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1、第二章 药用微生物 在自然界几乎是无处不有、无所不在的微生在自然界几乎是无处不有、无所不在的微生物，具有产生各种各样不寻常化学结构和不寻常物，具有产生各种各样不寻常化学结构和不寻常生物学活性化合物的无限潜力，这些化合物在医生物学活性化合物的无限潜力，这些化合物在医药上的应用是微生物资源开发利用的一个重要方药上的应用是微生物资源开发利用的一个重要方面。自古以来，微生物药物就开始用于防病治病，面。自古以来，微生物药物就开始用于防病治病，特别是经过近几代人的努力，这类药物通过工业特别是经过近几代人的努力，这类药物通过工业化生产大量投放市场，对于保障人类健康已经起化生产大量投放市场，对于保障人类健康已
2、经起到不可或缺的作用。到不可或缺的作用。2.1 2.1 药用微生物资源开发利用的历史药用微生物资源开发利用的历史2.1.1 2.1.1 微生物之间的拮抗现象微生物之间的拮抗现象 一种微生物的生长如果造成对周围其他微生物生长的一种微生物的生长如果造成对周围其他微生物生长的抑制，这种现象就叫做抑制，这种现象就叫做“拮抗拮抗”。1874年，年，W.Roberts发现某种霉菌能抑制细菌的生长，发现某种霉菌能抑制细菌的生长，这是世界上最早报告的拮抗现象。这是世界上最早报告的拮抗现象。1876年，年，J.Tyndall也报告了一种青霉对各种细菌的拮也报告了一种青霉对各种细菌的拮抗作用。次年，法国著名细菌学
3、家巴斯德（抗作用。次年，法国著名细菌学家巴斯德（18221895）发现炭疽杆菌培养物被杂菌污染后对人体的感染力下降，发现炭疽杆菌培养物被杂菌污染后对人体的感染力下降，并指出可利用这一现象治疗感染症。并指出可利用这一现象治疗感染症。1885年，年，V.Babes和和A.V.Connil采用交叉划线法观察采用交叉划线法观察到各种细菌之间的拮抗现象，同样推断这一现象可用于治到各种细菌之间的拮抗现象，同样推断这一现象可用于治疗感染症。疗感染症。1887年，年，B.Garre进一步发现，绿脓假单胞菌进一步发现，绿脓假单胞菌（Pseudomonas pyocyanea）产生的水溶性物质能够抑制）产生的水溶
4、性物质能够抑制包括葡萄球菌在内的各种细菌的生长，从而揭示了拮抗现包括葡萄球菌在内的各种细菌的生长，从而揭示了拮抗现象的本质。象的本质。1889年，年，Doehle从一种细菌的培养液中提取得到对炭从一种细菌的培养液中提取得到对炭疽杆菌有拮抗作用的物质。同年，疽杆菌有拮抗作用的物质。同年，Gosio由一种青霉的培由一种青霉的培养液中分离精制得到后来被命名为霉酚酸的抗菌活性物质。养液中分离精制得到后来被命名为霉酚酸的抗菌活性物质。1899年，年，R.Emmerich和和O.Low报告局部应用假单胞菌报告局部应用假单胞菌的培养滤治愈了皮肤感染症，这是世界上首次利用拮抗现的培养滤治愈了皮肤感染症，这是世
5、界上首次利用拮抗现象治疗感染症的实例。象治疗感染症的实例。2.1.2 2.1.2 第一个实用抗生素青霉素的发现第一个实用抗生素青霉素的发现 1928年，英国学者年，英国学者Alexander Fleming(18811955)在研在研究葡萄球菌的变异时，发现一个培养皿在污染了霉菌，后来被究葡萄球菌的变异时，发现一个培养皿在污染了霉菌，后来被确认为点青霉（确认为点青霉（Penicillium notatum）的菌落周围，出现了）的菌落周围，出现了无葡萄球菌生长的透明抑菌圈。无葡萄球菌生长的透明抑菌圈。1938年，英国牛津大学的生理学家年，英国牛津大学的生理学家H.W.Florey开始了对微开始了
