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1、解热镇痛药和非甾体抗炎药(2)现在学习的是第1页，共28页现在学习的是第2页，共28页花生四烯酸（花生四烯酸（AA）PGG2白三烯类（白三烯类（LTs）COXPGH2PG异构酶异构酶血栓素合成酶血栓素合成酶LO血栓素类（血栓素类（TXA2）前列腺素类（前列腺素类（PGs）解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药PG过氧化酶过氧化酶花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径现在学习的是第3页，共28页第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药 Anipyretic Analgesics公元前十五世纪公元前十五世纪希波克拉底希波克拉底描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。18381838年拉菲尔年
2、拉菲尔 皮里亚从植物中提皮里亚从植物中提取出取出Salicylic Acid。Salicylic Acid18601860年年Kolbe合成开辟了一条工业生产的道路。合成开辟了一条工业生产的道路。CO26 atm,125140C18751875年水杨酸钠在临床上使用，但对胃有刺激作用。年水杨酸钠在临床上使用，但对胃有刺激作用。解热镇痛药解热镇痛药只对慢性钝痛（只对慢性钝痛（牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等）节痛、月经痛等）有良好的作用。有良好的作用。能使发热病人的体温恢能使发热病人的体温恢复正常。复正常。现在学习的是第4页，共28页18871887年合
3、成非那西汀（年合成非那西汀（Phenacetin），发现对氨基酚的羟基被），发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强且毒性降低。醚化后，药理作用增强且毒性降低。Phenacetin18931893年年Paracetamol上市，具有良好的解热镇痛作用，毒性低于上市，具有良好的解热镇痛作用，毒性低于Phenacetin。Paracetamol上市上市5050年后发现年后发现Paracetamol是是Phenacetin和和Acetanilide的体的体内活性代谢产物。后因非那西汀副作用大而被撤消内活性代谢产物。后因非那西汀副作用大而被撤消18861886年发现乙酰苯胺年发现乙酰苯胺具很有强的解热
4、镇痛作用，称退热冰并在临床上使用，但，但其毒性太大。1884年德国化学家年德国化学家Ludury Knorr在在研究奎宁类似物的过程中合成出安替比林，后合成出安替比林，后偶然发现安替比林安替比林具有解热镇痛作用的药物。现在学习的是第5页，共28页安乃近安乃近Metamizole Sodium 安替比林安替比林Phenazone氨基比林氨基比林Aminophenazone受吗啡结构中有甲氨基的启发，引入二甲氨基，镇痛效果良好，受吗啡结构中有甲氨基的启发，引入二甲氨基，镇痛效果良好，得到氨基比林。得到氨基比林。在此基础上引入亚甲基磺酸钠，提高水溶性，可注射。在此基础上引入亚甲基磺酸钠，提高水溶性，
5、可注射。三个药因会引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，前两个被淘三个药因会引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，前两个被淘汰。汰。18531853年乙酰水杨酸被合成，年乙酰水杨酸被合成，18971897年拜尔公司的费利克斯年拜尔公司的费利克斯 霍霍夫曼从新合成出纯品，发现对胃肠道刺激较小。经大力宣传夫曼从新合成出纯品，发现对胃肠道刺激较小。经大力宣传推广，在推广，在18991899年批准药用，取名为年批准药用，取名为Aspirin。现在学习的是第6页，共28页 水溶性与稳定性水溶性与稳定性Aspirin微溶于水，在碱性溶液中溶解并同时水解，本品贮微溶于水，在碱性溶液中溶解并同时水解，本品贮存中遇潮气即缓
