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1、关于细胞增殖分化异常与疾病(2)1第1页，讲稿共105张，创作于星期二2 【要求】掌握细胞增殖、细胞周期的概念和特点掌握细胞增殖、细胞周期的概念和特点掌握周期蛋白掌握周期蛋白Cyclin、周期素依赖性激酶、周期素依赖性激酶CDK、掌握细胞周期素依赖性激酶抑制因子掌握细胞周期素依赖性激酶抑制因子(CKI)掌握细胞周期的调控及细胞周期检查点的作用掌握细胞周期的调控及细胞周期检查点的作用第2页，讲稿共105张，创作于星期二3 【要求】掌握细胞分化的概念和特点掌握细胞分化的概念和特点掌握细胞分化的机制和调控掌握细胞分化的机制和调控熟悉细胞周期调控异常与疾病熟悉细胞周期调控异常与疾病熟悉细胞分化调控异常
2、与疾病熟悉细胞分化调控异常与疾病第3页，讲稿共105张，创作于星期二4细胞增殖细胞增殖(cellproliferation):指细胞分裂和再生的指细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给过程，细胞通过分裂进行增殖，使遗传信息传给子代，保持物种的延续性和数量增多。子代，保持物种的延续性和数量增多。细胞分化细胞分化(celldifferentiation):指在细胞增殖时，子指在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。代细胞在形态、结构和生理功能上产生差异的过程。其本质是基因差别表达。其本质是基因差别表达。第4页，讲稿共105张，创作于星期二5增殖和分化的关系
3、增殖和分化的关系：增殖中分化，分化离不开增殖。增殖中分化，分化离不开增殖。细胞增殖低下，分化不良可导致组织器官发育不全细胞增殖低下，分化不良可导致组织器官发育不全细胞增殖过度，分化不全可导致恶性肿瘤细胞增殖过度，分化不全可导致恶性肿瘤第5页，讲稿共105张，创作于星期二6第一节细胞增殖的调控异常与疾病第一节细胞增殖的调控异常与疾病细胞增殖作为多因素参与的有序的调节过程，细胞增殖作为多因素参与的有序的调节过程，包括三个组成部分：包括三个组成部分：(细胞生长）、（细胞生长）、（DNA复制）复制）和（细胞分裂）。和（细胞分裂）。第6页，讲稿共105张，创作于星期二7一、细胞周期与调控一、细胞周期与调
4、控(一一)细胞周期的概念、分期和特点细胞周期的概念、分期和特点细胞周期细胞周期(cellcycle)：指增殖细胞从一次指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。变化。第7页，讲稿共105张，创作于星期二8G1期期(firstgapphase,DNA合成前期合成前期)S期期(syntheticphase,DNA合成期合成期)：DNA倍增和染色体复制倍增和染色体复制G2期期(secondgapphase,DNA合成后期合成后期)间间期期有丝分裂期有丝分裂期前期前期中期中期后期后期末期末期第8页，讲稿共105张，创作于星期二9周期性细胞
5、：周期性细胞：如表皮细胞如表皮细胞组织生长修复组织生长修复G1SG2MG0期细胞：期细胞：如肝细胞如肝细胞暂时脱离细胞周期，不进行增殖，暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需适当刺激方可重新进入细胞周期需适当刺激方可重新进入细胞周期终端分化细胞：终端分化细胞：如神经细胞、心肌细胞如神经细胞、心肌细胞丧失分裂丧失分裂能力，永远脱离细胞周期能力，永远脱离细胞周期第9页，讲稿共105张，创作于星期二10细胞周期的特点：细胞周期的特点：1单向性单向性：G1SG2M2阶段性：细胞可因某种原因在某时相停下来阶段性：细胞可因某种原因在某时相停下来3检查点：检查点决定细胞增殖分化趋向检查点：检查点决定细胞增殖分化趋
6、向4细胞微环境影响：细胞外信号条件细胞微环境影响：细胞外信号条件第10页，讲稿共105张，创作于星期二11（二）细胞周期的调控（二）细胞周期的调控一、研究背景一、研究背景Rao和和Johnson发现早熟染色体凝集发现早熟染色体凝集(prematurechromosomecondensation,PCC)见图见图1G1期期PCC为为单线状单线状，因，因DNA未复制。未复制。S期期PCC为为粉末状粉末状，因，因DNA由多个部位开始复制。由多个部位开始复制。G2期期PCC为为双线染色体双线染色体，说明，说明DNA复制已完成。复制已完成。第11页，讲稿共105张，创作于星期二12图图1不同形态的不同形
