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1、关于芳香胺类药物的分析第1页，讲稿共93张，创作于星期三学习要求学习要求v 了解：了解：苯丙胺类的鉴别试验、特殊杂质检查和含量测定。苯丙胺类的鉴别试验、特殊杂质检查和含量测定。芳香胺类药物的体内分析方法。芳香胺类药物的体内分析方法。v 理解：理解：苯乙胺类药物鉴别反应。苯乙胺类药物鉴别反应。非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相色谱法测非水溶液滴定法、比色法、紫外分光光度法和高效液相色谱法测定本类药物的原理及应用。定本类药物的原理及应用。v 掌握：掌握：本类药物的结构特征、理化性质与分析方法的关系。本类药物的结构特征、理化性质与分析方法的关系。芳胺类药物鉴别反应。芳胺类药物鉴别反应。
2、对乙酰氨基酚、盐酸普鲁卡因注射液中特殊杂质及其检查对乙酰氨基酚、盐酸普鲁卡因注射液中特殊杂质及其检查方法。方法。含量测定的亚硝酸钠滴定法。含量测定的亚硝酸钠滴定法。第2页，讲稿共93张，创作于星期三重点难点重点难点v 重点：重点：各类药物的特征鉴别试验和共性鉴别试验。各类药物的特征鉴别试验和共性鉴别试验。亚硝酸钠滴定法的原理、测定的主要条件、终点指示方法及注意亚硝酸钠滴定法的原理、测定的主要条件、终点指示方法及注意事项。事项。v 难点：难点：亚硝酸钠滴定法测定的主要条件。亚硝酸钠滴定法测定的主要条件。第3页，讲稿共93张，创作于星期三芳芳香香胺胺 芳胺类芳胺类 芳烃胺类芳烃胺类benzocai
3、ne,procaine hydrochlorideparacetamol,lidocaine hydrochloride对氨基苯甲酸酯类酰胺类adrenaline,dopamine hydrochlorideoxprenolol,carteolol hydrochloride苯乙胺类苯丙胺类第4页，讲稿共93张，创作于星期三Contents芳胺类芳胺类1苯乙胺类苯乙胺类2苯丙胺类苯丙胺类3第5页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析一、对氨基苯甲酸酯类（一）基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物第6页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的
4、分析芳胺类药物的分析一、对氨基苯甲酸酯类苯佐卡因(benzocaine)第7页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析一、对氨基苯甲酸酯类盐酸普鲁卡因(procaine hydrochloride)盐酸氯普鲁卡因(chloroprocaine hydrochloride)第8页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析一、对氨基苯甲酸酯类盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride)第9页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeat
5、ure)1.1.芳伯氨基芳伯氨基：重氮化偶合反应；与芳醛缩合成：重氮化偶合反应；与芳醛缩合成SchiffSchiff碱；易氧化变色等碱；易氧化变色等可用重氮化可用重氮化偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量第10页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeature)2.2.水解水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因对丁氨对丁氨基苯甲酸（基苯甲酸（BABABABA），其余药物），其余药物对氨基苯甲酸（对氨基苯甲酸（PABAPABA）。）。第11页，
6、讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeature)3.3.弱碱性弱碱性：叔胺氮原子叔胺氮原子，生物碱沉淀剂或重金属离子发生，生物碱沉淀剂或重金属离子发生沉淀反应沉淀反应（除（除苯佐卡因苯佐卡因外）外）可用于鉴别或非水减量法测定含量可用于鉴别或非水减量法测定含量第12页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeature)4.4.溶解性溶解性：v游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于
7、有机溶剂；溶剂；v盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。醇，难溶于有机溶剂。HCl第13页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析二、酰胺类（一）基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物第14页，讲稿共93张，创作于星期三二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析对乙酰氨基酚(paracetamol)第15页，讲稿共93张，创作于星期三二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析醋氨苯砜(acedapsone)第16页，讲稿共93张，创作于星期三二、酰胺类第一
8、节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析盐酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)第17页，讲稿共93张，创作于星期三二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析盐酸布比卡因(bupivacaine hydrochloride)第18页，讲稿共93张，创作于星期三1.1.水解水解芳伯胺基芳伯胺基二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeature)重氮化-偶合水解速度：v对乙酰氨基酚较快v盐酸利多卡因、盐酸布比卡因、盐酸罗哌卡因、盐酸妥卡尼较难水解第19页，讲稿共93张，创作于星期三paraceta
