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1、关于芳香胺类药物的分析(3)第1页，讲稿共47张，创作于星期三芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析芳胺类药物分为两类芳胺类药物分为两类芳伯氨基未被取代芳伯氨基未被取代芳伯氨基被酰化芳伯氨基被酰化一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物（一）基本结构与典型药物第2页，讲稿共47张，创作于星期三苯佐卡因苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因第3页，讲稿共47张，创作于星期三盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺第4页，讲稿共47张，创作于星期三1.1.芳伯氨基特性芳伯氨基特性：重氮化偶合反应；芳醛缩合成重氮化偶合反应；
2、芳醛缩合成Schiff碱；易碱；易 氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。氧化变色等。盐酸丁卡因无此特性。（二）主要理化性质（二）主要理化性质2.水解特性：水解特性：分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸分子结构中的酯键或酰胺键易水解，除盐酸 丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均丁卡因外水产物为对丁基苯甲酸外，上述均 为对氨基苯甲酸。为对氨基苯甲酸。3.弱碱性：弱碱性：除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具除苯佐卡因外，其余均含有叔胺氮的侧链，故具 有弱碱性。有弱碱性。4.其它特性：其它特性：因结构中有因结构中有 芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其芳伯氨基或同时具有脂烃胺侧链，其 游离碱多为碱型
3、油状液体或低熔点固体，难溶于游离碱多为碱型油状液体或低熔点固体，难溶于 水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。水，可溶于有机溶剂。其盐酸盐则易溶于水。第5页，讲稿共47张，创作于星期三二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质（一）基本结构与典型药物一）基本结构与典型药物第6页，讲稿共47张，创作于星期三对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）醋氨苯砜醋氨苯砜第7页，讲稿共47张，创作于星期三盐酸布比卡因盐酸布比卡因盐酸利多卡因盐酸利多卡因第8页，讲稿共47张，创作于星期三 1.1.水解后显芳伯氨基特性：水解后显芳伯氨基特性：分子结构中含有芳酰氨基，
4、酸分子结构中含有芳酰氨基，酸 水解后显芳伯氨基的特性反应。水解后显芳伯氨基的特性反应。注意空间位阻的影响。注意空间位阻的影响。2.2.水解产物易酯化：水解产物易酯化：对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成对乙酰基酚和醋氨苯砜，酸水解生成 醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋醋酸，在硫酸中与乙醇反应，发出醋 酸乙酯香味。酸乙酯香味。（二）主要化学性质（二）主要化学性质第9页，讲稿共47张，创作于星期三3.3.酚羟基特性：酚羟基特性：对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸对乙酰基酚有游离酚羟基；醋氨苯砜酸 水解有酚羟基，可与水解有酚羟基，可与FeClFeCl3 3发生显色反应，发生显色反应，可相互区别。可相互区
5、别。4.4.弱碱性：弱碱性：利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显利多卡因和布比卡因烃胺侧链有叔胺氮，显 碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可碱性，可与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可 相互区别。相互区别。5.5.与金属离子发生沉淀反应：与金属离子发生沉淀反应：利多卡因和布比卡因酰氨利多卡因和布比卡因酰氨 基上氮可与基上氮可与CuCu2+2+,Co,Co2+2+生成生成 有色配位化合物沉淀。有色配位化合物沉淀。第10页，讲稿共47张，创作于星期三三、鉴别试验三、鉴别试验n（一）重氮化（一）重氮化-偶合反应偶合反应 分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯分子结构中含有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，均可发
6、生此反应。氨基的药物，均可发生此反应。Ar-NH2HClNaNO2重氮盐重氮盐OH-萘酚萘酚橙黄橙黄猩红色猩红色第11页，讲稿共47张，创作于星期三 直接反应：直接反应：苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸普盐酸普 鲁卡因胺、盐酸氯普鲁卡因鲁卡因胺、盐酸氯普鲁卡因间接反应：间接反应：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜对乙酰氨基酚、醋氨苯砜 利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发利多卡因和布比卡因由于空间位阻很难发生此反应。生此反应。第12页，讲稿共47张，创作于星期三 丁卡因虽无芳伯氨基，但可与丁卡因虽无芳伯氨基，但可与NaNONaNO2 2反应反应生成生成N N亚硝基化合物的乳白色沉淀。亚