7、态的PCC第12页，讲稿共105张，创作于星期二131960sLelandHartwell分离出了细胞分裂分离出了细胞分裂有关的基因有关的基因(celldivisioncyclegene，CDC)提出了提出了checkpoint（细胞周期检验点）的概念（细胞周期检验点）的概念第13页，讲稿共105张，创作于星期二14图图2裂殖酵母细胞周期裂殖酵母细胞周期第14页，讲稿共105张，创作于星期二151970sPaulNurse发现了裂殖酵母的细胞周期调控基发现了裂殖酵母的细胞周期调控基因，如因，如cdc2、cdc25、wee1cdc2和和cdc28都编码一个都编码一个34KD的蛋白激酶，促进的蛋白
8、激酶，促进细胞周期的进行（细胞周期的进行（CDK1）第15页，讲稿共105张，创作于星期二16图图3芽殖酵母细胞周期芽殖酵母细胞周期第16页，讲稿共105张，创作于星期二17图图4Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；表达不足，细胞长得过长而不分裂；Wee1表达不足，细胞很小就开始分裂了表达不足，细胞很小就开始分裂了第17页，讲稿共105张，创作于星期二18第18页，讲稿共105张，创作于星期二19 1983年年TimothyHunt首次发现海胆卵受精卵裂首次发现海胆卵受精卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，一轮
9、间期开始合成，G2/M时达到高峰，时达到高峰，M结束后突然结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白(cyclin)。第19页，讲稿共105张，创作于星期二20图图5MPF=CDC2+CyclinB第20页，讲稿共105张，创作于星期二211988年年M.J.Lohka纯化了爪蟾的纯化了爪蟾的MPF，经鉴定由，经鉴定由32KD和和45KD两种蛋白组成。两种蛋白组成。1990年年PaulNurse（1990）证明）证明P32实际上是实际上是CDC2的同源物（的同源物（CDK1）而）而P45是是cyclinB的同源物。的同源物。2001年年10月
10、月8日美国人日美国人LelandHartwell、英国人、英国人PaulNurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖（图诺贝尔生理医学奖（图6）。）。第21页，讲稿共105张，创作于星期二22图图62001年诺贝尔生理医学奖获得者年诺贝尔生理医学奖获得者第22页，讲稿共105张，创作于星期二23图图7细胞细胞周期的运行及其核心机制周期的运行及其核心机制INK4(P16、p15、p19)CDK1/CycB1P21Kip(p21,P27,p57)第23页，讲稿共105张，创作于星期二24二、细胞周期的调控二、细胞周期的调控1.C
11、yclin周期蛋白不仅仅起激活周期蛋白不仅仅起激活CDK的作用，还决定了的作用，还决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推动细胞周期的前何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。进。目前分离出的周期蛋白分为：目前分离出的周期蛋白分为：G1型、型、G1/S型型S型和型和M型型4类（见表类（见表1）。）。各类周期蛋白均含有一段约各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。结合。第24页，讲稿共105张，创作于星期二25表表1 1 不同类型的周期蛋白不同类型的周期蛋白激酶复合体激酶复
12、合体脊椎动物脊椎动物芽殖酵母芽殖酵母CyclinCDKCyclinCDKG1-CDKCyclinD*CDK4、6Cln3CDK1(CDC28)G1/S-CDKCyclinECDK2Cln1、2CDK1(CDC28)S-CDKCyclinACDK2Clb5、6CDK1(CDC28)M-CDKCyclinBCDK1(CDC2)Clb1-4CDK1(CDC28)*包括包括D D1-31-3，各亚型，各亚型cyclin Dcyclin D，在不同细胞中的表达量不同，但具有，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效相同的功效第25页，讲稿共105张，创作于星期二26G0G1SG2P27有丝分裂原刺激有