9、mol acedapsone二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeature)2.2.水解产物易酯化：水解产物易酯化：水解产物水解产物(醋酸醋酸)+)+乙醇乙醇/硫酸硫酸醋酸乙酯醋酸乙酯特殊香味第20页，讲稿共93张，创作于星期三paracetamol3.3.对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚三氯化铁反应三氯化铁反应二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeature)专属鉴别第21页，讲稿共93张，创作于星期三lidocainebupivacaine4.4.弱碱性：弱碱性：叔
10、胺氮原子生物沉淀剂叔胺氮原子生物沉淀剂沉淀沉淀二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeature)第22页，讲稿共93张，创作于星期三5.5.酰胺氮原子与金属离子络合显色酰胺氮原子与金属离子络合显色二、酰胺类第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）主要性质（二）主要性质(FeatureFeature)lidocainebupivacaineCu2+、Co2+第23页，讲稿共93张，创作于星期三三、鉴别试验分子中存在分子中存在芳伯胺基芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与亚硝亚硝酸钠酸钠
11、发生发生重氮化重氮化反应，生成的重氮盐可与反应，生成的重氮盐可与碱性碱性-萘酚萘酚偶合生成有色偶合生成有色的的偶氮染料偶氮染料。（一）重氮化（一）重氮化-偶合反应偶合反应第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析橙黄猩红第24页，讲稿共93张，创作于星期三1.1.游离芳伯胺基游离芳伯胺基苯佐卡因苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠PAS-Na第25页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 Ch.P（2005）【鉴别鉴别】（4）本品显芳
12、香第一胺类的鉴别反应（附录）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）取供试品约取供试品约50mg，加稀盐酸，加稀盐酸1ml,必要时缓缓煮沸使溶必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加解，放冷，加0.1mol/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀橙黄到猩红色沉淀。第26页，讲稿共93张，创作于星期三2.2.潜在芳伯胺基潜在芳伯胺基盐酸或硫酸水解盐酸或硫酸水解第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚醋氨苯砜醋氨苯砜贝诺酯贝诺酯benorilate 第27页，讲稿共93张，创作于星
13、期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Ch.P（2005）【鉴别鉴别】（2）取本品约）取本品约0.1g，加稀盐酸，加稀盐酸5ml，置水浴中，置水浴中加热加热40分钟，放冷；取分钟，放冷；取0.5ml，滴加亚硝酸钠试液，滴加亚硝酸钠试液5滴，滴，摇匀，用水摇匀，用水3ml稀释后，加碱性稀释后，加碱性-萘酚试液萘酚试液2ml，振摇，振摇，即显即显红色红色。第28页，讲稿共93张，创作于星期三注意：区别盐酸丁卡因乳白色沉淀第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析芳香仲胺N-亚硝基第29页，讲稿共93张，创作于星期三（蓝紫色）第一节第一节 芳胺类药物的分析芳
14、胺类药物的分析（二）三氯化铁反应（二）三氯化铁反应第30页，讲稿共93张，创作于星期三1.1.与铜和钴离子反应与铜和钴离子反应 （具有（具有芳酰胺芳酰胺结构结构)如如:盐酸利多卡因、盐酸布比卡因盐酸利多卡因、盐酸布比卡因第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（三）金属离子反应（三）金属离子反应硫酸铜硫酸铜/碳酸钠试液碳酸钠试液蓝紫色配合物蓝紫色配合物氯仿层显氯仿层显黄色黄色氯化钴氯化钴/酸性溶液酸性溶液亮绿色细小钴盐沉淀亮绿色细小钴盐沉淀亮绿色细小钴盐沉淀亮绿色细小钴盐沉淀第31页，讲稿共93张，创作于星期三2.2.羟肟酸铁盐反应（具有羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺芳酰胺结构结构)如：如：
15、盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺浓浓H2O2加热至沸加热至沸羟肟酸三氯化铁三氯化铁羟肟酸铁（紫红色）第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析棕色至棕黑色第32页，讲稿共93张，创作于星期三3.3.与汞离子反应与汞离子反应 a.a.芳酰胺类，如盐酸利多卡因芳酰胺类，如盐酸利多卡因 盐酸利多卡因煮沸煮沸硝酸汞硝酸汞/硝酸硝酸黄色黄色b.b.对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析红色红色或或橙黄色橙黄色苯佐卡因煮沸煮沸硝酸汞硝酸汞/硝酸硝酸第33页，讲稿共93张，创作于星期三1.1.盐酸普鲁卡因的鉴别盐酸普鲁卡因的鉴别(
