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1、 人类遗传学与优生人类遗传学与优生“生命科学导论”系列讲座主要内容主要内容什么是遗传病什么是遗传病遗传病与优生遗传病与优生遗传病的基因治疗遗传病的基因治疗1 1健康与疾病的遗传学基础健康与疾病的遗传学基础1.1 疾病的遗传因素与环境因素健康：人体遗传结构控制的新陈代谢方式与人体周围环境保持平衡。这是狭义的健康生理健康。广义的健康应包括心理的健康。疾病：遗传结构的改变或环境因素的改变从而打破新陈代谢方式与周围环境的平衡。什么是亚健康什么是亚健康 以以WHOWHO四位一体的健康新概念为依据，亚健康可划四位一体的健康新概念为依据，亚健康可划分为：分为：（1 1）躯体亚健康躯体亚健康。主要表现为不明原
2、因或排除疾病。主要表现为不明原因或排除疾病原因的体力疲劳、虚弱、周身不适等；原因的体力疲劳、虚弱、周身不适等；（2 2）心理亚健康心理亚健康。主要表现为不明原因的脑力疲劳、。主要表现为不明原因的脑力疲劳、情感障碍、思维紊乱、恐慌、焦虑、自卑以及神经情感障碍、思维紊乱、恐慌、焦虑、自卑以及神经质、冷漠、孤独、轻率，甚至产生自杀念头等；质、冷漠、孤独、轻率，甚至产生自杀念头等；（3 3）社会适应性亚健康社会适应性亚健康。突出表现为对工作、生活、。突出表现为对工作、生活、学习等环境难以适应，对人际关系难以协调，即角学习等环境难以适应，对人际关系难以协调，即角色错位和不适应是社会适应性亚健康的集中表现
3、；色错位和不适应是社会适应性亚健康的集中表现；（4 4）道德方面的亚健康道德方面的亚健康。主要表现为世界观、人生。主要表现为世界观、人生观和价值观上存在着明显的损人害己的偏差。观和价值观上存在着明显的损人害己的偏差。亚健康四大起因亚健康四大起因1.1.过度紧张和压力过度紧张和压力。研究表明长时期的紧张和压力对健康有四害：一是引发急慢性应激直接损害心血管系统和胃肠系统，造成应激性溃疡和血压升高、心率增快、加速血管硬化进程和心血管事件发生；二是引发脑应激疲劳和认知功能下降；三是破坏生物钟，影响睡眠质量；四是免疫功能下降，导致恶性肿瘤和感染机会增加。2.2.不良生活方式和习惯不良生活方式和习惯。如高
4、盐、高脂和高热量饮食，大量吸烟和饮酒及久坐不运动是造成亚健康的最常见原因。3.3.环境污染的不良影响环境污染的不良影响。如水源和空气污染、噪声、微波、电磁波及其它化学、物理因素污染是防不胜防的健康隐性杀手。4.4.不良精神、心理因素刺激不良精神、心理因素刺激。这是心理亚健康和躯体亚健康的重要因子之一。亚健康五大危害亚健康五大危害1.是大多数慢性非传染性疾病的疾病前状态，大多数恶性肿瘤、心脑血管疾病和糖尿病等均是从亚健康人群转入的。2.明显影响工作效能和生活、学习质量，甚至危及特殊作业人员的生命安全，如高空作业人员和竞技体育人员等。3.心理亚健康极易导致精神心理疾患，甚至造成自杀和家庭伤害。4.