13、丝分裂原刺激CD1EAB图图图图8细胞周期中细胞周期素的表达细胞周期中细胞周期素的表达细胞周期中细胞周期素的表达细胞周期中细胞周期素的表达第26页，讲稿共105张，创作于星期二27第27页，讲稿共105张，创作于星期二281）Cyclin Box的主要功能是结合并激活CDK，并有特异性，如CycB1特异结合并激活CDK12）Cyclin的蛋白水解水平面随细胞周期发生特异 性的起伏，受控于蛋白质的降解3）参与Cyclin的降解的为76AA组成的泛素，决 定何时降 解的是泛素E3,Cyclin D/E等具 PEST序列1）Cyclin Box的主要功能是结合并激活CDK，并有特异性，如CycB1特
14、异结合并激活CDK12）Cyclin的蛋白水解水平面随细胞周期发生特异 性的起伏，受控于蛋白质的降解3）参与Cyclin的降解的为76AA组成的泛素，决 定何时降 解的是泛素E3,M期蛋白N端具有的 降解盒及G1期周期蛋白具有的PEST序列介导 泛素对之的降解第28页，讲稿共105张，创作于星期二29周期蛋白分子结构特征周期蛋白分子结构特征第29页，讲稿共105张，创作于星期二30 二、二、CDK 与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，称为细胞周与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，称为细胞周期蛋白依赖性激酶期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase(cyclin-depen
15、dent kinase，CDK)CDK)。激活的激活的CDK1CDK1可将核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解可将核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解体、核膜消失，将体、核膜消失，将H1H1磷酸化导致染色体的凝缩等等。这磷酸化导致染色体的凝缩等等。这些效应的最终结果是细胞周期的不断运行些效应的最终结果是细胞周期的不断运行。第30页，讲稿共105张，创作于星期二31CDK的活性调节方式主要有三种：的活性调节方式主要有三种：第一种是磷酸化和脱磷酸化调节第一种是磷酸化和脱磷酸化调节:CDK可由一种可由一种CDK活化激酶活化激酶(CAK，CDK,activatingkinase)磷酸化后激活；磷酸化后激活；第二种是由
16、第二种是由Cyclin调节调节:与与cyclin结合后的结合后的CDK才有活才有活性性,cyclin的降解则使的降解则使CDK最终失活；最终失活；第三种是第三种是CKI的调节作用的调节作用:CKI阻止了阻止了CAK对对CDK的磷酸化作用，使的磷酸化作用，使CDK不能激活不能激活;第31页，讲稿共105张，创作于星期二32CDK家族：家族：1）CDK1至至CDK9，主要为，主要为CDK1、CDK2，CDK4/62）CDK4/6-CycD1(G1期）期）CDK2-CycE(S期）期）CDK2-CycA(G2期）期）CDK1-CycB1（M期）期）3）Cyclin达一定浓度时达一定浓度时CDK被激活
17、，被激活，cyclin的降解则的降解则使使CDK最终失活。最终失活。4）CDK的激活依赖其分子中某些的激活依赖其分子中某些AA的磷酸化和去的磷酸化和去磷酸化状态磷酸化状态CycB1-CDK1Thr14磷酸化磷酸化Thr161-CDK1（Weel蛋白激酶）蛋白激酶）(CAK)Thr14去磷酸化（去磷酸化（+）CDK1（磷酸酶（磷酸酶CDK25）第32页，讲稿共105张，创作于星期二33三、三、CKI细胞中还具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子细胞中还具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKinhibitor，CKI）对细胞周期起负调控作用，目前）对细胞周期起负调控作用，目前发现的发现的CKI分为
18、两大家族：分为两大家族：Ink4(Inhibitorofcdk4)：如如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制特异性抑制cdk4-cyclinD1、cdk6-cyclinD1复合物复合物。第33页，讲稿共105张，创作于星期二34Kip(Kinase inhibition protein)Kip(Kinase inhibition protein)：包括：包括P21cip1(cyclin inhibition protein 1)P21cip1(cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibitio
19、n protein 1)P27kip1(kinase inhibition protein 1)、P57kip2P57kip2等，等，能抑制大多数能抑制大多数CDKCDK的激酶活性，的激酶活性，P21cip1P21cip1还能与还能与DNADNA聚合酶聚合酶的辅助因子的辅助因子PCNAPCNA（proliferating cell nuclear antigenproliferating cell nuclear antigen）结合，直接抑制结合，直接抑制DNADNA的合成（图的合成（图7 7）。）。第34页，讲稿共105张，创作于星期二35图图7P21cip1抑制抑制CDK和和PCNA第3
20、5页，讲稿共105张，创作于星期二36细胞周期调控细胞周期调控 周期素周期素(cyclin)周期素依赖性激酶周期素依赖性激酶(cyclindependentkinase,CDK)CDK抑制因子抑制因子(cyclindependentkinaseinhibitor,CKI)cyclin(+)CDKcyclin-CDK-pCKI(-)CDKcyclin/CDK/CDIRb和和P53、myc等基因控制等基因控制第36页，讲稿共105张，创作于星期二37G1期的启动：期的启动：CycD表达增加CDK4/6-CycDP105Rb磷酸 化 E2F游离入核结合基因启动子CycE及CDK2表达 CycE-CD
21、K2 p27泛素降解S期S S期的运行：期的运行：CycE-CDK2 Cdc7激酶(DDK)识别ARS CycA-CDK2 或通过ORC-Cdc6-Mom与ACS(核心共同序列)结合 组装 成复制复合物(RC)激活复制起始点G2G2期的运行：期的运行：CDK1-CycAM M期的运行：期的运行：CDK1-CycBCycB1-CDK1Thr14磷酸化磷酸化Thr161-CDK1Thr14去磷酸化去磷酸化（Weel蛋白激酶）蛋白激酶）(CAK)（磷酸酶（磷酸酶CDK25）（+）CDK1INK4第37页，讲稿共105张，创作于星期二38 分裂期周期蛋白分裂期周期蛋白N端有一段序列与其降解有关，称降解
22、端有一段序列与其降解有关，称降解盒盒(destructionbox，图，图10)。当。当MPF活性达到最高时，通活性达到最高时，通过泛素连接酶催化泛素与过泛素连接酶催化泛素与cyclin结合，结合，cyclin随之被随之被26S蛋白蛋白酶体水解。酶体水解。G1周期蛋白也通过类似的途径降解，但其周期蛋白也通过类似的途径降解，但其N端端没有降解盒，没有降解盒，C端有一段端有一段PEST序列与其降解有关。序列与其降解有关。五五.泛素信赖的蛋白溶解系统泛素信赖的蛋白溶解系统第38页，讲稿共105张，创作于星期二39图图10细胞周期蛋白的降解盒与降解途径细胞周期蛋白的降解盒与降解途径第39页，讲稿共10
23、5张，创作于星期二40泛素依赖的蛋白溶解系统：泛素依赖的蛋白溶解系统：7676个氨基酸组成的小蛋白，高度保守个氨基酸组成的小蛋白，高度保守两条不同的蛋白水解途径：两条不同的蛋白水解途径：CDC34CDC34途径：途径：水解水解CKICKI，促进细胞从促进细胞从G1G1期转换到期转换到S S期期 后期促进复合体途径：后期促进复合体途径：水解后期抑制因子和水解后期抑制因子和cyclincyclin 促进有丝分裂中期向后期转换，结束分裂期促进有丝分裂中期向后期转换，结束分裂期第40页，讲稿共105张，创作于星期二41六抑癌基因产物六抑癌基因产物P53和和pRb蛋白蛋白 细胞在生长因子的刺激下，细胞在
24、生长因子的刺激下，G1期期cyclinD表达，并表达，并与与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化，磷酸化的磷酸化的Rb释放出转录因子释放出转录因子E2F，促进许多基因的转，促进许多基因的转录，如编码录，如编码cyclinE、A和和CDK1的基因。的基因。第41页，讲稿共105张，创作于星期二42图图11CyclinD与与CDK结合使结合使Rb释放结合的转录因子释放结合的转录因子E2F第42页，讲稿共105张，创作于星期二43P53活化活化CDK，激活，激活P21及及gadd45基因的转录，基因的转录，使使DNA受损伤的停滞在受损伤的停滞在G1关卡点；
25、关卡点；P53蛋白和蛋白和TATA结合蛋白结合，抑制结合蛋白结合，抑制C-jun、PCNA的转录，的转录，抑制细胞增殖；抑制细胞增殖；P53蛋白和复制因子蛋白和复制因子A相互作用，相互作用，抑制抑制DNA复制。复制。第43页，讲稿共105张，创作于星期二44p53和和p21参与细胞损伤修复的分子途径参与细胞损伤修复的分子途径 第44页，讲稿共105张，创作于星期二45七、细胞周期检验点七、细胞周期检验点细胞要分裂，必须正确复制细胞要分裂，必须正确复制DNA和达到一定的体和达到一定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行分裂。细胞周期的运行