16、Ch.P 2005)(Ch.P 2005)油状物油状物(普鲁卡因普鲁卡因)蒸气蒸气（二乙氨基乙醇）（二乙氨基乙醇）油状物油状物消失消失放冷放冷盐酸酸化盐酸酸化白色白色（对氨基苯甲酸）（对氨基苯甲酸）第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（四）水解产物的反应（四）水解产物的反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因10NaOH溶液溶液白色白色(普鲁卡因普鲁卡因)使润湿的红色石蕊试纸变蓝能溶于能溶于过过量的盐酸量的盐酸第34页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析2.2.苯佐卡因的鉴别苯佐卡因的鉴别(Ch.P 2005)(Ch.P 2005)【鉴别鉴别】（1）取本品约
17、）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀黄色沉淀，并发生，并发生碘仿的臭气。碘仿的臭气。第35页，讲稿共93张，创作于星期三1.1.盐酸利多卡因盐酸利多卡因 盐酸布比卡因盐酸布比卡因三硝基苯酚三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因三硝基苯酚利多卡因（mp.228232）三硝基苯酚布比卡因三硝基苯酚布比卡因（mp.194）2.2.盐酸丁卡因盐酸丁卡因25硫氰酸铵溶液硫氰酸铵溶液5醋酸钠溶液醋酸钠溶液丁卡因硫氰酸盐丁卡因硫氰酸盐（mp.131）第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（五）制备
18、衍生物测定熔点（五）制备衍生物测定熔点第36页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（六）紫外分光光度法（六）紫外分光光度法 盐酸布比卡因盐酸布比卡因 Ch.P（2005）【鉴鉴别别】（2）取取本本品品，精精密密称称定定，按按干干燥燥品品计计算算，加加0.01mol/L盐盐酸酸溶溶液液制制成成每每1ml中中含含0.40mg的的溶溶液液，照照紫紫外外-可可见见分分光光光光度度法法（附附录录A）测测定定，在在263nm与与271nm的的波波长处有最大吸收；其吸光度分别为长处有最大吸收；其吸光度分别为0.530.58与与0.430.48。第37页，讲稿共93张，创
19、作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析药物药物溶剂溶剂浓度浓度(g/mL)max(nm)备注备注对乙酰氨基对乙酰氨基酚酚HCl(10.3g/L)-甲醇甲醇(1:99)0.4%NaOH10249860980BP2003,8257715Chp2005用于含量用于含量测定测定苯佐卡因苯佐卡因氯仿氯仿278USP24与对照吸收与对照吸收相同，两者之差不相同，两者之差不超过超过3.0%盐酸丁卡因盐酸丁卡因 pH6磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液10310同上，两者之差不同上，两者之差不超过超过2.0%盐酸普鲁卡盐酸普鲁卡因胺因胺0.1mol/L NaOH10273580610BP2003水水5
20、280Chp2005，片剂和，片剂和注射剂鉴别注射剂鉴别醋氨苯砜醋氨苯砜无水乙醇无水乙醇5256，284Chp2005紫外特征吸收光谱紫外特征吸收光谱紫外特征吸收光谱紫外特征吸收光谱第38页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（七）红外分光光度法（七）红外分光光度法 盐酸布比卡因盐酸布比卡因 Ch.P（2005）【鉴鉴别别】（3）本本品品的的红红外外光光吸吸收收图图谱谱与与对对照照的的图图谱谱（光光谱谱集集324图）一致。图）一致。第39页，讲稿共93张，创作于星期三盐酸普鲁卡因 盐酸普鲁卡因胺第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第40页，讲稿共
21、93张，创作于星期三二乙胺盐，二乙胺盐，高波数移动高波数移动酯基酯基第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第41页，讲稿共93张，创作于星期三盐酸普鲁卡因 盐酸普鲁卡因胺 波数波数cm-1 波数波数cm-1 酯羰基酯羰基C=O 1692 酯基酯基C-O 1271,1170,1115 二乙胺盐二乙胺盐N-H 2585 2645（略向高波数）（略向高波数）1550（N-H 酰胺酰胺带）带）1280（N-H酰胺酰胺带带）第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第42页，讲稿共93张，创作于星期三四、特殊杂质检查对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）
22、对乙酰氨基酚的特殊杂质检查（一）对乙酰氨基酚的特殊杂质检查合成工艺第43页，讲稿共93张，创作于星期三1、酸度（1）来源：生产过程引进酸性杂质 贮存过程水解产物醋酸（2）适宜pH为5.5-6.5(本品1的水溶液）偏酸或偏碱易发生水解，从而影响质量。2、氯化物3、硫酸盐4、水分（干燥失重）5、炽灼残渣6、重金属第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析一般杂质检查项目第44页，讲稿共93张，创作于星期三1.乙醇溶液的澄清度与颜色：中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比浊，比色）第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析特殊杂质检查项目第45页，讲稿共93张，创作于星期三
23、2.有关物质：杂质来源：中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等）检查方法：TLC以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。判断：置紫外灯(254nm)下检视，供试品如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更大，更深。第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第46页，讲稿共93张，创作于星期三3.对氨基酚杂质来源：乙酰化不完全或贮藏不当引起水解毒性较大并有色泽第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析反应原理反应原理:第47页，讲稿共93张，创作于星期三检查方法：检查方法：取本品取本品1.0g1.0g，加甲醇溶液
