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1、免疫细胞与自身免疫病免疫细胞与自身免疫病免疫系统固有免疫适应性免疫免疫系统的构成免疫系统的构成T细胞PAMP/PRRsB细胞物理屏障、滤过树突状细胞DCNK细胞吞噬细胞其他：NKT/TB1CTL抗体抗菌肽补体激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活补体 调理吞噬ADCC穿孔素颗粒酶高效、特异、自身MHC限制Fas诱导凋亡自身免疫病 免疫系统识别“自我”和“非我”免疫耐受免疫应答病原清除移植排斥自身反应性T/B细胞自身抗体免疫稳态对自身组分的持续免疫攻击自身免疫病可检出自身抗体损伤和功能障碍迁延、反复发作转归与自身免疫反应强度相关免疫抑制机制的缺陷免疫抑制机制增强移植耐受肿瘤发生DC dentrt
2、ic cell专职的APC（摄取加工、呈递Ag）诱导和维持中枢、外周免疫耐受（参与胸腺中T细胞的阴性选择有关，并参与调节T细胞的发育分化）成熟DC高表达MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能够刺激初始T细胞活化和增殖递呈抗原供B细胞识别，通过体细胞突变发生亲和力成熟。DC in rheumatic diseaseRA的滑膜组织和滑液中含有丰富DC，在局部细胞因子环境中发生表型和功能分化成熟，促进滑膜炎症反应和T细胞免疫应答。DC的状态可影响免疫激活和免疫抑制的平衡 tolerogenic DC vs immunogenic DC Immature DC mature DC T细胞在胸腺中的
3、发育阳性选择和阴性选择Auto-reactive T cellTreg subsetsDevelopment of TregTreg in SLEopen for discussionTregTxTreg：数量或功能；数量和功能无异常；数量无异常，功能；CD4+CD25-Foxp3+：？一类regulatory T；classic T的储备池；效应T？Th17 in rheumatic diseaseIL-17可作用于成骨细胞诱导其表达RANKL，RANKL与表达于破骨细胞前体的RANK结合促进后者分化为破骨细胞，参与RA的骨和软骨破坏。CD4IL-17HC SLE凋亡阳性选择阴性选择受体编辑
4、克隆清除失能anergy 自身无反应克隆B细胞的发育和选择 RA滑膜中的滑膜中的B B淋巴细胞淋巴细胞RA关节滑膜可出现弥漫性或滤泡样淋巴细胞浸润，甚至可形成生发中心，其中的B细胞可分化为浆细胞并产生RF。B B细胞在类风湿关节炎发病机制的作用细胞在类风湿关节炎发病机制的作用 环节环节B B细胞在细胞在SLESLE发病机制中的作用发病机制中的作用Summary of abnormal immune responses and immunoregulation in SLESLET T、B B细胞是自身免疫病的靶细胞细胞是自身免疫病的靶细胞CTLA4-IgAnti-CD20Anti-CD20不同
5、发育阶段不同发育阶段B B细胞的影响细胞的影响Anti-CD20Anti-CD20的作用机制的作用机制CD20的表达不调变（modulate），与抗体结合后不内化（internalize）血循环中未发现游离的CD20分子。Anti-CD20在RA的治疗DANCERDANCER试验：试验：D Dose-Ranging ose-Ranging A Assessment Interssessment Intern national ational C Clinical linical E Evaluation of valuation of R Rituximab in RAituximab in
6、RAREFLEXREFLEX试验：试验：R Randomised andomised E Evaluation ovaluation oF F L Long-term ong-term E Efficacy of Ritufficacy of Ritux ximab in RAimab in RAAnti-CD20（美罗华）为人鼠嵌合抗体；机制为B细胞清除；起效慢（6-8周)；症状复发多与B细胞恢复相关，多出现于612月-加强治疗；主张与MTX合用；注意与CsA，感染风险。可用于DMARDs和/或抗TNF制剂失败的患者；RF阳性者效果可能优于RF阴性者。BAFF：a novel member
7、of TNF ligand family 1999199919991999年年年年 *BAFF BAFF(B B cell cell A Activationctivation F Factoractor from the TNFfrom the TNF F Family)amily)*BLyS*BLyS(B B LyLymphocyte mphocyte S Stimulatortimulator)*TALL-1*TALL-1(T TNF and NF and A Apoptosispoptosis Ligand-related Ligand-related L Leukocyte-euko
8、cyte-expressedexpressed L Ligandigand 1 1)*THANK*THANK(a(a T TNFNF H Homologue that omologue that A Activates apoptosisctivates apoptosis，NNF-F-B B and c-Jun NHand c-Jun NH2 2-terminal-terminal K Kinase)inase)*TNSF13B*TNSF13B(TNTNF-F-s superuperf familyamily membermember 13B13B)*zTNF4*zTNF4*BAFF,a n
9、ovel ligand of the tumor necrosis factor family,stimulates B cell growth.J Exp Med 1999.*TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens.J Leukoc Biol 1999.*Identification and characterization of a novel cytokine,THANK,a TNF homologue that activates apoptosis,nuclear fa
10、ctor-kappaB and c-Jun NH2-terminal kinase.J Biol Chem 1999.*BLyS:member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator.Science 1999.BAFFBAFF与其受体与其受体 BCMABCMA:B cell maturation antigen BAFF-RBAFF-R:BAFF receptor,BR3 TACITACI:transmembrane activator and calcium modulator and cyclophil
11、in ligand interactorDavid L.Vaux Clin Invest.2002,109:1718.Functions of BAFFFunctions of BAFF：调控B细胞成熟:B细胞向T2期分化和/或T2期B细胞存活必需的信号促进Ig类别转换辅助T细胞活化参与自身免疫:过表达时可使T2期自身反应性B细胞逃逸阴性选择，导致多种自身免疫现象。BAFF antagonist in lupus mice modelBR3-Fc treatedImmunity,2002,17(4):515-524；J Clin Invest，2006,116(3):724-734；contr
12、olBackgroundBackground人类人类CTDCTD中中BAFFBAFF的研究及的研究及BAFFBAFF拮抗治疗拮抗治疗Antagonist of BAFF in RA patientsAntagonist of BAFF in RA patientsPhase 1：LymphoStat-B in SLE Patients综述汇报CTLA4-Ig融合蛋白是第一种抑制协同刺激信号的生物制剂Abatacept(CTLA4-IgAbatacept(CTLA4-Ig融合蛋白融合蛋白)Abatacept(CTLA4-Ig)Abatacept(CTLA4-Ig)对对RARA的治疗作用的治疗作用
13、ATTAINATTAIN试验试验：A Abatacept batacept T Trial in the rial in the T Treatment of reatment of A Anti-TNF nti-TNF InInadequate(RA)adequate(RA)RespondersRespondersAbatacept(CTLA4-Ig)in SLEAbatacept(CTLA4-Ig)in SLE RituximabAbatacept-2006年2月FDA批准用于-中等严重度的 RA患者-对 1慢作用药反应不充分者；-与 MTX联合使用；-2005年12月FDA批准用于-中等严重度的RA患者；-对 1慢作用药反应不充分者；-单药或与慢作用药联合使用优于 TNF拮抗剂 or anakinra（IL-1R阻滞剂）；生物制剂的适应症 谢谢！