26、，是在一系列称为检查点分裂。细胞周期的运行，是在一系列称为检查点（checkpoint）的严格检控下进行的，）的严格检控下进行的，当当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。周期将被阻断。第45页，讲稿共105张，创作于星期二46G1/S检验点检验点:在酵母中称在酵母中称start点，在哺乳动物中称点，在哺乳动物中称R点点(restrictionpoint)，控制细胞由静止状态的，控制细胞由静止状态的G1进入进入DNA合合成期，相关的事件包括：成期，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞外环境是是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否
27、足够大？否适宜？细胞体积是否足够大？S期检验点：期检验点：DNA复制是否完成？复制是否完成？第46页，讲稿共105张，创作于星期二47G2/M检验点：检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：关的事件包括：DNA是否损伤？细胞体积是否足是否损伤？细胞体积是否足够大？够大？中中-后期检验点（纺锤体组装检验点）后期检验点（纺锤体组装检验点）：任何一个：任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会抑制着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会抑制APC的活性，引起细胞周期中断。的活性，引起细胞周期中断。第47页，讲稿共105张，创作于星期二48图图13四个主要的检验点四
28、个主要的检验点第48页，讲稿共105张，创作于星期二49(1)G1检测点检测点(2)P16(P18/P19)阻断阻断CDK4/6与与CyclinD结合结合,减少减少Rb的磷酸化的磷酸化,细胞发生细胞发生G1/S阻滞阻滞P19与与Mdm2结合使之降解，废除结合使之降解，废除Mdm2对对P53的抑制的抑制 P53诱导诱导P21,P21抑制抑制CDK4/6-CyclinD,CDK2/CycA/EP27kIP2抑制抑制CDK4/CycD、CDK2/CycE和和CDK2/CycA作用作用3.细胞周期的检测点机制细胞周期的检测点机制第49页，讲稿共105张，创作于星期二51G2期检查点P53通过Cdc25
29、途径阻滞G2/M过渡DNA损伤后，激活Rad3样蛋白hATM/hATR，使Chk1蛋白激酶因磷酸化而激活。活化的Chk1 作用于Cdc25上Ser216磷酸化，Cdc25（CDK1)上的Thr14/Tyr15不能去磷酸化而失活。实现G2期阻滞。第51页，讲稿共105张，创作于星期二53八、生长因子对细胞增殖的影响八、生长因子对细胞增殖的影响生长因子是一大类与细胞增殖有关的信号物质生长因子是一大类与细胞增殖有关的信号物质:多数有促进细胞增殖的功能多数有促进细胞增殖的功能，故又称有丝分裂原，故又称有丝分裂原 mitogen:mitogen:如表皮生长因子如表皮生长因子EGFEGF、神经生长因子、神
30、经生长因子NGF;NGF;少数具有抑制作用少数具有抑制作用如抑素如抑素chalonechalone，肿瘤坏死因子，肿瘤坏死因子TNF;TNF;个别如个别如转化生长因子转化生长因子(TGF-)(TGF-)具有双重调节作用具有双重调节作用;第53页，讲稿共105张，创作于星期二54生长因子的信号通路主要有：生长因子的信号通路主要有：rasras途径途径:激活激活MAPKMAPK，MAPKMAPK进入细胞核内，促进细胞进入细胞核内，促进细胞 增殖相关基因的表达。如通过一种未知的途径激增殖相关基因的表达。如通过一种未知的途径激 活活c-mycc-myc，mycmyc作为转录因子促进作为转录因子促进cy
31、clinDcyclinD、SCFSCF、E2FE2F等等G1-SG1-S有关的许多基因表达，细胞进入有关的许多基因表达，细胞进入G1G1期期.cAMPcAMP途径途径磷脂酰肌醇途径磷脂酰肌醇途径第54页，讲稿共105张，创作于星期二55图图14生长因子的作用机理生长因子的作用机理第55页，讲稿共105张，创作于星期二56 肿瘤基因的基本类型（癌基因类）肿瘤基因的基本类型（癌基因类）类类 型型 举例举例 相应原癌基因编码蛋白相应原癌基因编码蛋白 生长因子类蛋白生长因子类蛋白 sis 血小板生长因子血小板生长因子 生长因子受体生长因子受体 erbB 上皮生长因子受体上皮生长因子受体 信号转导通路中