6、对微生物产生的抗菌物质进行系统的研究。在生物产生的抗菌物质进行系统的研究。在E.B.Chain等化学家等化学家的协助下，于的协助下，于1940年成功地获得较为纯净的青霉素，用于对葡年成功地获得较为纯净的青霉素，用于对葡萄球菌和链球菌感染的实验动物进行治疗，产生了意想不到萄球菌和链球菌感染的实验动物进行治疗，产生了意想不到的惊人效果。这就是后人所说的对青霉素的第二次发现。的惊人效果。这就是后人所说的对青霉素的第二次发现。在美国国家的支持下，以制药公司为中心的青霉素研究在美国国家的支持下，以制药公司为中心的青霉素研究取得了很大进展：筛选获得了被称为产黄青霉取得了很大进展：筛选获得了被称为产黄青霉（
7、Penicillium chrysogenum）的高产菌株，改良了培养）的高产菌株，改良了培养方法，从而很快开始了大规模工业化生产。方法，从而很快开始了大规模工业化生产。1941年，青霉素开始用于救治二战中的伤病员，进一步年，青霉素开始用于救治二战中的伤病员，进一步证明了它的无与伦比的疗效，被当时的人们誉为黄色的魔物。证明了它的无与伦比的疗效，被当时的人们誉为黄色的魔物。由于青霉素这一划时代抗生素的发现，由于青霉素这一划时代抗生素的发现，Fleming、Florey和和Chain同获同获1945年诺贝尔医学生理学奖。年诺贝尔医学生理学奖。在这一研究中开发的大规模通气、搅拌培养方法，也为在这一研
8、究中开发的大规模通气、搅拌培养方法，也为后来各种抗生素和其他发酵产品的工业化生产打下了坚实的后来各种抗生素和其他发酵产品的工业化生产打下了坚实的基础。基础。2.1.3 2.1.3 链霉素的发现与新抗生素开发的活跃期链霉素的发现与新抗生素开发的活跃期 19391941年，年，R.Dubos和和A.E.Oxford先后从土壤革先后从土壤革兰氏阳性杆菌培养液中分离得到抗细菌抗生素短杆菌肽、短兰氏阳性杆菌培养液中分离得到抗细菌抗生素短杆菌肽、短杆菌酪肽和从灰黄青霉培养液中获得抗真菌抗生素灰黄霉素。杆菌酪肽和从灰黄青霉培养液中获得抗真菌抗生素灰黄霉素。美国著名土壤学家瓦克斯曼（美国著名土壤学家瓦克斯曼（
9、18881973）系统地研究）系统地研究了土壤中一类新的微生物了土壤中一类新的微生物放线菌的拮抗特性，发现多数放放线菌的拮抗特性，发现多数放线菌能够产生抗生素，并于线菌能够产生抗生素，并于1940年发现了放线菌素，年发现了放线菌素，1942年发现了链丝菌素。年发现了链丝菌素。1943年，瓦克斯曼由鸡咽喉中分离得到一株灰色链霉菌，年，瓦克斯曼由鸡咽喉中分离得到一株灰色链霉菌，从中发现不仅抗革兰氏阳性细菌，而且抗革兰氏阴性细菌，从中发现不仅抗革兰氏阳性细菌，而且抗革兰氏阴性细菌，特别是对结核杆菌有效的链霉素。由于当时结核病对人类的特别是对结核杆菌有效的链霉素。由于当时结核病对人类的威胁很大，因而链
10、霉素的发现在社会上引起很大的反响，瓦威胁很大，因而链霉素的发现在社会上引起很大的反响，瓦克斯曼也因此获得了克斯曼也因此获得了1952年诺贝尔医学生理学奖。年诺贝尔医学生理学奖。青霉素和链霉素的发现并实用化，极大地推动了抗生素青霉素和链霉素的发现并实用化，极大地推动了抗生素研究的发展。各种新抗生素不断被发现，使抗生素在抗感染研究的发展。各种新抗生素不断被发现，使抗生素在抗感染化疗中发挥着日益重要的作用。化疗中发挥着日益重要的作用。随着抗生素的广泛使用，开始出现对抗生素耐药的病原随着抗生素的广泛使用，开始出现对抗生素耐药的病原菌。截止到菌。截止到1959年底，已发现的和实用化的抗生素分别达年底，已