24、（，加甲醇溶液（1212）20ml20ml溶解后，溶解后，加加碱性亚硝基铁氰化钠碱性亚硝基铁氰化钠试液试液1ml1ml，摇匀，放置，摇匀，放置30min30min；如显；如显色，与对乙酰氨基酚对照品色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g1.0g加对氨基酚加对氨基酚50g50g用同一方用同一方法制成的对照液比较，不得更深。法制成的对照液比较，不得更深。第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析对照法杂质限量杂质限量:第48页，讲稿共93张，创作于星期三黄色黄色检查方法：TLC法，对氨基苯甲酸对照品对照，对二甲氨基苯甲醛溶液显色。第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）盐酸普鲁卡因注射液
25、中的特殊杂质检查（二）盐酸普鲁卡因注射液中的特殊杂质检查杂质来源限度：水解产物对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。第49页，讲稿共93张，创作于星期三容量分析方法 (volumetric analysis)(volumetric analysis)分光光度法(spectrometry)(spectrometry)色谱法(chrometography)(chrometography)亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)非水溶液滴定法(non-aqueous titrimetry)第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析五、含量测定第50页，讲稿共93张，创作于星期三第一
26、节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）基本原理第51页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）基本原理 具游离芳伯氨基的药物具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的具潜在芳伯氨基的药物药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。物（如无味氯霉素
27、）经还原，也可用本法测定。第52页，讲稿共93张，创作于星期三NaNO2 +HCl HNO2+NaClHNO2 +HCl NOCl +H2O第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）测定的主要条件（1）加入适量）加入适量KBr加速反应加速反应 KBr为催化剂为催化剂 在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：慢快快第53页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）
28、测定的主要条件（1）K1（2）K2 平衡常数平衡常数K1 300 K2 加入加入KBr，可增大被测溶液中，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度的浓度，所以能加快重氮化反应速度第54页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）测定的主要条件（2）加入过量盐酸加速反应）加入过量盐酸加速反应 重氮化反应速度加快；重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；重氮盐在酸性溶液中稳定；防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果第55页，讲
29、稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）测定的主要条件在不同酸中重氮化反应的速度为：在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3盐酸盐酸 1:2.56注意：酸度过大，阻碍芳伯氨基的有力，影响重氮化反应速度注意：酸度过大，阻碍芳伯氨基的有力，影响重氮化反应速度第56页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）测定的主要条件（3）室温条件下滴定）室
30、温条件下滴定 反应温度：反应温度：10 30（4）滴定速度：先快后慢）滴定速度：先快后慢v滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/3，滴定液一次大部分放下，滴定液一次大部分放下v近终点时改为慢速滴定近终点时改为慢速滴定避免滴定过程中亚硝酸挥发和分解第57页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）指示终点的方法（1）永停滴定法）永停滴定法Ch.P（2005）、）、BP（2004）永停滴定法（附录永停滴定法（附录A）第58页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物
31、的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）指示终点的方法（2）电位法）电位法USP（28）（3）外指示剂法）外指示剂法KI-淀粉糊剂或试纸淀粉糊剂或试纸2NaNO2+2KI+4HCl2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O（4）内指示剂法）内指示剂法中性红不可逆指示剂中性红不可逆指示剂第59页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法（sodium nitrite method）测定方法 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 Ch.P（2005）取本品约取本品约0.