32、信号转导通路中 src 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 的分子的分子 ras GTP结合蛋白结合蛋白 转录因子转录因子 myc 转录调节蛋白转录调节蛋白 细胞周期来源细胞周期来源 CDK cyclin cdk第56页，讲稿共105张，创作于星期二57 肿瘤基因的基本类型（肿瘤基因的基本类型（抑癌基因类）抑癌基因类）Rb（遗传性视网膜母细胞瘤基因）遗传性视网膜母细胞瘤基因）P53“基因组卫士基因组卫士”与肿瘤产生密切相关的基因（基因突变导致肿瘤发生）与肿瘤产生密切相关的基因（基因突变导致肿瘤发生）P53 蛋白，与转录因子共同参与基因表达调控，蛋白，与转录因子共同参与基因表达调控，G1期阻滞。期阻滞
33、。P16、21、27、57等等第57页，讲稿共105张，创作于星期二58二、细胞周期调控异常与疾病二、细胞周期调控异常与疾病主要表现为两方面：主要表现为两方面：一是细胞周期的驱动力改变一是细胞周期的驱动力改变(cyclin、CDK、CKI表达表达过高或过低过高或过低)二是检查机制障碍。二是检查机制障碍。见见P122页的表页的表8-1第58页，讲稿共105张，创作于星期二59（一）细胞周期调控异常与肿瘤（一）细胞周期调控异常与肿瘤1.CyclinD1过量表达：过量表达：B B细胞性淋巴瘤有细胞性淋巴瘤有t t（11:14)11:14)（q12:q32)q12:q32)易位易位，使，使D1D1基因
34、在免疫重链增强子的作用下活化，基因在免疫重链增强子的作用下活化，D1D1表达过度。表达过度。甲状旁腺肿瘤发生甲状旁腺肿瘤发生倒位倒位inv(11)(p15:q13),inv(11)(p15:q13),使使D1D1基因在甲状基因在甲状腺激素受体促进子的控制下，腺激素受体促进子的控制下，D1D1表达过度。表达过度。D1D1基因表达过度、基因表达过度、mRNAmRNA转录和蛋白表达并不一致转录和蛋白表达并不一致第59页，讲稿共105张，创作于星期二60 cyclin D cyclin D的致癌作用主要表现在协同的致癌作用主要表现在协同CDKCDK对对RbRb蛋白蛋白磷酸化磷酸化.磷酸化后的磷酸化后的
35、RbRb蛋白失去其抑制活性蛋白失去其抑制活性。cyclin D cyclin D 的表达异常即可使细胞发生转化的表达异常即可使细胞发生转化:cyclinDcyclinD可与与可与与mycmyc一起诱导转基因小鼠一起诱导转基因小鼠B B细胞淋巴瘤的细胞淋巴瘤的发生。发生。cyclin Dcyclin D还能抑制细胞的正常分化还能抑制细胞的正常分化:在粒细胞集落在粒细胞集落刺激因子存在的情况下，刺激因子存在的情况下，cyclinD2cyclinD2和和yclinD3yclinD3能够抑制能够抑制肌样细胞的分化，使之持续增殖。肌样细胞的分化，使之持续增殖。第60页，讲稿共105张，创作于星期二61
36、D1 D1在乳腺上皮中的靶向性过表达导致在乳腺上皮中的靶向性过表达导致导管过度导管过度增生增生以致最终形成肿瘤以致最终形成肿瘤，这提示，这提示cyclin D1cyclin D1对肿瘤形成有直接对肿瘤形成有直接作用。作用。相反，相反，无无D1D1的小鼠在妊娠过程中表现出深度的乳腺的小鼠在妊娠过程中表现出深度的乳腺小叶腺泡发育缺陷小叶腺泡发育缺陷。第61页，讲稿共105张，创作于星期二622.CDK的增多的增多肿瘤细胞主要是见于肿瘤细胞主要是见于CDK4和和CDK6的过度表达。的过度表达。TGF处理人角化细胞时可抑制处理人角化细胞时可抑制CDK4的的mRNA表达表达TGF处理水貂肺上皮细胞时可引
37、起处理水貂肺上皮细胞时可引起CDK4的减少，的减少，但不影响其但不影响其mRNA的表达的表达.CDK4的高表达抑制细胞分化的进行的高表达抑制细胞分化的进行.第62页，讲稿共105张，创作于星期二63 在细胞周期的在细胞周期的G1G1期，期，CDK4/cyclin D1CDK4/cyclin D1复合体磷酸化复合体磷酸化RbRb产物并推动细胞周期的进程，因此，产物并推动细胞周期的进程，因此，CDK4CDK4被认为是细被认为是细胞周期的正性调节子。目前认为胞周期的正性调节子。目前认为CDK4CDK4的过表达与肿瘤的的过表达与肿瘤的发生关系密切，并把发生关系密切，并把CDK4CDK4看作是一种癌基因