5、多数亚健康状态与生物钟紊乱构成因果关系，直接影响睡眠质量，加重身心疲劳。5.严重亚健康可明显影响健康寿命，甚至造成英年早逝、早病和早残。预防亚健康的预防亚健康的“十字方针十字方针”1.“平心”，即平衡心理、平静心态、平稳情绪；2.“减压”，即适时缓解过度紧张和压力；3.“顺钟”，即顺应好生物钟，调整好休息和睡眠；4.“增免”，通过有氧代谢运动等增强自身免疫力；5.“改良”，即通过改变不良生活方式和习惯，从源头上堵住亚健康状态发生。1.2 疾病谱根据疾病的概念，疾病可分为三大类：主要由环境因素引起：如外伤、传染性疾病、化学性中毒等。主要由遗传因素引起：如色盲、Down氏综合征、血友病、半乳糖血症
6、等。介于上述两者之间：遗传结构发生了一定的改变，但必需在一定的环境下才可发病。主要是一些多基因病，如：肿瘤、心血管疾病、糖尿病、精神分裂症等。1.3 先天性疾病 先天性疾病是指婴儿出生时就表现出临床症状的疾病。有相当多的遗传病是先天性疾病，但并不是所有的先天性疾病都是遗传病。如先天梅毒、先天AIDS、怀孕时受某些微生物感染或药物影响等。相反，有些遗传性疾病并不表现先天性，必须到一定年龄以后才发病。1.4 家族性疾病 遗传性疾病往往具有家族性，但并不是所有的家族性疾病都是遗传病，也不是所有的遗传病都具有家族性。2 遗传的基本规律遗传的基本规律2.1 遗传学三大定律遗传学三大定律遗传学奠基人遗传学
7、奠基人孟德尔孟德尔孟德尔的孟德尔的花园，花园，8080年代年代实验材料：豌豆、紫茉莉、实验材料：豌豆、紫茉莉、玉米、菜豆等玉米、菜豆等 发表论文：发表论文：植物杂交实验植物杂交实验 (1865年年)定定 律：律：分离定律分离定律 自由组合定律自由组合定律分离定律PXF1F2分离定律的核心问题：等位基因的分离黄色饱满X绿色皱缩黄色饱满315黄色饱满：108绿色饱满101黄色皱缩：32绿色皱缩自由组合律自由组合的核心问题：非等位基因的自由组合连锁与互换定律连锁是指处于同一条染色体上的基因具有一起往下传递的倾向的现象。连锁的基因不符合孟德尔的自由组合律。互换是指连锁的基因由于染色体的交换而分开的现象
8、。遗传学分析中常用名词基因基因座位等位基因与复等位基因纯合体和杂合体显性性状与隐性性状、显性基因与隐性基因表（现）型与基因型2.2 性别决定与伴性遗传性别决定与伴性遗传性别决定的类型XY型：包括人在内的哺乳动物，某些昆虫和鱼类等。ZW型：鸟类、某些两栖类和爬行类。雄性同配性别，雌性异配性别。XO型：蝗虫、蟋蟀和蟑螂。雌性为2n+XX，雄性为2n+X。蜜蜂型：受精卵发育成蜂王（皇）及工蜂（2n=32），未受精卵发育成雄蜂（n=16）。植物的性别决定：大多属于XY型，也有XO型或ZW型，也有单基因决定。伴性遗传果蝇白眼遗传伴性遗传的特征1、与性别有关2、交叉遗传（绞花遗传）3、隔代遗传2.3 数量
9、性状遗传数量性状遗传数量性状数量性状（quantitativecharacter)：是指性状呈连续变化，界限不清楚，不易分类的性状。如：牛的产奶量、鸡的产蛋量小麦的株高、穗长、千粒重身高、体重、智商等。数量性状是由遗传与环境因素共同作用的结果。数量性状是由遗传与环境因素共同作用的结果。3.遗传病的类型及其遗传特征遗传病的类型及其遗传特征根据遗传病的发病机理，遗传病可分为：染色体病单基因病多基因病线粒体病体细胞遗传病3.1 染色体遗传病染色体遗传病是指由于染色体数目的改变或结构的畸变引起的疾病。这类疾病的后果往往比较严重。染色体病除平衡易位外，一般不在家系中传递，即不表现为家族性，因为这是由于减