11、发现的和实用化的抗生素分别达到到1000多种和多种和40余种。这一时期，被誉为抗生素研究的全余种。这一时期，被誉为抗生素研究的全盛期，抗感染化疗也进入了辉煌的抗生素时代。盛期，抗感染化疗也进入了辉煌的抗生素时代。2.1.4 2.1.4 半合成抗生素的发展半合成抗生素的发展 进入进入1960年以后，抗生素时代似乎从它的顶峰上跌落下年以后，抗生素时代似乎从它的顶峰上跌落下来：大部分筛选工作都是重复过去已有的发现，寻找新抗生来：大部分筛选工作都是重复过去已有的发现，寻找新抗生素变得越来越困难了；已有的抗生素也由于日益增加的耐药素变得越来越困难了；已有的抗生素也由于日益增加的耐药性问题和不断显现的副作
12、用问题而困扰着医药卫生界。性问题和不断显现的副作用问题而困扰着医药卫生界。1958年，发现了青霉素的活性母核年，发现了青霉素的活性母核6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6-APA）；）；1960年，又获得头孢菌素的母核年，又获得头孢菌素的母核7-氨基头氨基头孢烯酸（孢烯酸（7-ACA）。这两种母核可分别由青霉素和头孢菌）。这两种母核可分别由青霉素和头孢菌素素C裂解得到。裂解得到。20世纪世纪80年代以及最近，还由青霉素化学扩环分别获得了年代以及最近，还由青霉素化学扩环分别获得了头孢菌素的另一种母核头孢菌素的另一种母核7-氨基脱乙酰氧头孢烯酸（氨基脱乙酰氧头孢烯酸（7-ADCA）和氯甲基头孢苄酯（）
13、和氯甲基头孢苄酯（GCLE）。）。用化学方法对这些母核重新装配不同的侧链，获得许许多用化学方法对这些母核重新装配不同的侧链，获得许许多多具有扩大抗生谱、增强抗菌活力、改善药物代谢动力学、耐多具有扩大抗生谱、增强抗菌活力、改善药物代谢动力学、耐酸、耐酶、抑制耐药菌等新特性的各种半合成青霉素和半合成酸、耐酶、抑制耐药菌等新特性的各种半合成青霉素和半合成头孢菌素，从而使抗生素时代再现出柳暗花明又一村的新局面。头孢菌素，从而使抗生素时代再现出柳暗花明又一村的新局面。除了半合成青霉素和半合成头孢菌素外，除了半合成青霉素和半合成头孢菌素外，19701980年，年，又先后发现了微生物产生的头霉素、碳青霉烯、
14、单环又先后发现了微生物产生的头霉素、碳青霉烯、单环-内酰内酰胺等新的含胺等新的含-内酰胺环的抗生素，并相应开发出各种能够用内酰胺环的抗生素，并相应开发出各种能够用于临床的半合成产品，使半合成于临床的半合成产品，使半合成-内酰胺抗生素家族进一步内酰胺抗生素家族进一步扩大。扩大。在半合成在半合成-内酰胺抗生素取得巨大成功的鼓舞下，半合成内酰胺抗生素取得巨大成功的鼓舞下，半合成卡那霉素、半合成四环素等半合成抗生素也得到长足的发展。卡那霉素、半合成四环素等半合成抗生素也得到长足的发展。直到现在，用半合成方法改造已有的抗生素，仍然是开发临床直到现在，用半合成方法改造已有的抗生素，仍然是开发临床上有效抗生
15、素的重要途径。上有效抗生素的重要途径。2.1.5 2.1.5 微生物药物应用范围的扩大微生物药物应用范围的扩大 1942年，年，Waksman将由微生物产生的、能够以低浓度抑将由微生物产生的、能够以低浓度抑制其他微生物生长的物质称为抗生素。然而，抗生素的高速发制其他微生物生长的物质称为抗生素。然而，抗生素的高速发展步伐很快就突破了这一定义。展步伐很快就突破了这一定义。19501950年，利用动物移植实验肿瘤和癌细胞组织培养年，利用动物移植实验肿瘤和癌细胞组织培养技术，开始了对微生物产生的抗肿瘤物质的探索。技术，开始了对微生物产生的抗肿瘤物质的探索。19511951年、秦藤树等的嗜癌菌素，年、秦