6、缓水解。存中遇潮气即缓缓水解。鉴定方法鉴定方法Aspirin的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈的水溶液加热放冷后，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇紫堇色。色。阿斯匹林阿斯匹林 Aspirin分子结构特点分子结构特点水杨酸水杨酸乙酰基乙酰基一、水杨酸类药物一、水杨酸类药物现在学习的是第7页，共28页 作用机制作用机制Aspirin为不可逆抑制为不可逆抑制Prostaglandine环氧酶，从而抑制下丘脑环氧酶，从而抑制下丘脑Prostaglandine的合成，达到解热镇痛的作用。还能特异性地的合成，达到解热镇痛的作用。还能特异性地抑制或减少抑制或减少TAX2的合成，有抗血小板凝集及血栓形成的作
7、用。的合成，有抗血小板凝集及血栓形成的作用。口服时对胃有局部刺激作用，由于口服时对胃有局部刺激作用，由于Aspirin抑制胃粘膜的抑制胃粘膜的PGs的生成导致消化道溃疡、出血。的生成导致消化道溃疡、出血。吸收与代谢途径吸收与代谢途径Aspirin为弱酸性药物，在酸性条件下不易解离，在胃及小为弱酸性药物，在酸性条件下不易解离，在胃及小肠上部易于吸收，粘膜肠上部易于吸收，粘膜Aspirin代谢主产物为与葡萄糖醛酸代谢主产物为与葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，以此种形式排出体外。或甘氨酸结合物，以此种形式排出体外。现在学习的是第8页，共28页Glycin 构效关系构效关系阴离子是活性的必要的结构，如阴离子
8、是活性的必要的结构，如果酸性降低，镇痛作用保持，抗果酸性降低，镇痛作用保持，抗炎活性减少。炎活性减少。羟基的位置移到间位或羟基的位置移到间位或对位活性消失。对位活性消失。羧基置换成酚羟基可影响羧基置换成酚羟基可影响疗效和毒性。疗效和毒性。现在学习的是第9页，共28页 Aspirin衍生物衍生物阿司匹林铝盐阿司匹林铝盐Aluminium Acetyl salicylate赖氨匹林赖氨匹林Aspirin-Lysine卡巴比林钙卡巴比林钙Aspirin-Lysine阿司匹林精氨酸盐阿司匹林精氨酸盐Aspirin-Arginine贝诺酯（扑炎痛）贝诺酯（扑炎痛）Benorilate氟苯柳氟苯柳Fluf
9、enisal挛药是指将两个相同或不同先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。挛药是指将两个相同或不同先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子。挛药的设计目的主要有两个，一是将相同作用的药或同一药物的两分子拼合，挛药的设计目的主要有两个，一是将相同作用的药或同一药物的两分子拼合，产生更强的作用，或降低副作用，或改善药代动力学性质；二是将不同药理产生更强的作用，或降低副作用，或改善药代动力学性质；二是将不同药理作用的药拼合在一起，产生新的或联合作用。作用的药拼合在一起，产生新的或联合作用。双水杨酸酯双水杨酸酯Salsalate现在学习的是第10页，共28页二、苯胺类药物二、苯胺类药物乙酰苯胺乙酰
10、苯胺acetanilide对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚paracetamol非那西丁非那西丁phenacetin导致出现高铁血红导致出现高铁血红蛋白和黄疸蛋白和黄疸有肾毒性，导有肾毒性，导致胃癌及视网致胃癌及视网膜毒性。膜毒性。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚Paracetamol及其代谢途径及其代谢途径Acetanilide和和Phenacetin的体内代谢物，毒性较小的的体内代谢物，毒性较小的Phenacetin，但，但大剂量可导致肝、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。该药只能抑制中枢大剂量可导致肝、肾小管坏死和低葡萄糖昏迷。该药只能抑制中枢神经系统的前列腺素合成。神经系统的前列腺素合成。现在学习的是第11页
11、，共28页肾排出肾排出谷胱甘肽N-乙酰基亚胺醌乙酰基亚胺醌引起肝坏死、肾衰竭引起肝坏死、肾衰竭肝蛋白N-乙酰半胱氨酸对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚引起高铁血红蛋白血症引起高铁血红蛋白血症溶血性贫血溶血性贫血引起高铁血红蛋白引起高铁血红蛋白血症溶血性贫血，血症溶血性贫血，毒害肝细胞毒害肝细胞主要反主要反应应肾排出肾排出肾排出肾排出乙酰苯胺乙酰苯胺非那西丁非那西丁现在学习的是第12页，共28页第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药Nonsteroidal Antiinflammatory Agents非甾体抗炎药主要针对治疗胶原组织疾病。非甾体抗炎药主要针对治疗胶原组织疾病。如风湿、类风如风湿、类风湿性