10、数分裂异常引起的。目前已经发现的人类染色体数目或结构异常的遗传病约有400余种。常见的染色体病有以下几种：2121三体综合征（三体综合征（DownDown综合征）：综合征）：2121三体综合征，三体综合征，1616岁及岁及1 1岁的女孩岁的女孩21三体综合征（Down综合征）：发病率约为1/650。临床表现为：扁平面容、短头、鼻梁低、内眦赘皮、外眦上斜、耳小、眼距宽、大舌头、口常张开、流口水、先天性心脏病、智力障碍、常呈通贯手。发病因素主要与母亲的怀孕年龄有关，35岁以上孕妇发病率显著增加。母龄与21三体综合征发病率的关系母亲年龄（岁）发病率251：180025291：150030341：80
11、035391：25040441：100451：50平均平均1 1：650650猫叫综合征患者核型及照片猫叫综合征（猫叫综合征（5p5p-综合征）：综合征）：5p-患者及部分核型，看似机灵，实则智力低下。猫叫综合征（5p-综合征）：5号染色体短臂缺失引起。发病率约1/50000，男女比率约1：2。临床特征是：猫叫样哭声、小头、智力低下、低位耳朵、斜视、宽眼距等、先天性心脏病等。先天性睾丸发育不全症（Klinefelter综合征）：核型47，XXY。外表男性，但睾丸发育不全或隐睾，乳房发育，体毛及胡须稀少。性情体态趋于女性，体质较弱，智能一般较低，不育。约占男性的1/500。先天性睾丸发育不全症患
12、者的核型性腺发育不全症(Turner综合征)：核型45，XO。外表女性，身材矮小、原发性闭经，卵巢萎缩，乳房不发育、性器官发育不良，不育。在女性中的发病率约为4/1000。性腺发育不全症患者的核型vXYY综合征（超雄）：患者外表男性，表型大多正常，可生育，但身材特别高大，性格受损，表现为极度不安定和不负责；有暴力倾向，但通常针对财产（盗窃、抢劫、诈骗、放火等），犯罪年龄平均13.1岁。患者约占男性的1/15001/750。v多X综合征（超雌）：核型47，XXX。大多数与正常女性无明显差别，但智力发育较差，有心理变态，多数无生殖能力。患者约占女性的1/1000。Martin-Bell综合征（脆性
13、X染色体智障综合征）：染色体上有一些易断裂的位点，称脆性位点（fragilesite）。这个断裂不是完全的断裂（否则将成为缺失），而是形成裂缝（gap）。脆性位点在许多染色体上都可发现，但目前只发现在X染色体上的脆性断裂对健康有害。发病率为1/5001/700。临床表现为智力障碍（IQ050）、大睾丸、大耳朵、长脸。该病为X连锁遗传病，因此男性发病率较高。3.2 单基因遗传病单基因遗传病单基因病是指由单个基因突变引起的遗传病。单基因病按孟德尔式遗传。单基因病通常呈现特征性的家系传递格局。单基因病在群体中的发病率比较低,一般为1/10000001/10000。单基因病被发现的病种越来越多,目前已
14、知的有6500多种。常染色体显性遗传（AD）：目前已知有3711种，遗传特征主要有：与性别无关，男女受累机会相等。每代均有人受累，呈世代连续垂直分布。患者大多是杂合子，所以父母一方患病，子女0.5的概率患病，父母双方患病，子女0.75的概率患病。父母均正常，则子女一般不患病（除非新突变）。常见的常染色体显性遗传病：人类中的多指、软骨发育不全、先天性白内障等都属于这类遗传病。多指多指Huntington舞蹈病：发病年龄1560岁（高峰在3045岁）。表现为舞蹈样不自主运动，不能控制的肌肉痉挛和书写样动作，智能障碍等。Marfan综合征：也称蜘蛛脚样指（趾）病，患者骨骼发育畸形，病累及心血管系统及
