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1、关于芳香胺类药物的分析(2)第1页，讲稿共68张，创作于星期三芳胺类芳胺类芳芳香香胺胺类类对氨基苯甲酸酯类对氨基苯甲酸酯类酰胺类酰胺类芳烃胺类芳烃胺类苯乙胺类苯乙胺类苯丙胺类苯丙胺类一、分类一、分类第2页，讲稿共68张，创作于星期三一、对氨基苯甲酸酯类一、对氨基苯甲酸酯类1结构特点：第一节第一节芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第3页，讲稿共68张，创作于星期三代表药物有：盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因盐酸丁卡因苯佐卡因苯佐卡因第4页，讲稿共68张，创作于星期三盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺第5页，讲稿共68张，创作于星期三2性质：性质：具有游离芳伯氨基，具有游离芳伯氨基，Ar-NH2重氮化重
2、氮化-偶合反应（定性，鉴别偶合反应（定性，鉴别）亚硝酸钠滴定法（重氮化）（定量）亚硝酸钠滴定法（重氮化）（定量）与芳醛缩合生成与芳醛缩合生成Schiff碱（黄色）碱（黄色）v盐酸丁卡因没有此特性盐酸丁卡因没有此特性第6页，讲稿共68张，创作于星期三碱性碱性具有脂烃胺侧链具有脂烃胺侧链弱碱性，能与生弱碱性，能与生物碱沉淀试剂发生反应。非水滴定法。物碱沉淀试剂发生反应。非水滴定法。具有酯的结构，容易水解。具有酯的结构，容易水解。紫外吸收紫外吸收具有苯环结构，有紫外吸收。具有苯环结构，有紫外吸收。第7页，讲稿共68张，创作于星期三1.结构特点：结构特点：苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位苯胺酰基衍生物，酰胺
3、基邻位或对位有取代基。或对位有取代基。二、酰胺类二、酰胺类第8页，讲稿共68张，创作于星期三代表药物有：代表药物有：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚盐酸利多卡因盐酸利多卡因第9页，讲稿共68张，创作于星期三HCl盐酸布比卡因盐酸布比卡因第10页，讲稿共68张，创作于星期三醋氨苯砜醋氨苯砜第11页，讲稿共68张，创作于星期三2性质性质：盐酸利多卡因、盐酸布比卡因，酰胺基盐酸利多卡因、盐酸布比卡因，酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难。解较为困难。l水解后显芳伯胺特性水解后显芳伯胺特性l主要指对乙酰氨基酚、醋氨苯砜。主要指对乙酰氨基酚、醋氨苯砜。第12页
4、，讲稿共68张，创作于星期三弱碱性弱碱性利利多多卡卡因因、布布比比卡卡因因侧侧链链中中具具有有叔叔胺胺N原原子子，显显弱弱碱碱性性，能能与与酸酸成成盐盐，且且能能与与生生物物碱碱沉淀试剂反应。非水滴定。沉淀试剂反应。非水滴定。l与与FeCl3反应反应l具有酚羟基（对具有酚羟基（对乙酰氨基酚），可与乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。作用呈色。第13页，讲稿共68张，创作于星期三l水解产物易酯化水解产物易酯化酰胺酰胺N与重金属离子反应与重金属离子反应与与Co、Cu盐，生成有色的配位化合物。盐，生成有色的配位化合物。l紫外吸收紫外吸收第14页，讲稿共68张，创作于星期三三三、鉴别反应鉴别反应l1