38、。看作是一种癌基因。第63页，讲稿共105张，创作于星期二64 有人认为有人认为CDK4CDK4可能在一些细胞中是可能在一些细胞中是TGFTGF介导的靶介导的靶蛋白，用蛋白，用TGFTGF处理人角化细胞时可抑制处理人角化细胞时可抑制CDK4CDK4的的mRNAmRNA表表达。达。CDK4CDK4的表达可使这些细胞抵抗的表达可使这些细胞抵抗TGFTGF的生长抑制作的生长抑制作用，提高用，提高CDK4CDK4水平能够中和水平能够中和p15p15的抑制效果。在人类的抑制效果。在人类一些肿瘤细胞中已发现一些肿瘤细胞中已发现CDK4CDK4和和CDK6CDK6的高表达，但没有的高表达，但没有发现基因突变
39、。发现基因突变。第64页，讲稿共105张，创作于星期二653.CDI表达不足和突变表达不足和突变(1)Ink4：p16通过与通过与cyclinD竞争结合竞争结合cdk4、cdk6而抑制而抑制Rb蛋白磷酸化，阻止细胞从蛋白磷酸化，阻止细胞从G1期进入期进入S期。期。p16基因具有抑制基因具有抑制肿瘤生长的作用。肿瘤生长的作用。在多种原发性肿瘤和肿瘤细胞系有在多种原发性肿瘤和肿瘤细胞系有p16基因的纯合性缺基因的纯合性缺失、失、杂合性缺失、突变和基因的甲基化。杂合性缺失、突变和基因的甲基化。第65页，讲稿共105张，创作于星期二66在生化水平上，在生化水平上，cyclinD1与与CDK4或或CDK
40、6的激酶复合体的激酶复合体似乎在似乎在G1晚期通过磷酸化晚期通过磷酸化PRB而促进跨过关卡点的过程，而促进跨过关卡点的过程，该过程可被该过程可被CDK4/CDK6抑制子负调。抑制子负调。cyclinD1和和CDk4可作为原癌基因，而可作为原癌基因，而pRB和和p16则作则作为抑癌基因，经证实为抑癌基因，经证实cyclinD1/CDK4的的G1加速功能和加速功能和p16的的生长抑制均严格要求有功能性生长抑制均严格要求有功能性pRB存在，即所谓存在，即所谓cyclinD1-CDK4-p16在在Rb上游与之相互作用。上游与之相互作用。第66页，讲稿共105张，创作于星期二67四种细胞周期调节子在相同
41、机制中的参与以及沿着该路径四种细胞周期调节子在相同机制中的参与以及沿着该路径事件发生的顺序已获得有力证据的支持。所有这些资料形成了事件发生的顺序已获得有力证据的支持。所有这些资料形成了这样一种概念，即这样一种概念，即cyclinD1、CDK4、p16和和Rb在肿瘤形成的在肿瘤形成的共同路径中是可互相替代的：四者之一发生异常似可得到一共同路径中是可互相替代的：四者之一发生异常似可得到一样的结果，即因样的结果，即因pRB生长抑制能力的功能性失活而促进细胞生长抑制能力的功能性失活而促进细胞周期进程。周期进程。第67页，讲稿共105张，创作于星期二68(2)kip(2)kip：功能性功能性p21p21
42、蛋白的丢失是蛋白的丢失是p53p53基因改变的结果，而基因改变的结果，而不是不是 p21 p21 基因本身突变或缺失所致。基因本身突变或缺失所致。大多数肿瘤没发现特异的大多数肿瘤没发现特异的p27p27变化，仅在个别肿瘤中有变化，仅在个别肿瘤中有p27p27基因的突变。在白血病中常有基因的突变。在白血病中常有p27p27基因的丢失，且肿瘤细基因的丢失，且肿瘤细胞中胞中p27p27蛋白水平升高。蛋白水平升高。乳腺癌肺癌卵巢癌中常有乳腺癌肺癌卵巢癌中常有p57p57基因的杂合性缺失。基因的杂合性缺失。第68页，讲稿共105张，创作于星期二69P21与与CyclinD1/CyclinD3、cdk2/
43、cdk4/cdk5、PCNA形成四聚体复合物。形成四聚体复合物。P21是一种是一种CDK的广泛抑制物。对的广泛抑制物。对G1/S转换中所需转换中所需CDK均有抑制作用，如均有抑制作用，如CyclinC-DK4、CyclinC-DK2、CyclinC-DK2、CyclinB-CDK1等。等。P21功能丧失可使细胞在负生长信号存在条件下继续增殖功能丧失可使细胞在负生长信号存在条件下继续增殖。第69页，讲稿共105张，创作于星期二70两条途径可诱导两条途径可诱导P21：一是由一是由DNA损伤激活的依赖损伤激活的依赖P53的途径，在此途径中，的途径，在此途径中，P21转录受转录受P53诱导。诱导。二是
44、当细胞进入二是当细胞进入G1期时由促细胞分裂素激活的不依赖于期时由促细胞分裂素激活的不依赖于P53的途径，在此途径中，生长因子（的途径，在此途径中，生长因子（PDGF、FGF、EGF、NGF、TGF-）等作为细胞外信号刺激细胞，通过）等作为细胞外信号刺激细胞，通过MAPK途途径，调节径，调节P21的转录。的转录。第70页，讲稿共105张，创作于星期二714.检查点功能障碍：检查点功能障碍：G1/S和和G2/MG1/S交界处，交界处，P53是一个是一个DNA损伤检查点分子，若损伤检查点分子，若DNA损伤修复损伤修复失败，失败，P53过度表达，通过直接激活过度表达，通过直接激活bax调亡基因或下调
