙丙烯酰烯酰基吡咯基吡咯烷酮烷酮取代取代N，N-二甲基丙二甲基丙烯酰烯酰胺制胺制备备的聚合物，可在甲醇，乙醇，的聚合物，可在甲醇，乙醇，2,2,2-三三氟乙醇，异丙醇，乙酸和水中溶氟乙醇，异丙醇，乙酸和水中溶胀胀，在，在CH2Cl2 中也溶中也溶胀胀得很得很好好275、PEGA 树树脂（丙脂（丙烯酰烯酰胺丙基胺丙基-PEG-N,N-二甲基丙二甲基丙烯酰烯酰胺）胺）这这是是PEG 树树脂的衍生物，它有一个高度支化的高分子骨架，脂的衍生物，它有一个高度支
26、化的高分子骨架，对对于于连续连续合成具有合成具有较较高的高的稳稳定性。它在极性溶定性。它在极性溶剂剂中溶中溶胀胀，使，使得得长链肽长链肽的合成成的合成成为为可能。可能。这类树这类树脂在脂在CH2Cl2、醇和水中溶、醇和水中溶胀胀体体积积大大约约是是6ml/g，在，在DMF 中达中达8ml/g。6、磁性磁性树树脂珠脂珠将交将交联联聚苯乙聚苯乙烯烯硝化后再用六水合硫酸硝化后再用六水合硫酸亚铁还亚铁还原硝基，原硝基，这这种种还还原反原反应应在在树树脂珠内脂珠内产产生的生的亚铁亚铁和和铁铁离子可以通离子可以通过过加入加入浓浓氨氨水溶液，然后温和加水溶液，然后温和加热转变热转变成成为为磁磁铁铁晶体。晶体
27、。树树脂珠中包含有脂珠中包含有重量占重量占24%32%的的铁铁，易用条形，易用条形电电磁磁铁铁控制，已被用于合成控制，已被用于合成保保护护二二肽肽。但被。但被认为认为吸引力不大，由于高度交吸引力不大，由于高度交联联而而难难以功能以功能基化，而且基化，而且铁铁在一些合成反在一些合成反应应条件下会参与反条件下会参与反应应。28（三）（三）载载体的体的稳稳定性定性无机无机载载体体只能只能在特定很窄的酸碱范在特定很窄的酸碱范围围(pH=67)内使用内使用，它，它们们的的耐氧化性、耐耐氧化性、耐还还原性原性较较好好。有。有机机载载体体对对一般的酸碱液比一般的酸碱液比较稳较稳定，尤其是定，尤其是对对不不带
28、带氧化性的酸更氧化性的酸更稳稳定。但定。但有机有机树树脂脂不能在不能在强强酸、酸、强强碱碱(浓浓度大于度大于2mol/L)中中长长期浸泡和使用期浸泡和使用。一。一般情况下，交般情况下，交联联度越高耐氧化性越好。有机度越高耐氧化性越好。有机树树脂一般脂一般对还对还原原剂剂比比较稳较稳定。定。1、化学、化学稳稳定性定性29物理物理稳稳定性包括定性包括机械机械强强度、耐磨度、耐磨损损、耐、耐压压力力负负荷及荷及渗透渗透压变压变化化等。在等。在应应用上，尤其在自用上，尤其在自动动化操作上化操作上更更为为重要。重要。无机无机载载体耐体耐辐辐射性能比射性能比较较好，而有机好，而有机载载体均易降解体均易降解
29、。有机。有机载载体在一般情况下，交体在一般情况下，交联联度越高，度越高，物理物理稳稳定性越定性越强强。一般。一般对对有机溶有机溶剂剂，包括醇、，包括醇、醛醛及及酮类酮类都比都比较稳较稳定。定。有机有机载载体体热稳热稳定性一般不如无机定性一般不如无机载载体好体好，常，常见见的凝胶型的凝胶型树树脂使用的上限温度脂使用的上限温度为为120，大孔，大孔树树脂有的可达脂有的可达150。2、物理、物理稳稳定性定性30（四）（四）载载体的体的环环境效境效应应载载体上的功能基体上的功能基团处团处于聚合物于聚合物链链的包的包围围之中，因之中，因而功能基而功能基团团的反的反应应活性会受到聚合物活性会受到聚合物链链