5、、重氮化、重氮化-偶合反应偶合反应Ar-NH2NaNO2HCl重氮化重氮化Ar-N2+Cl-OH-萘酚萘酚偶合偶合偶氮化合物偶氮化合物橙黄橙黄猩红色猩红色第15页，讲稿共68张，创作于星期三具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚，水解具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应。后可得芳伯氨基，能发生类似反应。如：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因如：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因第16页，讲稿共68张，创作于星期三盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与NaNO2作用生成乳白色作用生成乳白色N-亚硝基化合物亚硝基化合物沉淀。可区别具有芳伯氨基的同类药物。沉淀。可区别具有芳伯
6、氨基的同类药物。乳白色乳白色第17页，讲稿共68张，创作于星期三2.三氯化铁反应三氯化铁反应具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可与与FeCl3TS作用显蓝紫色。作用显蓝紫色。蓝紫色蓝紫色第18页，讲稿共68张，创作于星期三3、与重金属离子反应、与重金属离子反应l(1)与铜离子的反应与铜离子的反应蓝紫色蓝紫色 黄黄色色氯仿中氯仿中l(2)与钴盐反应与钴盐反应亮绿色亮绿色第19页，讲稿共68张，创作于星期三（3）羟肟酸铁反应：）羟肟酸铁反应：Ch.P2005盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺H2O2羟肟酸羟肟酸FeCl3羟肟酸铁羟肟酸铁紫红色紫红色 棕黑色棕黑色第20页，讲稿
7、共68张，创作于星期三4、水解产物的反应、水解产物的反应(1)苯佐卡因的鉴别试验苯佐卡因的鉴别试验Ch.P2005黄色，特有气味黄色，特有气味第21页，讲稿共68张，创作于星期三(2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验盐酸普鲁卡因的鉴别试验 Ch.P2005HCl 过量溶解溶解湿润石蕊红湿润石蕊红蓝蓝白白HCl 普鲁卡因（油状物）第22页，讲稿共68张，创作于星期三三特殊杂质检查三特殊杂质检查（一）（一）.对乙酰氨基酚杂质检查对乙酰氨基酚杂质检查1、生产过程、生产过程H副反应副反应对氨基酚对氯苯乙酰胺Fe粉粉第23页，讲稿共68张，创作于星期三2、特殊杂质、特殊杂质1)乙醇溶液的澄清度与颜色乙醇溶液的澄
8、清度与颜色a.澄清度澄清度a)还原使用还原使用Fe粉带入成品，使乙醇生产浑浊粉带入成品，使乙醇生产浑浊b)方法：对照法方法：对照法取样：取样：0.1g乙醇乙醇10ml1号浊度标准比色液号浊度标准比色液（硫酸肼）（硫酸肼）比较：样品浅于比较：样品浅于1号号合格合格第24页，讲稿共68张，创作于星期三b.颜色颜色b)方法：对照法方法：对照法a)来源：中间体对氨基酚，产物水解产生有色来源：中间体对氨基酚，产物水解产生有色氧化物，在乙醇中显橙红或棕色。氧化物，在乙醇中显橙红或棕色。取样取样0.1g乙醇乙醇10ml对照棕红色对照棕红色2号标准比色液号标准比色液橙红色橙红色2号标准比色液号标准比色液比较：
9、样浅于对照比较：样浅于对照合格合格第25页，讲稿共68张，创作于星期三（2）有关物质（以对氯乙酰苯胺为代表）有关物质（以对氯乙酰苯胺为代表）方法：方法：TLC法法对照液：对氯乙酰苯胺对照品对照液：对氯乙酰苯胺对照品50g/ml乙醚液乙醚液点样点样40lGF254254nm检视检视规定：样品（对乙酰氨基酚）杂质斑点不能深规定：样品（对乙酰氨基酚）杂质斑点不能深于，大于对照液的主斑点。于，大于对照液的主斑点。第26页，讲稿共68张，创作于星期三样样对对限度限度%=？第27页，讲稿共68张，创作于星期三(3)对氨基酚对氨基酚a.来源：来源：中间体（乙酰化不完全）中间体（乙酰化不完全）对乙酰氨基酚水解