15、眼部。临床表现为身高体瘦、肢长、两臂长于身高、颅骨细而长、鸡胸或漏斗胸；眼部损伤表现为晶状体脱位、高度近视、白内障等；心血管系统表现为破裂性主动脉瘤，可致死。Marfan综合征，蜘蛛脚样指Marfan综合征：蜘蛛脚样指鸡胸脊柱畸形常染色体隐性遗传病（AR）：已知有1631种。主要遗传特征有：男女均可发病，几率相同。患者为隐性纯合子，一般情况下父母表型正常。不呈世代连续分布，多为散发或隔代遗传（在同胞中水平分布与AD不同。患者相互婚配，子代全是患者与AD不同。常见的AR遗传病：白化症、镰刀型细胞贫血症、苯丙酮尿症、半乳糖血症等生化遗传病大多属于这种类型。白化病镰刀型细胞贫血症镰刀型细胞贫血症血红
16、蛋白病除了象镰刀型细胞贫血症（链第六位氨基酸由Glu突变为Val）这种结构变异型以外，还有另外一类是肽链相对不足。根据不足肽链的不同，分为地中海贫血和地中海贫血两种。严重的地中海贫血，大部分的红细胞在被释放到循环系统前被破坏，从而对血液产生重大的影响。骨皮质变薄将导致病理性骨折，进而导致颜面骨及颅骨的变形；肝脾也显著增大并成为红细胞再生的另一场所。如不治疗，通常在10岁前由于贫血、虚弱和感染而死亡。18个月，未治疗，肝脾肿大输血治疗，外表基本正常X-连锁显性遗传病（XD）：X连锁遗传病（XD及XR）已知有368种。XD的遗传特征主要有：与AD相同，每代均有受累者，呈世代连续分布。与性别有关，女
17、性患者多于男性（约2：1），但男性患者的症状比女性严重，这是因为女性为杂合子，男性为半合子。女性患者的子女各0.5的几率受累，但男性患者只有女儿受累，儿子不受累与AD不同。常见的XD遗传病有：抗vitD佝偻病、高氨血症I型等。抗VitD佝偻病：肾小管对磷酸盐再吸收障碍导致血磷降低，影响骨骼钙化，表现为下肢弯曲成O型腿、牙齿发育不良等与VitD缺乏相似的症状，但VitD治疗无效。X-连锁隐性遗传病（XR）：XR遗传病的主要遗传特征有：与性别有关，由于男性是半合子，因此男性的发病率远高于女性。呈交叉遗传及隔代遗传（或斜行遗传）的特征。常见的X-连锁隐性遗传病主要有：红绿色盲：色盲分为全色盲与红绿色
18、盲两种，全色盲一般认为是AR，红绿色盲则为XR。肌营养不良症：主要影响腰带与臀部肌群发育，患儿行走较晚、左右摇摆、最后肌组织被结缔组织所取代，发病10年后卧床，多于20岁前死亡。血友病患者右膝关节急性出血。血友病：人类的耳道长毛症人类的耳道长毛症Y-连锁遗传病：目前知道的Y-连锁遗传病只有10余种。Y-连锁遗传病的遗传特征是限雄遗传，即只在男性中传递，由父亲传递给儿子。Y染色体上最重要的基因是Y短臂上的SRY基因(sexdeterminedregionofYchromosome)。这个基因也是性别决定的主要基因，目前已知SRY基因编码一个223氨基酸组成的多肽，该多肽是一个转录因子。有发现部分
19、性别畸形的人，如XX男性及XY女性，前者是由于Y染色体短臂易位到某个常染色体上，因此具有SRY基因，而后者则是由于Y染色体短臂的缺失，没有SRY基因。还有部分病人是由于SRY基因点突变。3.3 3.3 多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传也称数量性状遗传。人类有许多常见病如：哮喘、精神分裂症、原发性高血压、消化性溃疡、II型糖尿病、冠心病、癫痫及动脉粥样硬化等；许多先天畸形如：唇裂、腭裂、无脑儿、脊柱裂、先天性心脏病等都表现为多基因遗传现象。单侧唇裂双侧唇裂+腭裂 多基因遗传的特征是：多基因遗传的特征是：有一定的家族聚集性，但不符合孟德尔有一定的家族聚集性，但不符合孟德尔式遗传，是基因与环境相互
