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1、解热镇痛药和非甾体抗炎药第1页，此课件共51页哦作用作用n n使发热的体温恢复正常使发热的体温恢复正常n n消除疼痛，钝痛消除疼痛，钝痛n n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成物合成解热解热n n抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药Antipyretic Analgesics第2页，此课件共51页哦区别区别作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛第3页，此课件共51页哦分类分类n n水杨酸类：水杨酸类：阿
2、司匹林阿司匹林n n苯胺类：苯胺类：扑热息痛扑热息痛n n吡唑酮类吡唑酮类第4页，此课件共51页哦一、水杨酸类一、水杨酸类n n植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在一，早在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。轻疼痛。n n18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。价合成水杨酸的途径。n
3、 n18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。抗风湿药物用于临床。第5页，此课件共51页哦n n水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），），即使将其制即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。n n18861886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。n n18591859年首次合成得到乙酰水杨酸，但年首次合成得到乙酰水杨酸，但4040年后年后（1899189
4、9年）才由拜耳公司的年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，应用于临床，改名为阿司匹林（改名为阿司匹林（Asprin），至今已有），至今已有100100多多年的历史。年的历史。第6页，此课件共51页哦阿司匹林阿司匹林 Aspirin n 2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸苯甲酸；乙酰水杨酸 n 2-(Acetyloxy)benzoic acid第7页，此课件共51页哦性质性质 n 水解性水解性 阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。第8页，此课件共51页哦合成合成 n
5、无水操作无水操作n 反应终点控制：反应终点控制：Fe3+水杨酸和水杨酸和Fe3+反应产生紫堇色反应产生紫堇色第9页，此课件共51页哦n副反应产生的杂质副反应产生的杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 是引起引起哮喘是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的过敏原物质，限量控制在限量控制在0.003%0.003%以下。以下。第10页，此课件共51页哦临床应用临床应用 n具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首痛和痛经等，是风湿热及
6、活动型风湿性关节炎的首选药物。选药物。n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（栓素（TXATXA2 2）的合成。而）的合成。而TXATXA2 2具有血小板聚集作用，并具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。管系统疾病的预防和治疗。第11页，此课件共51页哦缺点：缺点：胃肠道刺激胃肠道刺激 n 游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性结构改造结构改造 n 成盐成盐n 成酰胺成酰胺n 成酯成酯第12页，此课件共51页哦二、苯胺类二、苯胺类n n乙
7、酰苯胺乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以“退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在18861886年年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。性较大，后退出了使用。第13页，此课件共51页哦n n合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那是非那西丁西丁（Phenacetin）。自）。自18871887年起，曾广泛用于年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾临床。在上一个世纪
8、中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。性，各国先后废除使用。第14页，此课件共51页哦n n另一个对氨基酚的衍生物是另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与），其作用与非那西丁非那西丁类似，类似，18931893年上市，但直到年上市，但直到19491949年发现是年发现是非那西丁非那西丁的的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要
9、品种。主要品种。n n良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。用于对阿司匹林过敏的患者。第15页，此课件共51页哦对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol）N N-(4-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛），扑热息痛 化学名化学名第16页，此课件共51页哦性质性质n n为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。n n空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶
10、液的pHpH值有关。值有关。pH=6pH=6时最为稳定时最为稳定，其，其t t1/21/2为为21.821.8年年（2525）。）。n n鉴别鉴别本品本品水解水解重氮化偶合反应重氮化偶合反应本品本品Fe3+蓝紫色蓝紫色第17页，此课件共51页哦n n非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有是一类具有抗炎抗炎作用作用和和解热、镇痛解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。关节炎等。n n此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此
11、被称为非甾体抗炎药。因此被称为非甾体抗炎药。n n抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物抗炎作用机制与其在体内抑制前列腺素的生物合成有关。合成有关。第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）第18页，此课件共51页哦1 1 1 1、吡唑酮类：羟布宗、吡唑酮类：羟布宗、吡唑酮类：羟布宗、吡唑酮类：羟布宗2 2、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸3 3 3 3、苯基烷酸类药物：、苯基烷酸类药物：、苯基烷酸类药物：、苯基烷酸类药物：苯基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬
12、酸钠苯基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠苯基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠苯基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生芳基丙酸类：布洛芬、萘普生4 4、1 1，2-2-2-2-苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康5 5 5 5、选择性、选择性COX-2COX-2COX-2COX-2抑制剂：塞来昔布抑制剂：塞来昔布抑制剂：塞来昔布抑制剂：塞来昔布分为六个结构类型：分为六个结构类型：第19页，此课件共51页哦一、吡唑酮类一、吡唑酮类n n早期是早期是吡唑酮吡唑酮的结构，如安替比林，氨基比林，的
13、结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。症等，均退出了临床。第20页，此课件共51页哦n n3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松是保泰松（Phenylbutazone，19491949年年），），它它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。治疗的一大突破。但是毒副作用较大。n n其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也
14、具有消炎抗风湿作也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。用，且毒性较低，副作用较小。第21页，此课件共51页哦第22页，此课件共51页哦第23页，此课件共51页哦第24页，此课件共51页哦第25页，此课件共51页哦第26页，此课件共51页哦第27页，此课件共51页哦二、邻氨基苯甲酸类二、邻氨基苯甲酸类 n n又称为灭酸类药物。又称为灭酸类药物。n n具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。风湿性及类风湿性关节炎。n n该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，
15、亦能引如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。神经系统症状如头痛、倦睡等。第28页，此课件共51页哦药药物名称物名称R R1 1R R2 2R R3 3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidMefenamic AcidCHCH3 3CHCH3 3H H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidFlufenamic AcidH HCFCF3 3H H甲甲氯氯芬酸芬酸Meclofenamic AcidMeclofenamic AcidClClCHCH3 3ClCl第29页，此课件共51页
16、哦三、芳基烷酸类药物三、芳基烷酸类药物n在在20世纪世纪50年代，考虑到年代，考虑到5-羟色胺（羟色胺（5-HT）是炎症反应中）是炎症反应中的一个化学致痛物质，的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。5-5-羟色胺羟色胺 色氨酸色氨酸苯基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠苯基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠第30页，此课件共51页哦n后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的后利用炎症的动物模型，筛
17、选了合成得到的350个吲哚类衍生个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。n吲哚美辛抗炎活性比可的松强吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强倍，比保泰松强25倍倍n吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。素的生物合成。第31页，此课件共51页哦吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧
18、基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；n1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid第32页，此课件共51页哦第33页，此课件共51页哦第34页，此课件共51页哦第35页，此课件共51页哦第36页，此课件共51页哦合成合成 第37页，此课件共51页哦结构改造结构改造 n n3-3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团位的乙酸基是抗炎活性的必需基团n n酰基苯对位的酰基苯对位的-Cl-Cl可被取代可被取代齐多美辛齐多美辛第38页，此课件共51页哦双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium n n2-(2,6
19、-二氯苯基二氯苯基)氨基氨基苯乙酸钠苯乙酸钠n2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt第39页，此课件共51页哦n n抗炎、镇痛和解热作用很强。抗炎、镇痛和解热作用很强。n n镇痛活性为吲哚美辛的镇痛活性为吲哚美辛的6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的4040倍倍n n解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的2 2倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的3535倍倍n n药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小n n是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一。第40页，
20、此课件共51页哦n n抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成血小板的生成n n抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成n n抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。再摄取。三种作用机制三种作用机制双氯芬酸钠双氯芬酸钠第41页，此课件共51页哦代谢代谢 第42页，此课件共51页哦合成合成 第43页，此课件共51页哦布洛芬布洛芬 lbuprofen n n 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基)丙酸丙酸-甲基甲基-4-(2-甲基丙基甲基丙基)苯乙酸苯乙酸芳基丙酸类药物芳基丙酸类药物第44页，
21、此课件共51页哦合成合成 第45页，此课件共51页哦四、四、1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类n n又称昔康类又称昔康类（Oxicams）n n基本结构：基本结构：1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪杂环或芳杂环杂环或芳杂环-CH3活性最强活性最强第46页，此课件共51页哦吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam n2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛昔康二氧化物；炎痛昔康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide第47页，此课件共51页哦体内代谢体内代谢第48页，此课件共51页哦合成合成 第49页，此课件共51页哦吡罗昔康吡罗昔康(Piroxicam)舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康噻吩昔康（Tenoxicam）第50页，此课件共51页哦谢谢！谢谢！第51页，此课件共51页哦