12、、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。炎等疾病。除苯胺类除苯胺类Paracetamol外，解热镇痛药多具有抗炎作用。外，解热镇痛药多具有抗炎作用。与肾上腺皮质激素类甾体抗炎药相比，解热镇痛抗炎药具有与肾上腺皮质激素类甾体抗炎药相比，解热镇痛抗炎药具有安全性较好、副反应较小等优点，故将该类药统称为非甾体安全性较好、副反应较小等优点，故将该类药统称为非甾体抗炎药。抗炎药。一、吡唑酮类一、吡唑酮类1946年合成具有吡唑烷年合成具有吡唑烷-3,5-二酮结构的保泰松，二酮结构的保泰松，解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强。但对肾毒副作用
13、大。但对肾毒副作用大。19611961年发现年发现保泰松保泰松体内的活性代谢物羟布宗，体内的活性代谢物羟布宗，毒性低，副作用毒性低，副作用小。小。现在学习的是第13页，共28页羟布宗羟布宗 Oxyphenbutazone分子结构特点分子结构特点吡唑烷吡唑烷丁基丁基活泼氢活泼氢3,5-二酮二酮对羟基苯基对羟基苯基苯基苯基 理化性质理化性质吡唑酮类吡唑酮类几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液。酮式酮式烯醇式烯醇式烯醇盐烯醇盐现在学习的是第14页，共28页 吡唑酮类的构效关系吡唑酮类的构效关系必须为必须为-H才有活性，才有活性，-CH3活性消失活性消失吡
14、咯、异吡咯、异口口恶恶唑环替代吡啶环有活性，环唑环替代吡啶环有活性，环戊烷、环戊烯无活性。戊烷、环戊烯无活性。丙基、烯炳基也有丙基、烯炳基也有抗炎作用，抗炎作用，-羟基羟基正丁基无活性，正丁基无活性，-酮基正丁基活酮基正丁基活性增加。性增加。-OH活性增加，活性增加，-CH3，-Cl，-NH2也有活性。也有活性。-酮保泰松酮保泰松Ketophenylbutazone 吡唑酮类的代谢吡唑酮类的代谢有活性有活性现在学习的是第15页，共28页二、邻氨基苯甲酸类二、邻氨基苯甲酸类甲芬那酸甲芬那酸mefenamic Acid此类药是采用生物电子等排体原理设计，以氮原子取代此类药是采用生物电子等排体原理设
15、计，以氮原子取代Salicylic Acid中的氧原子的衍生物。由于这类的临床疗效中的氧原子的衍生物。由于这类的临床疗效及副作用与阿司匹林相类似，并无明显优势，故应用不普及副作用与阿司匹林相类似，并无明显优势，故应用不普遍。遍。甲氯芬那酸甲氯芬那酸meclofenamic Acid活性最强，由于分子结构中活性最强，由于分子结构中位阻的关系，使苯环与邻氨位阻的关系，使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面。这种基苯甲酸不能共平面。这种非共面结构可能更适合抗炎非共面结构可能更适合抗炎药物受体要求药物受体要求三、芳基烷酸类药物三、芳基烷酸类药物这类药物的结构特点为芳基乙酸和芳基这类药物的结构特点为芳基乙酸和芳
16、基-甲基乙酸即芳基丙酸，甲基乙酸即芳基丙酸，芳基也可以是芳杂环。芳基也可以是芳杂环。现在学习的是第16页，共28页发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，分析认为发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，分析认为5-5-羟色胺羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质。）为炎症的化学致痛物质。对吲哚乙酸类衍生物进行了大量研究，得到吲哚美辛。对吲哚乙酸类衍生物进行了大量研究，得到吲哚美辛。（1）吲哚乙酸类）吲哚乙酸类1.芳基乙酸类药物芳基乙酸类药物吲哚美辛吲哚美辛 Indometacin分子结构特点分子结构特点吲哚母核吲哚母核乙酸基乙酸基甲基甲基对氯苯加酰基对氯苯加酰基甲氧基甲氧基 水溶性
17、与稳定性水溶性与稳定性吲哚美辛几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液，本品在吲哚美辛几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液，本品在空气中室温下稳定，对光敏感。遇强酸强碱水解。空气中室温下稳定，对光敏感。遇强酸强碱水解。现在学习的是第17页，共28页 鉴定方法鉴定方法本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色紫色；与亚；与亚硝酸钠和盐酸反应，呈硝酸钠和盐酸反应，呈绿色绿色，放置后渐变黄色。，放置后渐变黄色。作用机制作用机制Indometacin不能拮抗不能拮抗5-HT，也不能纠正色氨酸的异常代，也不能纠正色氨酸的异常代谢。其抗炎机制仍是抑制谢。其抗炎机制