16、藤树等的嗜癌菌素，19521952年年HackmanHackman等的放等的放线菌线菌D D，19531953年梅泽浜夫等的肉瘤霉素，年梅泽浜夫等的肉瘤霉素，19561956年秦藤树等年秦藤树等的丝裂霉素的丝裂霉素C C，19601960年立岗等的色霉素，年立岗等的色霉素，19631963年年CassinelliCassinelli和和OrezziOrezzi的道诺霉素，的道诺霉素，19641964年年ArcamoneArcamone的阿霉的阿霉素等抗癌抗生素，一个接着一个地被发现，目前多数仍在素等抗癌抗生素，一个接着一个地被发现，目前多数仍在临床上使用。于是，人们把具有抗癌活性的微生物代谢产
17、临床上使用。于是，人们把具有抗癌活性的微生物代谢产物也归入抗生素。物也归入抗生素。自自2020世纪世纪6060年代以来，由于认识到人体内一些物质代年代以来，由于认识到人体内一些物质代谢酶的紊乱是引起各种非感染性疾病的重要原因，在感染谢酶的紊乱是引起各种非感染性疾病的重要原因，在感染病基本得到控制后，这类非感染性疾病对人类健康的危害病基本得到控制后，这类非感染性疾病对人类健康的危害日益显得突出，因而由梅泽浜夫等开创的微生物产生的酶日益显得突出，因而由梅泽浜夫等开创的微生物产生的酶抑制剂的筛选研究越来越受到人们的重视。抑制剂的筛选研究越来越受到人们的重视。19871987年至今，已先后开发成功细胞
18、表面氨肽酶年至今，已先后开发成功细胞表面氨肽酶B B抑制剂乌苯抑制剂乌苯美司，因其具有免疫调节作用而用于某些癌症如非淋巴细胞性美司，因其具有免疫调节作用而用于某些癌症如非淋巴细胞性白血病的辅助治疗；肝脏白血病的辅助治疗；肝脏-羟基羟基-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A A还原酶还原酶抑制剂洛伐他定、普伐他定及半合成衍生物辛伐他定，用于治抑制剂洛伐他定、普伐他定及半合成衍生物辛伐他定，用于治疗高胆固醇血症；唾液腺和胰腺疗高胆固醇血症；唾液腺和胰腺-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡糖葡萄糖苷酶抑制剂阿卡糖及半合成产品沃格里糖、米格列醇，用于治疗糖尿病；半合成及半合成产品沃格里糖、米格列醇，用于治疗糖尿病；半合成
19、胰脂酶抑制剂奥里司他，用于减肥和控制高血脂、高血糖。胰脂酶抑制剂奥里司他，用于减肥和控制高血脂、高血糖。19701970年，有年，有G.ThielG.Thiel等作为抗真菌抗生素发现的环孢菌素等作为抗真菌抗生素发现的环孢菌素A A，两年后，被，两年后，被J.BorelJ.Borel证明有免疫抑制作用，自证明有免疫抑制作用，自2020世纪世纪8080年代年代中期开始已成功地应用于防治器官移植后的免疫排异反应。后中期开始已成功地应用于防治器官移植后的免疫排异反应。后来，又发现由微生物产生的藤霉素和雷帕霉素也具有同样的免来，又发现由微生物产生的藤霉素和雷帕霉素也具有同样的免疫抑制作用，且活性较强，副
20、作用较轻，引起医学界的广泛瞩疫抑制作用，且活性较强，副作用较轻，引起医学界的广泛瞩目。目。2020世纪世纪7070年代至年代至9090年代，微生物产生的各种免疫激活剂也年代，微生物产生的各种免疫激活剂也受到人们的青睐。如普通裂褶菌产生的裂褶菌素，从采绒革盖受到人们的青睐。如普通裂褶菌产生的裂褶菌素，从采绒革盖菌中提取的云芝多糖，由香菇中提取的香菇多糖，以及一些病菌中提取的云芝多糖，由香菇中提取的香菇多糖，以及一些病原细菌的灭活细胞或细胞成分或细胞提取物，已在临床上用来原细菌的灭活细胞或细胞成分或细胞提取物，已在临床上用来进行抗癌、抗病毒的辅助治疗，或用于治疗慢性支气管炎及创进行抗癌、抗病毒的辅