20、作用的结果。式遗传，是基因与环境相互作用的结果。这类疾病通常在一般人群的发病率约这类疾病通常在一般人群的发病率约1 1%，而患者的一级亲属发病率可达，而患者的一级亲属发病率可达1%10%(单基因病在同胞中的发病率一般为单基因病在同胞中的发病率一般为1/21/4)。近亲婚配近亲婚配多基因病的发病率明显高于随多基因病的发病率明显高于随机婚配。机婚配。唇裂（腭裂）发病率的家系研究亲属亲属受累亲属受累亲属（%）同群体相比的亲属发病率同群体相比的亲属发病率一级亲属一级亲属同胞同胞4.140子女子女3.5 35二级亲属二级亲属姑、叔、舅姑、叔、舅0.77侄儿（女）侄儿（女）0.8 8三级亲属三级亲属一级表
21、亲一级表亲0.3 3多基因遗传畸形患者子女受累风险畸形畸形子女受累风险（子女受累风险（%）群体发病率（群体发病率（%）先天性巨结肠先天性巨结肠2.00.02尿道下裂尿道下裂6.00.8马蹄内翻足马蹄内翻足1.40.13先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位4.30.8室间隔缺损室间隔缺损4.00.2先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄4（父）（父）13（母）（母）0.3腭裂腭裂6.20.3脊柱裂脊柱裂2.00.14主要先天性心脏缺陷在群体及同胞中的发病率心脏缺陷心脏缺陷群体发病率（群体发病率（%）同胞发病率（同胞发病率（%）室间隔缺损室间隔缺损0.174.3动脉导管未闭动脉导管未闭0.0833.2房间隔缺损
22、房间隔缺损0.0673.2主动脉狭窄主动脉狭窄0.0442.64.遗传病与优生遗传病与优生4.1 遗传病的诊断遗传病的诊断对于任何疾病来说，明确诊断是疾病防治的第一步。遗传病的诊断包括：临症诊断、症状前诊断以及产前诊断。临症诊断：是指遗传病出现临床症状后所作的诊断。诊断方法除常规的病史、症状、体征外，又依赖于遗传病的特殊诊断方法，包括系谱分析、染色体分析（核型分析及分带分析）、酶与蛋白质的生化分析以及DNA分析等。症状前诊断：是指临床症状出现前所作的诊断。主要用于某些发病年龄延迟的遗传病。诊断方法主要包括家系调查和系谱分析以及各种临床检查和实验室检查，但目前能明确诊断的方法只有DNA检查。产前
23、诊断：即出生前诊断。由于目前大多数遗传病尚无有效的治疗方法，因此在患儿出生前作出明确诊断，必要时进行人工流产或引产以终止妊娠，避免患儿出生。这对于降低遗传病的发病率，提高人口素质具有重要的意义。产前诊断的主要方法是通过羊膜穿刺术和绒毛取样术等为主要手段，对羊水、羊水细胞及绒毛膜细胞进行核型分析或DNA分析。产前诊断的取样方法非侵袭性方法母亲血清或尿液分析超声检查X线检查侵袭性方法羊膜穿刺术脐带穿刺术绒毛取样术胎儿镜检察羊水造影4.2 遗传病的预防与优生遗传病的预防与优生优生学是应用遗传学原理来改善人类遗传素质的科学。我国为预防遗传病的发生所采取的主要措施：禁止近亲结婚、进行遗传咨询（胚胎形成前