30、的影响。的影响。这这些影响些影响包括局部包括局部浓浓度效度效应应、扩扩散效散效应应、分子、分子筛筛效效应应、活性部位的隔离效、活性部位的隔离效应应等。等。聚合物聚合物载载体体对对非均相反非均相反应应中小分子反中小分子反应应物的富集物的富集或排斥，使得反或排斥，使得反应应速度比相速度比相应应的均相反的均相反应应大或小。大或小。1、局部、局部浓浓度效度效应应如果一个反如果一个反应应体系的反体系的反应应速度与速度与载载体的体的颗颗粒半径成粒半径成反比，反比，则说则说明此体系中存在明此体系中存在扩扩散限制作用。散限制作用。2、扩扩散效散效应应31由于聚合物由于聚合物载载体孔径不同体孔径不同对对不同大小
31、的底物分子不同大小的底物分子具有具有筛筛分作用，因而不同大小的分子具有不同的分作用，因而不同大小的分子具有不同的反反应应活性。活性。3、分子、分子筛筛效效应应扩扩散作用的存在一般散作用的存在一般对对反反应应是不利的，但分子是不利的，但分子筛筛效效应应的存在有的存在有时时可以提高固相反可以提高固相反应应的的选择选择性，而性，而低分子体系无此特性低分子体系无此特性。32减小扩散限制作用对反应的影响的方法：减小扩散限制作用对反应的影响的方法：降低载体颗粒粒径降低载体颗粒粒径；制备载体时制备载体时加入稀释剂以增大载体的孔体积加入稀释剂以增大载体的孔体积；选择选择合适的溶剂体系合适的溶剂体系；提高搅拌速
32、度提高搅拌速度；采用薄壳型载体采用薄壳型载体几乎可完全避免扩散限制作用。几乎可完全避免扩散限制作用。采用采用较较小小颗颗粒的聚合物粒的聚合物载载体制得的体制得的试剂试剂和催和催化化剂剂可以减小反可以减小反应应物到达物到达这这些物种活性部位的些物种活性部位的扩扩散限制作用，但粒径散限制作用，但粒径过过小的小的载载体体应应用起来常常会用起来常常会引起引起处处理上的麻理上的麻烦烦。因此研究工作。因此研究工作多采用粒径多采用粒径为为50-200m的珠体作的珠体作载载体。体。33指指载载体将能自身反体将能自身反应应的物种固定分离开，以避免的物种固定分离开，以避免同一物种多分子之同一物种多分子之间间的副反
33、的副反应发应发生，生，类类似于均相似于均相反反应应中的中的“稀稀释释作用作用”。采用以下措施可增大活性部位的隔离效采用以下措施可增大活性部位的隔离效应应：增大聚合物的交增大聚合物的交联联度；度；降低降低载载体的功能基化程度；体的功能基化程度；降低反降低反应应的温度的温度。4、活性部位的隔离效、活性部位的隔离效应应34在固相合成的在固相合成的过过程中，程中，连连接基接基团团是不可或缺的部分，是不可或缺的部分，它决定了它决定了目目标标化合物能否在固相化合物能否在固相载载体上体上进进行活性行活性测测定定，也决定了，也决定了是否具有适合的反是否具有适合的反应应条件条件，以及，以及是否是否可以采用温和的
34、或可以采用温和的或选择选择性的切割条件将性的切割条件将产产物从固相物从固相载载体上解离出来体上解离出来，因此直接关系到合成策略的成功，因此直接关系到合成策略的成功与否。与否。三、三、连连接体接体很多固相合成中的很多固相合成中的连连接基接基团团是是从从传统传统液相合成中的液相合成中的保保护护基基团发团发展而来展而来的，的，执执行与保行与保护护基基团团相似的作用。相似的作用。事事实实上，上，组组合固相合成技合固相合成技术术中的中的“树树脂脂-连连接基接基团团”单单元可以考元可以考虑为虑为一一类类不溶的、固定化的保不溶的、固定化的保护护基基团团。然。然而，而，连连接基接基团团与保与保护护基基团团又有
35、很多不同之又有很多不同之处处。35（一）（一）连连接体的性能接体的性能1、连连接基接基团团是一种双功能保是一种双功能保护护基基。它一方面通它一方面通过过一种容易切割的不一种容易切割的不稳稳定的定的键键(如如酯键酯键、酰酰胺胺键键等等)与目与目标标分子相分子相连连，另一方面又通，另一方面又通过过一种一种相相对稳对稳定的定的键键(如如C C 键键、醚键醚键等等)把目把目标标分子固分子固定在固相定在固相载载体上。体上。2、在、在组组合固相合成技合固相合成技术术中，把目中，把目标标化合物从固相化合物从固相载载体上解离出来的切割条件体上解离出来的切割条件不不仅仅取决于取决于连连接基接基团团的的类类型、与