18、仍是抑制Paracetamol生物合成，为一个强力生物合成，为一个强力的消炎药，的消炎药，约为约为Phenylbutazone的的2525倍。镇痛作用为倍。镇痛作用为Aspirin的的1010倍。倍。齐多美辛齐多美辛Zidometacin奥沙美辛奥沙美辛Oxametacin Indometacin的前药的前药现在学习的是第18页，共28页 吸收与代谢途径吸收与代谢途径Indometacin口服吸收迅速，口服吸收迅速，23h血药浓度达峰值。其代谢血药浓度达峰值。其代谢物无活性，物无活性，50%代谢为去甲基衍生物，代谢为去甲基衍生物，10%与葡萄糖醛酸结与葡萄糖醛酸结合。合。现在学习的是第19页，
19、共28页舒林酸舒林酸Sulindac体外无活性体外无活性体内酶还原体内酶还原体内有抗炎活性体内有抗炎活性托美丁托美丁（2）其他芳基乙酸类药物）其他芳基乙酸类药物双氯芬酸钠双氯芬酸钠Dichlofenac Sodium由于位阻作用，由于位阻作用，使苯环与邻氨基使苯环与邻氨基苯甲酸不能供平苯甲酸不能供平面。这种非共平面。这种非共平面结构可能适合面结构可能适合于抗炎药物受体于抗炎药物受体的要求。的要求。甲氯芬那酸甲氯芬那酸Meclofenamic Acid双氯酚酸钠不仅抑制环氧化酶导致前列腺素和血小板生成减少，还能抑制花生四烯酸的释双氯酚酸钠不仅抑制环氧化酶导致前列腺素和血小板生成减少，还能抑制花生
20、四烯酸的释放和刺激花生四烯酸再摄取，结果导致花生四烯酸的数量减少。因此，它的解热、镇痛及放和刺激花生四烯酸再摄取，结果导致花生四烯酸的数量减少。因此，它的解热、镇痛及抗炎活性很强，多年来一直是世界上销售最大的非甾体抗炎药之一。抗炎活性很强，多年来一直是世界上销售最大的非甾体抗炎药之一。现在学习的是第20页，共28页在研究一些芳基乙酸类抗炎药的构效关系时，发现在乙酸基的在研究一些芳基乙酸类抗炎药的构效关系时，发现在乙酸基的 位引入甲基后，抗炎镇痛活性增强，毒性也有所降低，这位引入甲基后，抗炎镇痛活性增强，毒性也有所降低，这类药分子结构相对数量较多。类药分子结构相对数量较多。2.芳基丙酸类芳基丙酸
21、类 布洛芬是第一个芳基丙酸类抗炎药，布洛芬是第一个芳基丙酸类抗炎药，1969年上巿。布洛芬以消旋年上巿。布洛芬以消旋体给药，无效的体给药，无效的R-(-)-异构体，可在消化道吸收过程中经酶作用异构体，可在消化道吸收过程中经酶作用可转化成可转化成S-(+)-异构体。异构体。氟比洛芬氟比洛芬fluprofen萘普生萘普生niproxen酮洛芬酮洛芬ketoprofen布洛芬布洛芬ibuprofen现在学习的是第21页，共28页 芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系羧酸基与平面结构的芳核羧酸基与平面结构的芳核间连一个间连一个-CH2-活性最好活性最好羧酸基的位应引入一个羧酸基
22、的位应引入一个甲基（乙基）以限制羧甲基（乙基）以限制羧酸基自由旋转，使其适酸基自由旋转，使其适合与受体或有关酶结合合与受体或有关酶结合S构型构型间位的间位的-F、-Cl等吸电等吸电子基，抗炎作用较好。子基，抗炎作用较好。间位取代基的存在使对间位取代基的存在使对位芳基与苯环非共平面位芳基与苯环非共平面可增加活性可增加活性对位为疏水的芳环、对位为疏水的芳环、杂芳环或烷基杂芳环或烷基萘普生萘普生 Niproxen分子结构特点分子结构特点甲氧基甲氧基-甲基乙酸甲基乙酸萘酚醚萘酚醚萘普生是一个具有光学活性的药物，在体内抑制前列腺素的合成，萘普生是一个具有光学活性的药物，在体内抑制前列腺素的合成，用于治疗
23、风湿关节炎，类风湿关节炎和风湿性脊椎炎等。疾病。用于治疗风湿关节炎，类风湿关节炎和风湿性脊椎炎等。疾病。现在学习的是第22页，共28页四、四、1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪类药物通称昔康类药物（苯并噻嗪类药物通称昔康类药物（Oxicams），通式如下：），通式如下：舒多昔康舒多昔康Sudoxicam噻吩昔康噻吩昔康Tenoxicam芳环或杂芳环芳环或杂芳环为甲基时活性最强为甲基时活性最强芳环或杂芳环芳环或杂芳环依索昔康依索昔康isoxicam吡罗昔康吡罗昔康PiroxicamH+pKa 46现在学习的是第23页，共28页吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam苯并磺内酰胺苯并磺内酰胺