10、对乙酰氨基酚水解b.危害：危害：氧化颜色，影响产品质量氧化颜色，影响产品质量对人体有毒性对人体有毒性c.原理：原理：利用利用对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚亚硝酰铁氰化钠亚硝酰铁氰化钠对氨基酚对氨基酚同上同上不显色不显色显蓝色显蓝色第28页，讲稿共68张，创作于星期三d.检查方法：对照法检查方法：对照法l限量：限量：0.005%判断：样判断：样 对照液对照液第29页，讲稿共68张，创作于星期三（二）盐酸普鲁卡因注射液中（二）盐酸普鲁卡因注射液中对对氨基苯甲酸的检查氨基苯甲酸的检查1、来源、来源1)适宜适宜pH3.54.5pH水解水解对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸2)Tt高压灭菌高压灭菌第30页，讲稿共68张
11、，创作于星期三2、方法：、方法：TLC法法供试品：供试品：2.5mg/ml乙醇液乙醇液对照液：对照液：30g/ml对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸乙乙醇液醇液点样点样10l硅胶硅胶H显色剂：对二甲氨基苯甲醛显色剂：对二甲氨基苯甲醛第31页，讲稿共68张，创作于星期三黄色黄色Schiff碱碱判断：样品杂质斑点与对照液主斑点比较，判断：样品杂质斑点与对照液主斑点比较，不得更大、更深。不得更大、更深。第32页，讲稿共68张，创作于星期三SR第33页，讲稿共68张，创作于星期三四、含量测定四、含量测定（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法v与鉴别的重氮化与鉴别的重氮化-偶合不同，注意条件偶合不同，注意条件1
12、、原理：具有游离的、原理：具有游离的Ar-NH2具有潜在的具有潜在的Ar-NH2第34页，讲稿共68张，创作于星期三v具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗反应生成重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算量，计算出含量。出含量。mol比：比：1：1v潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定测定Ar-NH2+NaNO2+2HClAr-N2+Cl-+NaCl+2H2O第35页，讲稿共68张，创作于星期三2、方法：以盐酸普鲁卡因为例、方
13、法：以盐酸普鲁卡因为例mw=272.77取样取样0.6g40mlH2O15mlHCl（12）KBr2g1525插入插入2个相同铂电极个相同铂电极滴定管尖端放入液滴定管尖端放入液下下2/3处处NaNO2（0.1mol/L）滴定滴定终点：电流指针突然终点：电流指针突然，不再回到零。，不再回到零。Ch.P2005永停滴定法永停滴定法？第36页，讲稿共68张，创作于星期三3、影响反应速度的因素、影响反应速度的因素1)、被测药物结构与、被测药物结构与KBr作用作用机制：机制：第37页，讲稿共68张，创作于星期三慢慢快快快快第一步是控制步骤第一步是控制步骤Ar-NH2浓度浓度NOCl反应加快反应加快Ar-
14、NH2+HClAr-NH2HCl成盐成盐反应慢反应慢第38页，讲稿共68张，创作于星期三K1K2300倍倍HBr较贵较贵第39页，讲稿共68张，创作于星期三通过加入通过加入KBrTS产生产生HBrNOBrNO+加快反应速度加快反应速度第40页，讲稿共68张，创作于星期三被测药物结构：被测药物结构：a.对位是吸电基团（对位是吸电基团（X=卤素、卤素、-COOH、-NO2、-SO3H）N上电子密上电子密度度碱性碱性成盐机成盐机会会Ar-NH2反应反应速度速度第41页，讲稿共68张，创作于星期三b.对位是供电基团（对位是供电基团（X=-CH3、-OH、-OCH3）N上电子密度上电子密度碱性碱性成盐机