32、6g，精密称定，照永停滴定法（附录，精密称定，照永停滴定法（附录A），），在在1525，用亚硝酸钠滴定液（，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于）相当于27.28mg的的C13H20N2O2HCl第60页，讲稿共93张，创作于星期三小 结1 1）滴定温度：滴定温度：室温室温10103030。若温度过高，使。若温度过高，使HNOHNO2 2逸失，并且重氮盐逸失，并且重氮盐分解。分解。Ar-NNCl Ar-NNCl-+H+H2 2O Ar-OH+NO Ar-OH+N2 2+HCl+HCl2 2）加入加入KBrKBr：加
33、快反应：加快反应3 3）酸度：酸度：加入盐酸有利于加入盐酸有利于重氮化反应速度加快重氮化反应速度加快 重氮盐在酸性液中稳定重氮盐在酸性液中稳定防止偶氮氨基化合物的生成。防止偶氮氨基化合物的生成。4 4）滴定管尖端滴定管尖端插入液面下插入液面下2/32/3处：防止处：防止HNOHNO2 2挥发分解。挥发分解。5 5）滴定速度：滴定速度：先快后慢，重氮化反应为分子反应，接近终点时应缓缓加入先快后慢，重氮化反应为分子反应，接近终点时应缓缓加入NaNONaNO2 2,不断搅拌。不断搅拌。6 6）指示终点方法：永停滴定法、电位法、外指示剂法）指示终点方法：永停滴定法、电位法、外指示剂法(碘化钾碘化钾-淀
34、粉淀粉)、内、内指示剂法（中性红）指示剂法（中性红）第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第61页，讲稿共93张，创作于星期三弱碱性弱碱性高氯酸高氯酸高氯酸高氯酸非水滴定非水滴定非水滴定非水滴定注意：注意：滴定前滴加滴定前滴加醋酸汞醋酸汞溶液，以除去氢卤酸的干扰溶液，以除去氢卤酸的干扰指示剂：结晶紫指示剂：结晶紫指示剂：萘酚苯甲醇指示剂：萘酚苯甲醇盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸利多卡因盐酸利多卡因侧链烃胺的叔胺氮侧链烃胺的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮侧链哌啶环的叔胺氮盐酸布比卡因盐酸布比卡因第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）非水溶液滴定法（二）非水溶液滴定法（non-aqueo
35、us titrimetry）第62页，讲稿共93张，创作于星期三盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程盐酸利多卡因非水溶液滴定法反应过程第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（二）非水溶液滴定法（二）非水溶液滴定法（non-aqueous titrimetry）第63页，讲稿共93张，创作于星期三对乙酰氨基酚在对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，于氢氧化钠溶液中，于257nm波长处波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料原料及及其其制剂制剂的含量测定。的含量测定。第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（三）分光光度法（三）分光光度法
36、 对乙酰氨基酚原料、片剂、咀嚼片、泡腾对乙酰氨基酚原料、片剂、咀嚼片、泡腾片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒。片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒。第64页，讲稿共93张，创作于星期三对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Ch.P（2005）【含量测定含量测定】取本品约取本品约40mg40mg，精密称定，置，精密称定，置250ml250ml量瓶中，加量瓶中，加0.4%0.4%氢氧化钠氢氧化钠溶液溶液50ml50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml5ml，至，至100ml100ml量瓶中，加量瓶中，加0.4%0.4%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液10ml10ml，加水至刻度，摇匀，加水
37、至刻度，摇匀，照紫外可见分光光度法（药典照紫外可见分光光度法（药典Chp2005Chp2005版附录版附录AA），在），在257nm257nm的的波长处测定吸光度，按波长处测定吸光度，按C C8 8H H9 9NONO2 2的吸收系数（的吸收系数（）为）为715715计算，计算，即得。即得。第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（三）分光光度法（三）分光光度法第65页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（三）分光光度法（三）分光光度法W=42mgV=250ml5ml100ml D=100/5 A=0.594第66页，讲稿共93张，创作于星期三对乙酰