7、硝基化合物的乳白色沉淀。第13页，讲稿共47张，创作于星期三第14页，讲稿共47张，创作于星期三第15页，讲稿共47张，创作于星期三（二）与三氯化铁反应（二）与三氯化铁反应对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+FeClFeCl3 3蓝紫色化合物蓝紫色化合物第16页，讲稿共47张，创作于星期三 1.与铜和钴离子反应：与铜和钴离子反应：利多卡因与硫酸铜生成利多卡因与硫酸铜生成蓝紫色蓝紫色配位化合物；配位化合物；与氯化钴生成与氯化钴生成亮绿色亮绿色沉淀。沉淀。（三）与金属离子反应三）与金属离子反应第17页，讲稿共47张，创作于星期三第18页，讲稿共47张，创作于星期三2.2.羟肟酸铁盐反应羟肟酸铁盐反应 基于普
8、鲁卡因胺分子中的基于普鲁卡因胺分子中的 芳酰胺结构。芳酰胺结构。第19页，讲稿共47张，创作于星期三3.3.与汞离子反应与汞离子反应盐酸利多卡因盐酸利多卡因+H H2 2NONO3 3+Hg(NO+Hg(NO3 3)2 2黄色黄色对氨基苯甲酸酯对氨基苯甲酸酯 H H2 2NONO3 3+Hg(NO+Hg(NO3 3)2 2红色红色或或橙黄色橙黄色第20页，讲稿共47张，创作于星期三1.1.盐酸普鲁卡因的鉴别盐酸普鲁卡因的鉴别 (四四)水解产物反应水解产物反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因+NaOHNaOH普鲁卡因普鲁卡因油状物油状物对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠+二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇（使湿润的红色
9、石蕊试纸变兰色）（使湿润的红色石蕊试纸变兰色）对氨基苯甲酸钠对氨基苯甲酸钠+HClHCl对氨基苯甲酸（白色）对氨基苯甲酸（白色）第21页，讲稿共47张，创作于星期三第22页，讲稿共47张，创作于星期三2.2.苯佐卡因的鉴别苯佐卡因的鉴别 苯佐卡因苯佐卡因+NaOHNaOH乙醇乙醇乙醇乙醇+I I2 2 +NaOHNaOHCHICHI3 3（碘仿臭气，黄色沉碘仿臭气，黄色沉淀）淀）第23页，讲稿共47张，创作于星期三(五五)制备衍生物测熔点制备衍生物测熔点1.三硝基苯酚衍生物的制备：三硝基苯酚衍生物的制备：利多卡因和布比卡因利多卡因和布比卡因第24页，讲稿共47张，创作于星期三 2.硫氰酸盐衍生
10、物的制备：硫氰酸盐衍生物的制备：盐酸丁卡因盐酸丁卡因 第25页，讲稿共47张，创作于星期三(六六)紫外特征吸收光谱法紫外特征吸收光谱法Chp2010在规定的浓度测定在规定的浓度测定max 例如：盐酸布比卡因例如：盐酸布比卡因0.4mg/ml;max =263nm;271nm A=0.530.58；0.430.48 再例如：盐酸普鲁卡因胺再例如：盐酸普鲁卡因胺5g/ml;max=280nm第26页，讲稿共47张，创作于星期三（七）红外吸收光谱法（七）红外吸收光谱法盐酸普鲁卡因的红外吸收图谱3315，3200cm-1NH21692cm-1C=O1645cm-1N-H1271，1170，1115cm
11、-1C-O2585cm-1N+-H1604，1520cm-1C=C第27页，讲稿共47张，创作于星期三（七）红外吸收光谱法（七）红外吸收光谱法盐酸普鲁卡因胺的红外吸收图谱31003500cm-1NH21640cm-1C=O1600，1515cm-1C=C1280cm-1C-N2645cm-1N+-H1550cm-1 N-H第28页，讲稿共47张，创作于星期三(一一)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查为什么要检查？为什么要检查？怎样检查？怎样检查？采用采用HPLCHPLC法中的法中的杂质对照品法进行检查。杂质对照品法进行检查。四、特殊杂质检查四、特殊杂质
12、检查第29页，讲稿共47张，创作于星期三(二二)盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和光盐酸氯普鲁卡因注射液中有关物质和光解产物的检查解产物的检查4-氨基-2-氯苯甲酸原料药不得过0.625%注射剂不得过3.0%第30页，讲稿共47张，创作于星期三（一）亚硝酸钠滴定法（一）亚硝酸钠滴定法 Ar-NHAr-NH2 2;Ar-NHCOR;Ar-NO;Ar-NHCOR;Ar-NO2 2均可采用此法均可采用此法 ChP2010ChP2010中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因、注射用盐酸普鲁中的苯佐卡因；盐酸普鲁卡因、注射用盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片注射液可直接采用本法；醋氨苯卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片注射液
