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1、重庆市罕见病诊疗规范149戈谢病一、诊疗规范（一）概述戈谢病（Gaucher disease，GD）是较常见的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变导致机体葡萄糖脑苷脂酶（又称酸性-葡萄糖苷酶）活性缺乏，造成其底物葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至脑的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，导致受累组织器官出现病变，临床表现多脏器受累并呈进行性加重。又称葡萄糖脑苷脂病、高雪氏病、家族性脾性贫血、脑甙病、脑苷脂网状内皮细胞病等。病因和流行病学：为常染色体隐性遗传性疾病。是由于编码-葡萄糖脑苷脂酶（GBA）的基因缺陷导致葡萄糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢
2、神经系统的单核巨噬细胞内蓄积而产生的疾病。葡萄糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡萄糖脑苷酯（GC）被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经 GBA 作用而水解。由于 GBA基因突变导致体内无 GBA 生成或生成的 GBA 无活性，造成单核巨噬细胞内的 GC 不能被有效水解，大量 GC 在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。GD 患病率全球各地区不尽相同。一项系统分析统计全球每 10 万人中发病人数为 0.7 1.75，是全球范围内最为常见的溶酶体贮积疾病之一。有德系犹太人血统的（系指中欧及东欧犹太人）
3、人群发病率最高，每 850 个德系犹太婴儿中就有 1 个患病。一项国内的人口统计研究发现，中国东部人口中 GD 是排名第 4 的溶酶体贮积疾病。国内较为准确的 GD 发病率研究来自于上海一项以干血斑法筛查新生儿葡萄糖脑甘酯酶活性，发现 GD 的发病率为 1:80 844。中国内地尚没有建成全国性的 GD 登记中心，全面的流行病学调查有待完善。（二）临床表现根据神经系统是否受累，将 GD 主要分为非神经病变型（型）及神经病变型（型及型）。其他少见亚型（围生期致死型、心血管型等）也有报道。1.型（非神经病变型，成人型）为最常见亚型（在欧美达 90，东北亚患者中比例略低）。无原发性中枢神经系统受累表
4、现，一些型 GD 患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现（如脊髓受压等）。各年龄段均可发病，约 2/3 患者在儿童期发病。脏器表现主要为重庆市罕见病诊疗规范150肝脾肿大，尤以脾肿大显著，常伴脾功能亢进，甚至出现脾梗死、脾破裂等。血液学主要表现为血小板减少和贫血，部分患者白细胞减少，可伴有凝血功能异常。患者表现为面色苍白、疲乏无力、皮肤及牙龈出血、月经增多，甚至出现危及生命的出血现象。多数患者有骨骼受侵，但轻重不一。早期受侵犯部位主要包括腰椎、长骨干骺端和骨干，中后期可累及骨骺和骨突。患者常有急性或慢性弥漫性骨痛，严重者可出现骨坏死（缺血性坏死），随后可出现关节塌陷累及股骨近端和远端、胫
5、骨近端和肱骨近端。还可发生溶骨性病变、病理性骨折、椎体压缩骨折及其他因骨密度降低导致的脆性骨折。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质疏松、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓。部分患者可有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。此外，患者还会出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。2.型（急性神经病变型，婴儿型）型患者除有与型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动
6、眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，生长发育落后，2 4 岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。3.型（慢性或亚急性神经病变型，幼年型）早期表现与型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。型可分为 3 种亚型，即以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆）及肝脾肿大为主要表现的 182a 型；以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的 b型；其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现在
7、德鲁兹人群的 c 型。（三）辅助检查1.葡萄糖脑苷脂酶活性检测葡萄糖脑苷脂酶活性检测是 GD 诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的 30以下时，即可确诊 GD。值得注意的是，少数患者虽然具有 GD 临床表现，但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限 30时，需参考该患者血中生物学标志物结果（壳三糖酶活性等），进一步做基因突变检测，从而实现确诊。2.骨髓形态学检查大多数 GD 患者骨髓形态学检查能发现特征性细胞即戈谢细胞，该细胞体积大，细胞核小，部分胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。当骨髓中查见戈谢细胞时，应高度怀疑 GD，但