21、助治疗，或用于治疗慢性支气管炎及创伤性溃疡。伤性溃疡。上述抗生素（抗微生物和抗癌活性物质）以外上述抗生素（抗微生物和抗癌活性物质）以外的微生物药物，被称为微生物产生的药理活性物质，的微生物药物，被称为微生物产生的药理活性物质，也叫做广义抗生素。也叫做广义抗生素。2.1.6 2.1.6 药用微生物研究发展的趋势药用微生物研究发展的趋势 对具有长期用药安全性和治疗有效性的微生物代谢产物的对具有长期用药安全性和治疗有效性的微生物代谢产物的研究开发已持续了半个多世纪。尽管研究开发的难度不断加大，研究开发已持续了半个多世纪。尽管研究开发的难度不断加大，但新发现的药用微生物及其活性代谢产物的数量迄今仍在稳
22、步但新发现的药用微生物及其活性代谢产物的数量迄今仍在稳步增加。纵观最近一些年发现的新生物活性化合物，可以看出这增加。纵观最近一些年发现的新生物活性化合物，可以看出这些化合物的活性类型及其筛选方法与以前相比都有很大的变化，些化合物的活性类型及其筛选方法与以前相比都有很大的变化，其特征为：其特征为：（1 1）非抗生素类生物活性化合物的数量持续增加，使药用微）非抗生素类生物活性化合物的数量持续增加，使药用微生物的应用范围不断扩展。生物的应用范围不断扩展。这类非抗生素类生物活性物质包括免疫调节剂、抗氧化这类非抗生素类生物活性物质包括免疫调节剂、抗氧化剂、抗炎剂、激素拮抗或激活剂、神经突生长诱导剂、除草
23、剂、抗炎剂、激素拮抗或激活剂、神经突生长诱导剂、除草剂、驱虫剂以及各种酶抑制剂等（表剂、驱虫剂以及各种酶抑制剂等（表2-12-1），打破了原先化学），打破了原先化学合成药物在这些方面的一统天下。合成药物在这些方面的一统天下。药理活性药理活性产生菌种类产生菌种类合合计计药理活性药理活性产生菌种类产生菌种类合合计计细细菌菌放线菌放线菌霉霉菌菌其其他他细细菌菌放线菌放线菌霉霉菌菌其其他他免疫调节免疫调节875320115降胆固醇降胆固醇25935105抗炎剂抗炎剂54627078抗分解代抗分解代谢谢04212155抗胶原病抗胶原病26008胃激素胃激素04509抗神经疾病抗神经疾病12643070性
24、激素性激素2104016降血压降血压12713041作用于细作用于细胞动力学胞动力学45733094血管扩张血管扩张13928068混合作用混合作用12330155抗血凝抗血凝91720147合计合计444103448806抗过氧化抗过氧化8334045表表2-1 2-1 J.AntibioticsJ.Antibiotics杂志杂志21-5021-50卷（卷（1968199719681997）发表的微生物产生的）发表的微生物产生的各类药理活性物质分类统计各类药理活性物质分类统计 由此可见，微生物具有比人们过去预期的要多得多的产由此可见，微生物具有比人们过去预期的要多得多的产生各种生物学活性物质
25、的能力，今后还有许多新的领域等待生各种生物学活性物质的能力，今后还有许多新的领域等待着人们去发掘。着人们去发掘。（2 2）抗微生物活性化合物的作用靶由细菌扩大到其他微生物。）抗微生物活性化合物的作用靶由细菌扩大到其他微生物。在非抗生素活性化合物的发现不断增加的同时，传统的在非抗生素活性化合物的发现不断增加的同时，传统的抗细菌作用抗生素自抗细菌作用抗生素自2020世纪世纪8080年代中期以来很少有新的发现，年代中期以来很少有新的发现，加上抗生素的滥用造成细菌以外的病原菌频繁出现，使筛选加上抗生素的滥用造成细菌以外的病原菌频繁出现，使筛选作用靶开始向其他微生物如真菌、病毒、原虫以及微生物以作用靶开
26、始向其他微生物如真菌、病毒、原虫以及微生物以外的生物如寄生蠕虫、昆虫等转移。外的生物如寄生蠕虫、昆虫等转移。（3 3）发现的药用微生物种类不断扩大。药用微生物主要包括）发现的药用微生物种类不断扩大。药用微生物主要包括细菌、放线菌和真菌，其中以放线菌占多数。细菌、放线菌和真菌，其中以放线菌占多数。早期研究的放线菌绝大多数是链霉菌，随着微生物学研早期研究的放线菌绝大多数是链霉菌，随着微生物学研究的进展，发现了许多过去不常见的放线菌，人们称之为稀究的进展，发现了许多过去不常见的放线菌，人们称之为稀有放线菌。特别是有放线菌。特别是2020世纪世纪6060年代发现小单孢菌属产生庆大霉年代发现小单孢菌属产