36、型、与连连接基接基团团相相连连的目的目标标分子，而且分子，而且树树脂脂类类型及其上型及其上载载量和粒度量和粒度对对此也有重要的影响。此也有重要的影响。3637 在合成在合成过过程中采用保程中采用保护护基基团团策略至少要考策略至少要考虑虑两两方面的方面的问题问题：（1）必必须须保保证证受保受保护护基基团团在合成在合成过过程中不受程中不受损损害害；（2）不能引入很不能引入很难难除去的除去的杂质杂质。而而连连接基接基团团不不仅仅要考要考虑虑以上两方面的以上两方面的问题问题，而且，而且理想的理想的连连接基接基团还团还需具有一些新的特点需具有一些新的特点:(1)由于由于需引入上需引入上载载步步骤骤和和切
37、割步切割步骤骤，理想的，理想的连连接接基基团团应该应该保保证证在在这这两个步两个步骤骤中的化学反中的化学反应应都是定都是定量量进进行的行的;(2)对对目目标标分子分子进进行化学反行化学反应时应时，连连接基接基团应团应不受不受到影响到影响38（二）（二）连连接基接基团团的分的分类类根据切割步根据切割步骤骤所采用的反所采用的反应应条件，可以把常用的条件，可以把常用的连连接基接基团简单团简单地分成以下地分成以下4 类类：酸切割酸切割连连接基接基团团、碱切割碱切割连连接基接基团团、光切割光切割连连接基接基团团和和氧化氧化-还还原切原切割割连连接基接基团团。1、酸切割、酸切割连连接基接基团团强强酸酸是固
38、相合成中最常使用的是固相合成中最常使用的切割切割试剂试剂之一之一。其中其中挥发挥发性酸如性酸如HF 和和TFA(三氟乙酸三氟乙酸)，由于其反，由于其反应应后剩余部分很容易除去，因此被广泛作后剩余部分很容易除去，因此被广泛作为为切割切割试剂试剂使用。使用。39以以酯类酯类和和酰酰胺胺类类连连接基接基团团最最为为常常见见，如琥珀，如琥珀亚酰亚酰胺胺碳酸碳酸酯连酯连接基接基团团 1、二苯甲基、二苯甲基树树脂脂240在苯在苯环环的的对对位或位或邻邻位引入位引入给电给电子基子基团团(如甲氧基等如甲氧基等)，增加了其在切割增加了其在切割过过程中生成的碳正离子的程中生成的碳正离子的稳稳定性，定性，可以可以显
39、显著增加著增加连连接基接基团对团对酸的敏感程度。酸的敏感程度。Wang 连连接基接基团团4 和和SASRIN(superacid sensitiveresin)连连接基接基团团(5)比比Merrifield 羟羟甲基甲基树树脂脂类连类连接接基基团对团对酸更敏感；而酸更敏感；而Rink 连连接基接基团团(6)比相比相应应的二的二苯甲基苯甲基树树脂脂对对酸更敏感，前者在弱酸性条件下即可酸更敏感，前者在弱酸性条件下即可实现实现切割。切割。412、碱切割、碱切割连连接基接基团团如下如下图图所示的反所示的反应应中，碱作中，碱作为亲为亲核核试剂进试剂进攻攻酰肼连酰肼连接基接基团团，使，使发发生分子内生分子
40、内环环化反化反应应，生成吡，生成吡唑唑啉啉酮类酮类产产品。而在式品。而在式3 所示的反所示的反应应中，碱作中，碱作为为催化催化剂剂，使使发发生季生季铵盐铵盐的的-消除反消除反应应,得到叔胺得到叔胺产产品。品。42碱作碱作为为切割切割试剂试剂可通可通过过两种不同的途径，使两种不同的途径，使连连接接基基团团与目与目标标分子之分子之间间的化学的化学键键断离。断离。（1）作作为亲为亲核核试剂试剂，发发生生亲亲核加成或核加成或亲亲核消除反核消除反应应；（2）通通过过酸碱中和反酸碱中和反应应，或在碱催化下，或在碱催化下发发生消除生消除反反应应或成或成环环反反应应。43常常见见的光切割的光切割连连接基接基团