38、氨基酚泡腾片的含量测定对乙酰氨基酚泡腾片的含量测定第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析（四）（四）HPLC（五）体内药物分析（五）体内药物分析应用应用1：对乙酰氨基酚急性中毒的血药浓度检测析：对乙酰氨基酚急性中毒的血药浓度检测析 1.预处理方法预处理方法 血浆血浆+硫酸锌去蛋白，乙醚提取，氮气硫酸锌去蛋白，乙醚提取，氮气流挥干，水溶解流挥干，水溶解 2.测定方法测定方法 加预柱，反相高效液相色谱法测定加预柱，反相高效液相色谱法测定应用应用2：高效毛细管电泳法测定人血浆中的普鲁卡因、利多：高效毛细管电泳法测定人血浆中的普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和布比卡因。卡因、丁卡因和布比卡因。第67
39、页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析芳胺类：芳胺类：对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类 酰胺类酰胺类 一、结构与性质一、结构与性质1、芳伯氨基特性。、芳伯氨基特性。2、水解特性：酯键、水解特性：酯键(或酰胺键或酰胺键)易水解。易水解。3、弱碱性。、弱碱性。4、酚羟基的特性。、酚羟基的特性。5、与重金属离子发生沉淀反应。、与重金属离子发生沉淀反应。小小 结：结：第68页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析小小 结：结：二、鉴别试验二、鉴别试验（重点）（重点）重氮化重氮化偶合反应、三氯化铁反应、与金属离子的反应、水解产偶合
40、反应、三氯化铁反应、与金属离子的反应、水解产物的反应物的反应三、特殊杂质检查三、特殊杂质检查 对乙酰氨基酚：对氨基酚对乙酰氨基酚：对氨基酚盐酸普鲁卡因注射液：对氨基苯甲酸盐酸普鲁卡因注射液：对氨基苯甲酸四、含量测定四、含量测定亚硝酸钠滴定法的原理、方法、条件。（重点、难点）亚硝酸钠滴定法的原理、方法、条件。（重点、难点）第69页，讲稿共93张，创作于星期三第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析作作 业：业：1、取标示量为、取标示量为0.3g的对乙酰氨基酚片的对乙酰氨基酚片10片，总重为片，总重为3.3660g，称出，称出44.9mg，置，置250ml量瓶中，加量瓶中，加0.4氢氧化钠溶
41、液氢氧化钠溶液50ml及水及水50ml，振摇，振摇15min，加水至刻度，摇匀，用干燥，加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过。弃去初滤液，精密量取续滤液滤纸滤过。弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置，置100ml量量瓶中，加瓶中，加0.4氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测的吸光度为的波长处测的吸光度为0.583，按，按C8H9NO2的吸收系数的吸收系数 为为715 计算本片剂的标示量计算本片剂的标示量%。2、设计：用化学方法区别普鲁卡因和丁卡因。、设计：用化学方法区别普鲁卡因和丁卡因。第70页，讲稿共93张，创作于星期三第二节第二节 苯
42、乙胺类药物苯乙胺类药物(Phenethylamine)Phenethylamine)一、基本结构与性质 R1 R2 R3 HX肾上腺素肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗(clenbuterol ydrochloride)硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride)第71页，讲稿共93张，创作于星期三弱碱性：v 烃胺基侧链，仲胺氮烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性弱碱性。v 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构
43、，与金属离子络合呈色；邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。在碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性第72页，讲稿共93张，创作于星期三二、二、Identification一、与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应药物药物三氯化铁三氯化铁甲醛硫酸甲醛硫酸肾上腺素肾上腺素Adrenaline0.1mol/L0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，盐酸液中显翠绿色，加氨试液显加氨试液显紫色紫色
44、，紫红色，紫红色红色红色重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素Noradrenaline bitartrate翠绿色，加碳酸氢钠试液显翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝蓝色色，红色红色淡红色淡红色盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素Phenylephrine hydrochloride紫色紫色玫瑰红玫瑰红，橙红橙红，深棕深棕红红盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素Isoprenaline hydrochloride深绿色深绿色，滴加新制，滴加新制5%5%碳酸氢钠碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色液，显蓝紫色，红色棕色棕色，暗紫色暗紫色盐酸多巴胺盐酸多巴胺Dopamine hydrochloride墨绿色墨绿色，滴加