24、4-羟基羟基烯键烯键2-吡啶基吡啶基3-甲酰胺基甲酰胺基N-甲基甲基分子结构特点分子结构特点 水溶性与稳定性水溶性与稳定性Piroxicam几乎不溶于水，易溶于碱性溶液，也能溶于酸性溶几乎不溶于水，易溶于碱性溶液，也能溶于酸性溶液中。昔康类药物多显酸性，液中。昔康类药物多显酸性，pKa在在46之间。之间。鉴定方法鉴定方法的氯仿溶液与三氯化铁反应，显的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色玫瑰红色。现在学习的是第24页，共28页Piroxicam 抑制多核白血胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶抑制多核白血胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶体酶
25、的释放，也能抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制前列腺素的生物合成强力的消炎药。酶的活性，从而抑制前列腺素的生物合成强力的消炎药。作用机制作用机制 吸收与代谢途径吸收与代谢途径Piroxicam 服吸收迅速而完全，服吸收迅速而完全，24h血药浓度达峰值。血药浓度达峰值。主要经肝代谢，其代谢物为羟基化物，与葡萄糖醛酸结合，自尿主要经肝代谢，其代谢物为羟基化物，与葡萄糖醛酸结合，自尿中排泄。中排泄。犬体内犬体内现在学习的是第25页，共28页五、选择性五、选择性COX-2抑制剂抑制剂前列腺素已被公认是产生炎症的介质，细胞膜受到损伤时便释放前前列腺素已被公认是产生炎症的介质，细胞膜
26、受到损伤时便释放前列腺素。前列腺素是由体内的花生四烯经环氧化酶催化转化合成，列腺素。前列腺素是由体内的花生四烯经环氧化酶催化转化合成，非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制非甾体抗炎药的作用机制主要是抑制COX，减少了前列腺素的合成，减少了前列腺素的合成，从而起到抗炎作用。从而起到抗炎作用。COX至少有两种异构体存在，即至少有两种异构体存在，即COX-1和和COX-2，受损细胞激活的是，受损细胞激活的是COX-2。而一般的非甾体抗炎药的抗炎。而一般的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了，不良反应则是抑制了COX-1。因此，研发选。因此，研发选择性择性COX-2抑制
27、剂则能为抗炎治疗开拓新的前景。抑制剂则能为抗炎治疗开拓新的前景。细胞因子有丝分裂源细胞因子有丝分裂源COX-1(原生型原生型)非甾体抗炎药非甾体抗炎药COX-2(诱生型诱生型)PGs炎症反应炎症反应(红肿热痛红肿热痛)TXA2PGI2PGE2NSAIDs：血小板减少血小板减少 胃粘膜损伤胃粘膜损伤 肾损伤肾损伤 治疗作用治疗作用副作用副作用现在学习的是第26页，共28页亚铁红素亚铁红素 憎水区憎水区 385位酪氨酸位酪氨酸 120位精氨酸位精氨酸COX-1COX-2 憎水区憎水区 袋状亲水区袋状亲水区385位酪氨酸位酪氨酸120位精氨酸位精氨酸亚铁红素亚铁红素COX-2抑制剂的作用机制抑制剂的
28、作用机制Picot等用等用X射线晶体衍射学方法揭示了射线晶体衍射学方法揭示了COX的三维结构的三维结构1990年年Gans等针对等针对COX-2的特点，设计了化合物的特点，设计了化合物DuP607，为，为COX-2选择性抑制剂的原型选择性抑制剂的原型现在学习的是第27页，共28页选择性环氧化酶选择性环氧化酶-2抑制剂。环氧化酶（抑制剂。环氧化酶（COX）至少有两种）至少有两种异构体存在，即基础性的异构体存在，即基础性的COX-1和诱导性的和诱导性的COX-2。COX-2介导疼痛、炎症和发热，因此非甾体抗炎药的抗炎介导疼痛、炎症和发热，因此非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制了作用是抑制了COX-2，不良反应则是抑制了，不良反应则是抑制了COX-1。作用机制作用机制噻利西布噻利西布 Celebrex苯磺酰胺苯磺酰胺三氟甲基三氟甲基对甲苯对甲苯吡唑母核吡唑母核分子结构特点分子结构特点 吸收与代谢途径吸收与代谢途径该药空腹给药吸收良好，约该药空腹给药吸收良好，约23小时达到血浆峰浓度。小时达到血浆峰浓度。主要通过肝代谢，代谢过程主要在苯环甲基上氧化，少于主要通过肝代谢，代谢过程主要在苯环甲基上氧化，少于1剂量的药物以原形从尿中排出。剂量的药物以原形从尿中排出。现在学习的是第28页，共28页