15、会成盐机会Ar-NH2HClAr-NH2反应速度反应速度2)酸度影响酸度影响理论上：芳胺：理论上：芳胺：HCl=1 2a.如如HCl不足不足第42页，讲稿共68张，创作于星期三生成的生成的未反应的未反应的偶氮氨基化合物偶氮氨基化合物反应物反应物，所需，所需NaNO2结果偏低结果偏低b.实际酸性：芳胺实际酸性：芳胺 HCl=1 2.56强酸性可加速反应强酸性可加速反应重氮盐在酸性下稳定重氮盐在酸性下稳定酸性下避免副反应发生。酸性下避免副反应发生。第43页，讲稿共68张，创作于星期三c.如如盐盐酸酸浓浓度度太太大大，反反到到会会使使游游离离芳芳伯伯氨氨的的量量减减小小（成成盐盐），而而影影响响重重
16、氮氮化化反反应应速度，使反应速度减慢。速度，使反应速度减慢。第44页，讲稿共68张，创作于星期三3)温度影响温度影响b.I.Ta.反应速度反应速度c.生成重氮盐分解生成重氮盐分解上述上述b、c消耗消耗NaNO2结果结果ii.规定在室温：规定在室温：1030第45页，讲稿共68张，创作于星期三中中国国药药典典规规定定：在在1030 C，把把滴滴定定管管尖尖端端插插入入液液面面下下处处进进行行滴滴定定。在在滴滴定定时时一一边边搅搅拌拌一一边边加加入大部分标准溶液。入大部分标准溶液。到近终点时把滴定管提出液面，到近终点时把滴定管提出液面，用水冲洗后再继续滴定至终点。用水冲洗后再继续滴定至终点。标准溶
17、液在液面下加入，可避标准溶液在液面下加入，可避免免NaNO2挥发。挥发。4)滴定速度滴定速度第46页，讲稿共68张，创作于星期三4.指示终点的方法指示终点的方法l我国药典主要采用永停滴定法指示终点我国药典主要采用永停滴定法指示终点第47页，讲稿共68张，创作于星期三永停滴定法永停滴定法原理：原理：在在被被测测溶溶液液中中插插入入两两个个相相同同铂铂电电极极，在在两两个个电电极极间间加加10200mV电电压压，并并且且在在回回路路中中串串联联一一个个灵灵敏的检流计（敏的检流计（109A/格）。格）。当当用用NaNO2滴滴定定时时，在在终终点点前前回回路中没有电流，电流计指针指零。路中没有电流，电
18、流计指针指零。当当到到达达滴滴定定终终点点时时，由由于于溶溶液液中中有有微微过过量量的的NaNO2，使使得得在在两两个个电极上发生氧化还原反应电极上发生氧化还原反应第48页，讲稿共68张，创作于星期三阳阳极：极：阴阴极：极：l导致在两电极间有电子流动，从而回导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点。生偏转并且不再返回零点。第49页，讲稿共68张，创作于星期三外指示剂法外指示剂法淀粉淀粉-KI糊剂或试纸糊剂或试纸l原理：原理：当达到滴定终点时，溶液中稍过量当达到滴定终点时，溶液中稍过量的的NaNO2在酸性条件下氧化在酸
19、性条件下氧化KI析出析出I2，I2遇淀粉显蓝色。遇淀粉显蓝色。第50页，讲稿共68张，创作于星期三使用方法：使用方法：滴滴定定时时，把把淀淀粉粉-KI试试液液滴滴在在白白磁磁板板上上，用用玻玻璃璃棒棒蘸蘸取取少少量量被被滴滴定定的的溶溶液液，在在白白磁磁板板上上划划，如如果果立立即即出出现现蓝蓝色色即即已到滴定终点。已到滴定终点。第51页，讲稿共68张，创作于星期三外指示剂法的缺点外指示剂法的缺点：由由于于滴滴定定液液是是强强酸酸性性，KI遇遇光光能能被被空空气气氧氧化化析析出出碘碘，所所以以，在在没没有有达达到到终终点点时，就有可能呈现蓝色，而造成误判。时，就有可能呈现蓝色，而造成误判。由由
20、于于经经常常蘸蘸取取溶溶液液进进行行试试验验，可可造造成成滴滴定定液的损失而带来误差。液的损失而带来误差。方法难掌握。方法难掌握。第52页，讲稿共68张，创作于星期三III.内指示剂法内指示剂法a.0.5%中性红水溶液：紫红中性红水溶液：紫红蓝蓝b.0.1%橙黄橙黄-0.15%亚甲蓝亚甲蓝如生成重氮盐自身有颜色（黄色），使如生成重氮盐自身有颜色（黄色），使终点难观察。终点难观察。IV.电位法电位法第53页，讲稿共68张，创作于星期三（二）紫外分光光度法（二）紫外分光光度法对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（）1.原料药含量原料药含量在257nm测得吸收度为0.566计算含量第54页，讲稿共68张，创作