45、，滴加1%1%氨溶液，显紫氨溶液，显紫红色红色第73页，讲稿共93张，创作于星期三二、二、Identification二、氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素肾上腺素碘或过氧化氢碘或过氧化氢中性或酸性中性或酸性肾上腺素红肾上腺素红放置放置棕红色多聚体棕红色多聚体棕红色多聚体棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件偏酸性条件碘碘异丙肾上腺素红异丙肾上腺素红硫代硫酸钠硫代硫酸钠淡红色溶液淡红色溶液淡红色溶液淡红色溶液重酒石酸重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液酒石酸氢钾饱和液pH 3.56pH 3.56碘试液碘试液放置放置5min5min硫代
46、硫酸钠硫代硫酸钠溶液为无色溶液为无色或仅显或仅显微红色或微红色或淡紫色淡紫色肾上腺素肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的明显的红棕色红棕色或紫色或紫色第74页，讲稿共93张，创作于星期三二、二、Identification三、UV和IR药物药物溶剂溶剂浓度浓度(mg/ml)nm(nm)吸收度吸收度(A)重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺水水0.10272盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素水水0.052800.50盐酸多巴胺盐酸多巴胺0.5%硫酸硫酸0.03280盐酸芬氟拉明盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸盐酸0.25263,270盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍水水0.012340.60盐酸克伦
47、特罗盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸盐酸0.03243,296硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇水水0.08274盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱水水0.50251,257,263第75页，讲稿共93张，创作于星期三四、亚硝基铁氰化钠反应脂肪族伯胺的专属反应二、二、Identification重酒石酸间羟胺水水溶解溶解亚硝基铁氰化钠试液亚硝基铁氰化钠试液丙酮丙酮(无甲醛无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量数滴，碳酸氢钠少量红紫色红紫色红紫色红紫色五、双缩脲反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱，盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱，芳环侧链具有氨基醇结构芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩，可显双缩脲特征反应。脲特征反应。例：例：ChpChp鉴别
48、盐酸麻黄碱鉴别盐酸麻黄碱 取本品取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸铜试液水溶解后，加硫酸铜试液2滴与滴与20%氢氧化钠液氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。层变为蓝色。第76页，讲稿共93张，创作于星期三三、三、Detection of specific impurities一、酮体检查v生产工艺：生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。v降解产物降解产物肾上腺素红多聚体第77页，讲稿共93张，创作于星期三三、三、Detection
49、 of specific impurities第78页，讲稿共93张，创作于星期三三、三、Detection of specific impurities 药物药物杂质杂质 溶剂溶剂C(mg/ml)C(mg/ml)(nm)(nm)A A肾上腺素肾上腺素 肾上腺酮肾上腺酮HCl(92000HCl(92000)2.0 2.0 310 3100.050.05盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素 酮体酮体 水水 2.0 2.0 310 3100.200.20重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺去甲肾上腺酮酮 水水 2.0 2.0 310 3100.050.05盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素
50、 酮体酮体 水水 2.0 2.0 310 3100.150.15盐酸甲氧明盐酸甲氧明 酮胺酮胺 水水 1.5 1.5 347 3470.060.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求第79页，讲稿共93张，创作于星期三三、三、Detection of specific impurities二、有关物质v盐酸安溴索HPLCv盐酸苯乙双胍纸色谱法v盐酸特布他林TLC第80页，讲稿共93张，创作于星期三四、四、AssayAssayv原料：非水溶液滴定法、溴量法v制剂：比色法、提取容量法、紫外分光光度法、高效液相色谱法第81页，讲稿共93张，创作于星期三四、四、AssayAssay一、非水溶液滴定法(