24、的一级预防措施）；产前诊断及中止妊娠（胚胎形成后的二级预防措施）；适龄生育和节制生育也是一项重要的优生措施。5.遗传病的基因治疗遗传病的基因治疗 所谓的基因治疗是指利用遗传学的原理治疗人类的疾病。传统意义上的基因治疗（genetherapy）是指目的基因导入靶细胞以后与宿主细胞内的基因发生重组，成为宿主细胞的一部分，从而可以稳定地遗传下去并达到对疾病进行治疗的目的。由于技术的进步，近年来采用基因工程技术，即使目的基因和宿主细胞内的基因不发生重组，目的基因也能得到暂时的表达，为了与传统意义上的基因治疗相区别，有时又将其称为基因疗法（genetherapeutics）。自从1990年5月美国国立卫
25、生研究院（NIH）和重组DNA顾问委员会（RAC）批准了美国第一例临床基因治疗临床试验（ADA-SCID）以来，基因治疗已从单基因遗传病扩展到多个病种范围，主要有：1恶性肿瘤；2心血管疾病；3遗传病；4爱滋病(AIDS)；5传染性疾病；6.其他病。根据不完全统计，截止2005年7月,世界上已获准的基因治疗临床试验方案有1076项，治疗病例超过6000例。在基因治疗领域的各个方面均为美国领先。世界各国基因治疗临床试验概况如下：1.临床试验方案的地理分布：美洲68%；欧洲27%；亚洲2%；澳洲1.5%；非洲0.1%。2.按实施基因治疗方案的国家划分：美国占67%，位居第一；其次为英国11%、德国6
26、%、瑞士3.7%、法国2%、比利时1.6%、澳大利亚1.3%、加拿大1.3%、意大利和日本各为1.1%。3.按临床试验疾病种类分；66%病例用于恶性肿瘤的治疗，其次是单基因遗传病占9.8%；心血管疾病占8.3%；传染性疾病，占6.5%；其它疾病占2.6%。SCID是由于免疫系统的T淋巴细胞或B淋巴细胞功能先天性缺乏的一种遗传病。患者完全丧失免疫防御功能。发病率约为新生儿的1/105。为常染色体隐性遗传。1990年9月美国FDA批准了人类历史上首例基因治疗的病例用ada基因治疗SCID的病例。第一名接受治疗的患者是一名4岁的女孩，于1990年9月14日接受她自身的，带有矫正基因的T细胞的回输。第
27、二例病例是一名9岁的女孩。这两名女孩经治疗后均有疗效并进入了普通小学上学。第一位接收基因治疗的患者，AshantiDiSilvaHEMB是由于凝血因子缺乏而引起的患者不能凝血，临床上表现为后发性或轻微外伤后出血不止。常由于关节、肌肉的反复出血导致关节畸型而终身残废，或由于内脏或颅内出血而死亡。该病是一种X-连锁隐性遗传病。1991年7月，复旦大学与第二军医大学长海医院合作，从一批志愿接受基因治疗的HEMB患者中选择了两兄弟开始进行基因治疗的临床研究。将目的基因导入患者皮肤成纤维细胞，并将细胞回输。经几次回输后，两患者血中凝血因子明显增加，且未见不良反应。1994年8月，该研究的基因治疗方案通过
28、了国家卫生部的评审，认为路线可行，同意扩大临床试验。遗传病的基因治疗遗传病的基因治疗：对于成功地进行基因治疗来说，必需具备以下条件：选择合适的疾病；具备该病分子缺陷的知识，深入了解其发病机理；用于治疗的基因（目的基因）已被克隆；克隆基因的有效表达；具有可用于临床前试验的动物模型。由于上述的原因，到目前为止只有10多种遗传性疾病的分子发病机理了解得比较清楚，也只有少数几种遗传性疾病具有基因治疗的方案。基因治疗存在的主要问题有效性和安全性1.基因导入系统缺乏靶向性，效率也较低；2.目前针对遗传性疾病的基因治疗方案大多采用逆转录病毒载体，其插入或整合到染色体的位置是随机的，有引起插入突变及细胞恶性转化的潜在危险；3.理想的基因治疗应能根据病变的性质和严重程度不同，调控治疗基因在适当的组织器官内和以适当的水平或方式表达。