27、生庆大霉素以来，便开始有目的地开发稀有放线菌产生的生物活性代素以来，便开始有目的地开发稀有放线菌产生的生物活性代谢产物，在这方面已经取得相当大的成功。谢产物，在这方面已经取得相当大的成功。2020世纪世纪9090年代，又发现一类稀有细菌年代，又发现一类稀有细菌粘细菌产生各种粘细菌产生各种药理活性物质特别是环氧噻酮类抗癌活性物质，对这类细菌药理活性物质特别是环氧噻酮类抗癌活性物质，对这类细菌的研究也开始盛行起来。的研究也开始盛行起来。另外，对古细菌、动植物内生微生物、人工难以培养的另外，对古细菌、动植物内生微生物、人工难以培养的微生物和极端环境条件下生存的微生物产抗生素和药理活性微生物和极端环境
28、条件下生存的微生物产抗生素和药理活性物质的研究，也逐渐受到人们的重视。物质的研究，也逐渐受到人们的重视。（4 4）重组）重组DNADNA技术的应用使筛选模型更加多彩，药用微生物技术的应用使筛选模型更加多彩，药用微生物来源更加丰富。来源更加丰富。重组重组DNADNA技术在药用微生物中的应用主要有以下两个方面：技术在药用微生物中的应用主要有以下两个方面：通过基因克隆方法构建基因工程菌，使其产生新的抗通过基因克隆方法构建基因工程菌，使其产生新的抗生素衍生物或杂合抗生素或有价值的抗生素中间体，或提高生素衍生物或杂合抗生素或有价值的抗生素中间体，或提高现有抗生素的产量，或在多组分代谢产物中选择性地产生所
29、现有抗生素的产量，或在多组分代谢产物中选择性地产生所需要的有效组分。需要的有效组分。用基因重组方法构建新的微生物或动、植物细胞，使用基因重组方法构建新的微生物或动、植物细胞，使其表达与疾病相关的酶或受体蛋白质，用于建立新生物活性其表达与疾病相关的酶或受体蛋白质，用于建立新生物活性物质的筛选模型，或用来研究生物活性物质的作用机制。物质的筛选模型，或用来研究生物活性物质的作用机制。（5 5）老抗生素及其半合成衍生物不断发现新的生物学活性，）老抗生素及其半合成衍生物不断发现新的生物学活性，开发新的应用。开发新的应用。环孢菌素环孢菌素A A是老抗生素开发新用途的一个典型例子。原是老抗生素开发新用途的一
30、个典型例子。原先作为抗真菌药物进行研究时，免疫抑制作用是不希望有的先作为抗真菌药物进行研究时，免疫抑制作用是不希望有的一种副作用，后来反其道而用之，开发成为一个优良的用于一种副作用，后来反其道而用之，开发成为一个优良的用于器官移植的免疫抑制剂。同样，原先作为一般抗生素进行研器官移植的免疫抑制剂。同样，原先作为一般抗生素进行研究的布雷青霉素和雷帕霉素，现在也已成为临床应用的优良究的布雷青霉素和雷帕霉素，现在也已成为临床应用的优良免疫抑制剂。免疫抑制剂。我国学者陶佩珍等最近发现，国外早期发表由吸水链我国学者陶佩珍等最近发现，国外早期发表由吸水链霉菌产生的弱抗菌抗生素格尔德霉素具有很强的抗病毒活性。
31、霉菌产生的弱抗菌抗生素格尔德霉素具有很强的抗病毒活性。表表2-2还列举了另外一些抗生素所具有的其他药理活性。还列举了另外一些抗生素所具有的其他药理活性。一种抗生素的某一潜在药理活性一旦被证明，如果需要的话，一种抗生素的某一潜在药理活性一旦被证明，如果需要的话，往往可以通过化学修饰来增强这种活性。往往可以通过化学修饰来增强这种活性。药理活性药理活性抗生素抗生素降血压降血压红霉素，竹桃霉素，螺旋霉素，白霉素，拉沙菌素红霉素，竹桃霉素，螺旋霉素，白霉素，拉沙菌素抗血小板抗血小板七尾霉素，利福平七尾霉素，利福平抗血凝抗血凝放线菌素放线菌素D，亚胺环己酮，菲律宾菌素，飘零霉素，亚胺环己酮，菲律宾菌素，飘