45、调亡基因或下调bcl-2抗凋亡基抗凋亡基因表达而诱导调亡。因表达而诱导调亡。P53丢失或突变常导致肿瘤的发生。丢失或突变常导致肿瘤的发生。DNA双链断裂可在双链断裂可在G2/M转变期激活转变期激活DNA损伤检查点，阻止细胞进损伤检查点，阻止细胞进入有丝分裂，完成入有丝分裂，完成DNA断裂损伤的修复。失去断裂损伤的修复。失去G2/M检查点的阻滞作检查点的阻滞作用，引起染色体端粒附近用，引起染色体端粒附近DNA序列丢失以及染色体的重排和基因扩序列丢失以及染色体的重排和基因扩增。增。第71页，讲稿共105张，创作于星期二72p53和和p21参与细胞损伤修复的分子途径参与细胞损伤修复的分子途径 第72
46、页，讲稿共105张，创作于星期二73p53与肿瘤病毒蛋白相互作用与肿瘤发生机制与肿瘤病毒蛋白相互作用与肿瘤发生机制 第73页，讲稿共105张，创作于星期二74p53与与HBV相关性肝癌发生的可能机制相关性肝癌发生的可能机制 第74页，讲稿共105张，创作于星期二75第二节细胞分化的调控异常与疾病第二节细胞分化的调控异常与疾病一、细胞分化的调控一、细胞分化的调控（一）细胞分化的概念及特点（一）细胞分化的概念及特点同一来源的细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能同一来源的细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞，这一过程就是上有特定差异的子代细胞，这一过程就是细胞分化细胞分化。个体发育
47、是通过细胞增殖、分化和凋亡三种生命活个体发育是通过细胞增殖、分化和凋亡三种生命活动来实现的。动来实现的。第75页，讲稿共105张，创作于星期二76干细胞（干细胞（stemcell)是一类增殖较慢、但能自我维持增殖的细胞，是一类增殖较慢、但能自我维持增殖的细胞，具有定向分化的潜能，存在于各种组织的特定部具有定向分化的潜能，存在于各种组织的特定部位上。位上。第76页，讲稿共105张，创作于星期二77全能干细胞全能干细胞：胚胎干细胞在适宜条件下因能分化成机体内胚胎干细胞在适宜条件下因能分化成机体内胚胎干细胞在适宜条件下因能分化成机体内胚胎干细胞在适宜条件下因能分化成机体内各种组织细胞而称为全能干细胞
48、。各种组织细胞而称为全能干细胞。各种组织细胞而称为全能干细胞。各种组织细胞而称为全能干细胞。多能干细胞：多能干细胞：分裂产生的子细胞可分化产生分裂产生的子细胞可分化产生分裂产生的子细胞可分化产生分裂产生的子细胞可分化产生2 2种或种或2 2种以上种以上种以上种以上细胞的称为多能干细胞，如骨髓造血干细胞。细胞的称为多能干细胞，如骨髓造血干细胞。细胞的称为多能干细胞，如骨髓造血干细胞。细胞的称为多能干细胞，如骨髓造血干细胞。定向干细胞：定向干细胞：干细胞分裂产生的子细胞只可分化产生某干细胞分裂产生的子细胞只可分化产生某一类型细胞的称为定向干细胞，如精原细胞、一类型细胞的称为定向干细胞，如精原细胞、
49、RBCRBC。第77页，讲稿共105张，创作于星期二78细胞分化的特点：细胞分化的特点：1.稳定性：分化一旦确定，其分化状态可遗传给子代。稳定性：分化一旦确定，其分化状态可遗传给子代。2.全能性：分化细胞保持受精卵的全部信息。全能性：分化细胞保持受精卵的全部信息。3.选择性：分化细胞基因呈选择性开放或选择性抑制。选择性：分化细胞基因呈选择性开放或选择性抑制。4.分化条件的可逆性：已分化的细胞在可去分化。分化条件的可逆性：已分化的细胞在可去分化。第78页，讲稿共105张，创作于星期二791细胞分化是基因选择性表达的结果细胞分化是基因选择性表达的结果在个体发育过程中基因按照一定程序相继活化的现象，
50、在个体发育过程中基因按照一定程序相继活化的现象，称为基因的差异表达（称为基因的差异表达（differentialexpression）或顺序表）或顺序表达（达（Sequentialexpression）。2管家基因和组织特异性基因管家基因和组织特异性基因“House-keepinggene”与与“Luxurygene”3组合调控引发组织特异性基因的表达组合调控引发组织特异性基因的表达细胞分化的实质细胞分化的实质细胞分化的调控异常与疾病细胞分化的调控异常与疾病第79页，讲稿共105张，创作于星期二801.1.决定先于分化：某些基因永久关闭，而另一些基因顺决定先于分化：某些基因永久关闭，而另一些基