8、并不能确诊 GD，需在鉴别区分其他疾病的同时，进一步做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。重庆市罕见病诊疗规范1513.基因检测目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有 400 多种，相似的表型可有多种不同基因型，而相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也不同。葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异，并与临床表型相关。到目前为止，已发现中国人 GD 基因突变类型约 40种，以 L444P 为最常见的突变类型，可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的 GD 各型患者中，其次为 F213I、N188S、V375L 和 M416V 突变类型。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断，但可作为诊断的补充依据并明
9、确对杂合子的诊断。少数突变与患者的临床分型具有相关性，对判断疾病程度和预后具有指导作用。（四）诊断根据肝大、脾大或有中枢神经系统症状，骨髓检查见有典型戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高，可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞葡萄糖脑苷脂（glucocerebroside，GC）活性测定。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞（pseudogauchers cell），它可出现在慢 183 性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤及慢性髓性白血病等疾病中，它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型的管样结构，鉴别诊断时可做 GC 酶活性测定。
10、基因诊断是定性检查，且所检测的标本稳定性好；而酶学分析是定量检查，酶活性的检测也受检测标本采集过程影响，所以基因诊断优于酶学分析。需要指出的是，基因型与临床表型之间没有确定的联系。通过突变型的基因分析可推测疾病的预后，如筛查 L444P 可确诊 GD，而 N370S 基因型患者，虽然是纯合子，但预后也好，一般无神经系统症状。基因诊断可用两步 PCR 法。一旦先症患儿基因型确定，其母再次妊娠时可进行产前基因诊断，也可进行患儿同胞的基因携带筛查。脑电图检查可早期发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。型患者在未出现神经系统症状前很难与型鉴别。通过脑电图检查可预测患者将来是否有可能出
11、现神经系统症状。遗传咨询与产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。通过羊膜穿刺术或绒毛取样诊断特定的 GD等位基因，编码葡萄糖苷酸的基因定位于人类染色体的 1q21 位置。（五）鉴别诊断与肝脾肿大疾病的鉴别；与其他贮积病鉴别（尼曼-皮克病）；与炎症疾病鉴别（如类风湿性关节炎）；与血液系统恶性疾病鉴别（如白血病、淋巴瘤），骨病表现与佝偻病、维生素 C缺乏等鉴别。（六）治疗过去，GD 的治疗以对症治疗为主，属非特异性治疗。近年来，随着分子遗传学及生物工程技术的发展，已研发并临床应用了 GD 的酶替代治疗（ERT）。ERT 特
12、异性地补充患者体内缺重庆市罕见病诊疗规范152乏的酶，减少葡萄糖脑苷脂在体内的贮积，为 GD 的特异性治疗。然而，目前各种指南及共识仅推荐酶替代治疗用于 GD1 和 GD3 型病人，GD2 型病人酶替代治疗效果差，仅行非特异性治疗。1.特异性治疗，伊米苷酶 ERT 治疗。2.非特异性治疗（1）目前底物减少疗法药物尚未在中国药监部门进行适应证申请或获得审批；（2）脾切除；（3）造血干细胞移植；（4）骨病的支持治疗；（5）分子伴侣疗法；（6）其他疗法：基因疗法，目前仍在动物实验、体外试验阶段，尚未见临床试验报道；（7）对症支持治疗。诊治流程：戈谢病诊疗流程重庆市罕见病诊疗规范153二、质控指标1.
13、全面的病史采集:是否有宫内发育迟缓，是否伴随有中枢神经系统异常，或者伴随心肝肾病变。2.系统的体格检查：一般体格测量（身高、体重、上部量/下部量）、注意有无四肢肌张力低下、深大呼吸、意识障碍等，注意有无肝脾肿大。3.完整的辅助检查：（1）实验室检查：血常规，尿常规，血渗透压，血电解质，肝肾功血气分析，心肌酶谱。心电图，心脏超声，腹部 B 超，脑电图，头颅核磁共振。（2）致病基因突变检查：戈谢病。三、转诊标准（一）基层医院转上级医院：1.新生儿期急性发病，表现非特异性喂养困难、呕吐、嗜睡和惊厥等的患儿。2.不明原因的反复呕吐、低体温、低体重、脱水的患儿。3.非特异性生长发育落后，智能发育障碍、癫痫、精神行为异常的患儿。4.实验室检查有不明原因的酸中毒、高氨血症、高乳酸血症、低或高血糖、酮症的患儿；全血象下降。（二）上级医院转基层医院：1.酸中毒、高氨血症、低或高血糖、高乳酸血症、酮症已纠正的患儿。2.代谢危象纠正、水、盐、电解质稳定的患儿。3.正常进食，无并发症的患儿。4.全血象接近正常。