32、零霉素受体结合拮抗受体结合拮抗放线菌素放线菌素D（神经激肽（神经激肽-2受体结合拮抗剂）受体结合拮抗剂）抗炎症抗炎症缬氨霉素，短杆菌肽缬氨霉素，短杆菌肽A降血中胆固醇降血中胆固醇N-甲基新霉素，杀念珠菌素，十盐酸三链霉素亚基甲基新霉素，杀念珠菌素，十盐酸三链霉素亚基-二氨基胍二氨基胍降血脂降血脂壳二孢呋喃酮壳二孢呋喃酮圆滑肌松弛圆滑肌松弛双氯西林，氨苄西林，氯霉素，螺旋霉素双氯西林，氨苄西林，氯霉素，螺旋霉素抗骨质疏松抗骨质疏松二甲胺基四环素二甲胺基四环素刺激胃收缩刺激胃收缩红霉素红霉素抑制血管生成抑制血管生成烟曲菌素，除莠霉素烟曲菌素，除莠霉素强心强心阿霉素，柔红霉素，拉沙菌素阿霉素，柔红霉
33、素，拉沙菌素神经肌阻滞神经肌阻滞新霉素，链霉素，卡那霉素，庆大霉素，多粘菌素，粘杆菌素，紫霉新霉素，链霉素，卡那霉素，庆大霉素，多粘菌素，粘杆菌素，紫霉素，杆菌肽素，杆菌肽治糖尿病治糖尿病链脲菌素链脲菌素表表2-2 一些抗生素的其他药理活性一些抗生素的其他药理活性2.2 2.2 药用微生物的来源和分离方法药用微生物的来源和分离方法2.2.1 2.2.1 药用微生物的来源药用微生物的来源 药用微生物主要来源于土壤，一部分来源于江河湖海药用微生物主要来源于土壤，一部分来源于江河湖海（水中或水面下泥土中）或动植物体表或与动植物共生。特（水中或水面下泥土中）或动植物体表或与动植物共生。特定的自然环境往
34、往适宜特定的微生物生长，而特定的微生物定的自然环境往往适宜特定的微生物生长，而特定的微生物有时对应产生特定的抗生素或药理活性物质。因此，对各种有时对应产生特定的抗生素或药理活性物质。因此，对各种微生物生长的自然生态环境进行研究，有助于找到新的药用微生物生长的自然生态环境进行研究，有助于找到新的药用微生物。微生物。1.1.土壤中的微生物土壤中的微生物 土壤是微生物的宝库。土壤是微生物的宝库。1g1g普通土壤中，大约含有普通土壤中，大约含有1 1亿个细亿个细菌、菌、10001000万个放线菌、万个放线菌、100100万个真菌。万个真菌。微生物附着在土壤中的粘土、砂粒等矿物质和动植物遗微生物附着在土
35、壤中的粘土、砂粒等矿物质和动植物遗骸、腐殖质等有机物质表面生长。但在粘土、砂粒等矿物质骸、腐殖质等有机物质表面生长。但在粘土、砂粒等矿物质表面，微生物的覆盖率不足表面，微生物的覆盖率不足1%1%，而在植物根须表面，覆盖面，而在植物根须表面，覆盖面约为约为20%20%。由含鸟粪的土壤中分离出谷氨酸产生菌，庆大霉素产生由含鸟粪的土壤中分离出谷氨酸产生菌，庆大霉素产生菌特异地从湖底陈年沉积土中发现，自生长着稀疏低矮小松菌特异地从湖底陈年沉积土中发现，自生长着稀疏低矮小松树的酸性贫瘠土壤中获得单环树的酸性贫瘠土壤中获得单环-内酰胺产生菌，与高等生物内酰胺产生菌，与高等生物共生的真菌发现产生药理活性物质
36、的频率较高，共生的真菌发现产生药理活性物质的频率较高，诸如此类的诸如此类的一些事实，说明在特定的环境中可以找到特定的药用微生物。一些事实，说明在特定的环境中可以找到特定的药用微生物。另外，在一些极端环境如高温、高压、强酸、强碱、高寒、另外，在一些极端环境如高温、高压、强酸、强碱、高寒、高盐等条件下生长的微生物，也有着重要的药用开发价值。高盐等条件下生长的微生物，也有着重要的药用开发价值。2.2.海洋中的微生物海洋中的微生物 海洋约占地球表面积的海洋约占地球表面积的70%70%，其中所含微生物资源的开发，其中所含微生物资源的开发不应当被忽略。由于海水中盐分含量多（不应当被忽略。由于海水中盐分含量