13、可直接采用本法；醋氨苯砜及注射液水解后用本法。砜及注射液水解后用本法。五、含量测定五、含量测定第31页，讲稿共47张，创作于星期三第32页，讲稿共47张，创作于星期三1.原理原理：Ar-NHCOR +H2OAr-NH2 +RCOOHH+Ar-NH2 +NaNO2 +2HClAr-N2+Cl-+NaCl +2H2O第33页，讲稿共47张，创作于星期三2.测定主要条件：测定主要条件：(1)加加KBr增加反应速度增加反应速度重氮化的反应历程为：重氮化的反应历程为：NaNO2 +HClHNO2 +NaClHNO2 +HClNOCl +H2OKHCl第34页，讲稿共47张，创作于星期三第35页，讲稿共4
14、7张，创作于星期三KBr +HClHBr +KClHNO2 +HClNOBr +H2OKKBr KHBr 比比KHCl大大300倍倍生成生成NOBr量大得多量大得多加快反应速度加快反应速度第36页，讲稿共47张，创作于星期三 (2)加过量加过量HCl加速反应：加速反应：重氮化速度加快；重氮化速度加快；重氮盐在酸性介质中稳定；重氮盐在酸性介质中稳定；防止生成氨基偶氮化合物。防止生成氨基偶氮化合物。Ar-N2+Cl-+H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar +HCl 一般摩尔比为一般摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.56 。第37页，讲稿共47张，创作于星期三(3)室温条件下滴定室温条件下滴定
15、:温度高反应速度快；每升高温度高反应速度快；每升高10加快加快2.5倍倍太高太高,可使可使Ar-N2+Cl-+H2OAr-OH+N2 +HCl(4)滴定管尖端插入液面下滴定滴定管尖端插入液面下滴定第38页，讲稿共47张，创作于星期三 3.指示终点的方法指示终点的方法 (1)用停滴定法用停滴定法 溶液溶液 检流计检流计 终点前：终点前：无过量无过量 无电流无电流 HNO2 终点时：终点时：有过量有过量 有电流（使指针偏离零有电流（使指针偏离零 HNO2 永停在某一位置）永停在某一位置）(2)外指示剂法外指示剂法 用用KI-淀粉指示剂淀粉指示剂 指示终点的原理：指示终点的原理：2NaNO2+2KI
16、 +4HCl 2NO +I2 +2KCl +2NaCl+2H2OGVVR1R2+V第39页，讲稿共47张，创作于星期三(二）非水溶液滴定法二）非水溶液滴定法 基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因基于盐酸丁卡因、盐酸利多卡因和盐酸布比卡因 侧链叔胺氮在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱侧链叔胺氮在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中碱 性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比性弱，加醋酐可增加其碱性。因醋酐合乙酰氧离子比 醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。醋酸和质子的酸性强，可增加碱性。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+CH3COO-相当于相当于BHCl +Hg(Ac)2BHAc +
17、HgCl2BHAc +HClO4BHClO4 +HAc第40页，讲稿共47张，创作于星期三（三）紫外分光光度法（三）紫外分光光度法Chp2010采用紫外分光光度法测定注射用盐酸丁卡因的含量。含盐酸丁卡因为标示量的93.0%-107.0%第41页，讲稿共47张，创作于星期三中性条件下的重氮化反应中性条件下的重氮化反应（四）比色法（四）比色法盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因+1,2-+1,2-蒽醌蒽醌-4-4-磺酸钠磺酸钠pH4-9棕红色化合物，棕红色化合物，max482nm处测定处测定A A第42页，讲稿共47张，创作于星期三（五）盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定（五）盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定ex400
18、nm（激发波长）、激发波长）、em485nm（发射波长）处测定荧发射波长）处测定荧光强度，标准曲线法定量。光强度，标准曲线法定量。盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因胺+荧胺荧胺pH7.5荧光物荧光物第43页，讲稿共47张，创作于星期三 此法主要用于盐酸盐酸普鲁卡因注射液的测定。此法主要用于盐酸盐酸普鲁卡因注射液的测定。色谱条件：色谱条件：色谱柱为色谱柱为C18 流动相为含流动相为含0.1%庚烷磺酸钠的庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢磷酸二氢 钾（钾（PH=3.0）-甲醇甲醇(68:32);UV检测器检测器290nm.（六）（六）HPLC法法第44页，讲稿共47张，创作于星期三盐酸普鲁卡因注射液中
19、对氨基苯甲酸(PABA)的检查：取本品，加乙醇制成2.5mg/mL溶液，作为供试液，另取PABA对照品，加乙醇制成60ug/mL的溶液，作为对照品液，取供试品液10ul，对照品液5ul，分别点于同一薄层板上，展开，显色，供试品所显杂质斑点颜色，不得比对照液所显斑点深。求PABA的限量是多少？第45页，讲稿共47张，创作于星期三1亚硝酸钠滴定法测定芳胺类药物的原理是什么？在测定中应注意哪些反应条件？1加入适量KBr加快反应速度2加过量HCl加速反应3反应温度：滴定一般在低温下进行4滴定速度：重氮化反应速度相对较慢，故滴定速度不宜太快。第46页，讲稿共47张，创作于星期三感谢大家观看第47页，讲稿共47张，创作于星期三