41、团带带有有邻邻位硝基苯位硝基苯单单元元(7,8,9)，其光化学反，其光化学反应应切割机理涉及到从切割机理涉及到从邻邻位硝基到位硝基到亚亚硝基的硝基的转转化及化及苄苄位位C H 键键的断裂。的断裂。3、光切割、光切割连连接基接基团团44在光照的条件下，在光照的条件下，发发生生夺夺取取氢氢的反的反应应，生成活，生成活泼泼中中间间体体a，a 进进一一步重排形成中步重排形成中间间体体b，接着，接着发发生生消去反消去反应应而得到而得到羧羧酸酸产产品。品。45用氧化用氧化-还还原反原反应应来来对对目目标标化合物化合物进进行解离，是固行解离，是固相有机合成中相有机合成中经经常使用的方法，相常使用的方法，相应
42、应的的连连接基接基团团称称为为氧化氧化-还还原切割原切割连连接基接基团团。氧化。氧化-还还原方法原方法经经常常与其它切割方法与其它切割方法(如酸碱、如酸碱、亲亲核、核、亲电亲电和光化学等和光化学等方法方法)同同时时采用。采用。这类连这类连接基接基团还团还可以可以进进一步一步细细分分为还为还原性切割和氧化性切割原性切割和氧化性切割连连接基接基团团。4、氧化、氧化-还还原切割原切割连连接基接基团团目前广泛用于固相有机合成的目前广泛用于固相有机合成的还还原方法原方法主要有主要有4 种：种：催化催化氢氢化化、二硫化物二硫化物还还原原、脱磺酸基作用脱磺酸基作用和和金属金属氢氢化物化物还还原原。而。而氧化
43、的方法氧化的方法主要有主要有臭氧氧化臭氧氧化法法和采用其它如和采用其它如CAN（硝酸铈铵硝酸铈铵）、）、DDQ（2,3-二氯二氯-5,6-二氰基二氰基-1,4-苯醌苯醌）、）、m-CPBA（间氯过氧化苯甲酸间氯过氧化苯甲酸）等氧化等氧化剂剂的方法的方法。46可以引入一系列基可以引入一系列基团团(如碳如碳链链)在在连连接基接基团团与固与固相相载载体之体之间间作作为为隔离隔离单单元，其形式元，其形式为为：（三）具有特殊功能的（三）具有特殊功能的连连接基接基团团1、带带隔离隔离单单元元(spacer)的的连连接基接基团团（1）使反）使反应应活性点活性点远远离固相离固相载载体，从而在一定程体，从而在一
44、定程度上度上克服了固液两相反克服了固液两相反应应速度慢的缺点速度慢的缺点。（2）可以）可以专门赋专门赋予予树树脂材料溶解特性，使其脂材料溶解特性，使其更好更好地与溶地与溶剂剂相溶相溶。（3）还还可以可以改改变连变连接基接基团团复复杂杂的的电电子效子效应应和减少和减少空空间间位阻效位阻效应应，从而改，从而改变连变连接基接基团团的切割条件。的切割条件。隔离隔离单单元的作用：元的作用：47在在Merrifield 羟羟甲基甲基树树脂脂(14)上引入上引入亲亲水性的聚乙水性的聚乙二醇二醇链链(如如15,TentaGel 树树脂脂)，可以增加，可以增加树树脂材料脂材料的水溶性。的水溶性。与与传统传统的的
45、Merrifield 羟羟甲基甲基树树脂脂(14)比比较较，引入一，引入一个个亚亚甲基作甲基作为为隔离隔离单单元元(16)，明，明显显增加了增加了对对酸的酸的稳稳定程度。定程度。48（4）使）使树树脂反脂反应应活性位点彼此活性位点彼此远远离，从而可以离，从而可以抑抑制交制交联联和多偶合等副反和多偶合等副反应应。下面一个例子下面一个例子综综合合说说明了引入隔离明了引入隔离单单元元给给固相合成固相合成带带来的好来的好处处Kobayshi 研究小研究小组组比比较较研究了研究了Merrifield 氯氯甲基甲基树树脂脂(17)、Wang 型型树树脂脂(4)以及他以及他们们自制的自制的CMPP(5-(4