21、于星期三取本品取本品10片，精密称定，研细，精密片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当对乙酰氨基酚称取适量（约相当对乙酰氨基酚40mg），），置置250量瓶中，加量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液50ml与水与水50ml，振摇振摇15分钟，加水至刻度，摇分钟，加水至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液匀，过滤，精密量取续滤液5ml，照对乙酰照对乙酰氨基酚项下的方法，自氨基酚项下的方法，自“置置100ml量瓶中量瓶中”起，依法测定，即得。标示量：起，依法测定，即得。标示量：0.1g/片片10片重片重3.5463gw=0.1242gA=0.4812.片剂含量片剂含量第55页，讲稿共68张，创
22、作于星期三（三）非水滴定法（三）非水滴定法盐酸利多卡因盐酸利多卡因盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸布比卡因盐酸布比卡因第56页，讲稿共68张，创作于星期三第二节第二节苯乙胺类药物分析苯乙胺类药物分析一结构特点一结构特点第57页，讲稿共68张，创作于星期三代表药物代表药物肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素第58页，讲稿共68张，创作于星期三二性质二性质：1.易被氧化易被氧化邻苯二酚或苯酚结构，易被氧化呈色。邻苯二酚或苯酚结构，易被氧化呈色。l3.具有旋光性具有旋光性具有手性碳原子，具有光学活性。具有手性碳原子，具有光学活性。4、UV吸收吸收l2.显碱性显碱性具有烃胺侧链，显弱碱性，非水滴定。具有烃
23、胺侧链，显弱碱性，非水滴定。第59页，讲稿共68张，创作于星期三三三.鉴别试验鉴别试验1.与与FeCl3反应反应2.与甲醛与甲醛-硫酸反应硫酸反应3.氧化反应氧化反应第60页，讲稿共68张，创作于星期三肾上腺素肾上腺素盐酸异丙肾盐酸异丙肾上腺素上腺素重酒石酸重酒石酸去甲肾上去甲肾上腺素腺素I2酸性酸性血红色血红色血红色血红色无反应无反应第61页，讲稿共68张，创作于星期三4.与亚硝基铁氰化钠反应与亚硝基铁氰化钠反应脂肪伯氨基的专属反应脂肪伯氨基的专属反应重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺亚硝基铁氰化钠亚硝基铁氰化钠丙酮数滴、丙酮数滴、NaHCO3紫红色紫红色5.双缩脲反应双缩脲反应芳环侧链具有氨基醇
24、结构芳环侧链具有氨基醇结构第62页，讲稿共68张，创作于星期三盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱CuSO4NaOH蓝紫色蓝紫色乙醚乙醚紫红色蓝色第63页，讲稿共68张，创作于星期三肾上腺素肾上腺酮紫外分光光度法紫外分光光度法利用药物和待检杂质对光选择吸收性质利用药物和待检杂质对光选择吸收性质的差异进行的差异进行.例例1:1:肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查三、肾上腺素中酮体的检查三、肾上腺素中酮体的检查第64页，讲稿共68张，创作于星期三 肾上腺素中肾上腺酮的检查肾上腺素中肾上腺酮的检查 第65页，讲稿共68张，创作于星期三规定：规定：A A310nm310nm0.050.052.方法方法3.限量计算限量计算肾上腺酮的肾上腺酮的杂质限量%=10012/1000100 =0.055%=0.055%4530.05%第66页，讲稿共68张，创作于星期三四、含量测定四、含量测定（一）（一）非水溶液滴定法非水溶液滴定法（二）（二）溴量法溴量法第67页，讲稿共68张，创作于星期三感感谢谢大大家家观观看看第68页，讲稿共68张，创作于星期三