46、-Chloromethylphenyl)pentyl-polystyrene)树树脂脂(18)。实实验验表明，表明，CMPP 树树脂不脂不仅仅切割条件温和，而且在上切割条件温和，而且在上载载率、率、收率等方面都有所改收率等方面都有所改进进。49大多数大多数连连接基接基团团在切割完在切割完毕毕之后留下一个残基之后留下一个残基官能官能团团在目在目标标化合物上，如化合物上，如羟羟基、基、酰酰胺基、胺基、羧羧基基等。但是，等。但是，对对一些化合物一些化合物库库的合成，残基的存在的合成，残基的存在并不是所希望的。并不是所希望的。为为了解决了解决这这个个问题问题，固相合成，固相合成化学家化学家们专门设计们
47、专门设计了一了一类类无痕迹无痕迹连连接基接基团团。2、无痕迹、无痕迹连连接基接基团团(traceless linker)无痕迹无痕迹连连接基接基团团，顾顾名思名思义义，即是，即是在合成在合成结结束以束以后，目后，目标标化合物没有留下任何固相合成的痕迹化合物没有留下任何固相合成的痕迹。1995 年年,Pluntett和和Chenera 首次首次设计设计出了两种无出了两种无痕迹痕迹连连接基接基团团。较较早的早的时时候，无痕迹候，无痕迹连连接基接基团团指指的是在切割部位形成新的的是在切割部位形成新的C H或或C C 键键的那的那一一类连类连接基接基团团。50现现在，无痕迹在，无痕迹连连接基接基团团的
48、定的定义义有所有所扩扩大，大，只要在只要在切割点没有引入切割点没有引入杂杂原子原子(如氧、氮、硫等如氧、氮、硫等)，包括生，包括生成芳基、成芳基、烷烷基等，都可以称基等，都可以称为为无痕迹切割无痕迹切割。因此，。因此，在切割在切割过过程中程中发发生生诸诸如如环环加成加成这样这样的反的反应应的的连连接接基基团团也也该归该归入无痕迹入无痕迹连连接基接基团团的范畴。的范畴。有些文献把在切割有些文献把在切割过过程中程中通通过过芳芳环环与胺与胺类类的的亲亲核取代反核取代反应应，或，或通通过过Hafmann 消去反消去反应应来切割叔来切割叔胺胺类类化合物化合物产产品的品的连连接功能基也称接功能基也称为为无
49、痕迹无痕迹连连接基接基团团。51（1）最常）最常见见的无痕迹的无痕迹连连接基接基团团：有机硅有机硅烷类连烷类连接接功能基功能基，如芳基三，如芳基三烷烷基硅基硅烷烷(19,20,21)、芳基二、芳基二烷烷基硅基硅醚醚(22)和和烯烯丙基硅丙基硅烷烷(23)等。等。这类连这类连接基接基团团是从目前广泛使用的有机硅保是从目前广泛使用的有机硅保护护基基发发展而来的，展而来的，其切割方法与有机硅保其切割方法与有机硅保护护基的脱保基的脱保护护方法有所方法有所类类似。似。52（2）另一）另一类类较为较为常常见见的无痕迹的无痕迹连连接基接基团团是通是通过过脱脱羧羧基反基反应应来切割目来切割目标标化合物的化合物
50、的连连接基接基团团。在酸性。在酸性条件下，与条件下，与羧羧基相基相连连的的亚亚甲基可以被活化，从而甲基可以被活化，从而发发生脱生脱羧羧基化作用。基化作用。如式如式5、式、式6 所示的反所示的反应应即是属于用脱即是属于用脱羧羧基化基化作用来作用来实现实现无痕迹切割的两种分无痕迹切割的两种分别别制制备备芳基胺基芳基胺基酮酮和和氰氰基乙基乙脒脒的固相合成方法。的固相合成方法。53 早在早在1971 年，年，Kenner首次提出了首次提出了“安全拉手安全拉手”的概念，之后因的概念，之后因为为其其显显著的著的优优点得到广泛的点得到广泛的应应用。用。所所谓谓“安全拉手安全拉手”的原理是的原理是连连接基接基