37、多（3.3%3.7%3.3%3.7%），水），水温低（一般为温低（一般为10251025），有机物质含量少，海底承受的水），有机物质含量少，海底承受的水压高，故海洋微生物一般具有嗜压（或耐压）、嗜盐（或耐压高，故海洋微生物一般具有嗜压（或耐压）、嗜盐（或耐盐）、低营养需要及低温下生长的特性。盐）、低营养需要及低温下生长的特性。海洋微生物分布的特点是：海洋微生物分布的特点是：（1 1）沿岸微生物比外海密度高，特别是江河入海口和近）沿岸微生物比外海密度高，特别是江河入海口和近海养殖场海域的微生物密度高。海养殖场海域的微生物密度高。（2 2）海面下）海面下2025m2025m之内由于光线能够达到，细
38、菌和浮之内由于光线能够达到，细菌和浮游植物的密度高，水深增加则密度下降；至海底淤泥处，细游植物的密度高，水深增加则密度下降；至海底淤泥处，细菌密度又急剧升高，但砂砾海底由于有机物少而微生物密度菌密度又急剧升高，但砂砾海底由于有机物少而微生物密度偏低。水深偏低。水深1000m1000m以上的海底，即使含丰富的有机物，除嗜压以上的海底，即使含丰富的有机物，除嗜压细菌外，其他微生物的密度均较低。细菌外，其他微生物的密度均较低。（3 3）海底土中表土的微生物密度高，随深度增加，微生）海底土中表土的微生物密度高，随深度增加，微生物密度和种类均减少。物密度和种类均减少。（4 4）水温高的夏季，微生物密度比
39、冬季高。）水温高的夏季，微生物密度比冬季高。（5 5）附着性细菌在固形物含量多的海水中密度高。）附着性细菌在固形物含量多的海水中密度高。（6 6）海水表层溶解氧浓度高，好氧的微生物和浮游植物）海水表层溶解氧浓度高，好氧的微生物和浮游植物密度高。密度高。（7 7）有机物含量高的海水中异养微生物密度高。）有机物含量高的海水中异养微生物密度高。（8 8）自浅海海水中分离的微生物对明胶、酪蛋白等蛋白）自浅海海水中分离的微生物对明胶、酪蛋白等蛋白质和脂肪的分解力高于对淀粉的分解力。质和脂肪的分解力高于对淀粉的分解力。（9 9）赤道及其附近热带海域中蛋白质、碳水化合物分解）赤道及其附近热带海域中蛋白质、碳
40、水化合物分解等生物学活性低的异养微生物比南北极及亚寒带海域多。等生物学活性低的异养微生物比南北极及亚寒带海域多。3.3.热带地区的微生物热带地区的微生物 热带地区除了高温、高湿外，还因其自然环境复杂、多热带地区除了高温、高湿外，还因其自然环境复杂、多变，使生存的生物极具多样性，也蕴藏着丰富的微生物资源。变，使生存的生物极具多样性，也蕴藏着丰富的微生物资源。例如，热带雨林只占地球总面积的例如，热带雨林只占地球总面积的3.3%3.3%，却生存着现有，却生存着现有物种的物种的50%50%以上。因此，从热带雨林、热带深草原、热带沼泽以上。因此，从热带雨林、热带深草原、热带沼泽等地区的土壤、水流和动植物
41、中分离药用微生物，有着十分等地区的土壤、水流和动植物中分离药用微生物，有着十分诱人的前景，近年来在这方面已经作出了一些有益的尝试。诱人的前景，近年来在这方面已经作出了一些有益的尝试。图图2-32-3现实现实1991-19941991-1994年由采自各种不同地貌的热带样品中分年由采自各种不同地貌的热带样品中分离次级代谢物产生菌的统计结果，从中可知，热带植物病原离次级代谢物产生菌的统计结果，从中可知，热带植物病原菌是寻找生理活性物质的丰富来源。菌是寻找生理活性物质的丰富来源。土壤土壤植物植物植物病灶植物病灶动物病灶动物病灶食物食物其他其他动植物共生动植物共生真菌真菌放线菌放线菌植物病灶植物病灶植
42、物植物土壤土壤其他其他动植物共生动植物共生食物食物动物病灶动物病灶3%10%6%4%10%22%45%28%3%21%13%9%8%18%图图2-3 2-3 热带地区次级代谢物产生菌的来源（热带地区次级代谢物产生菌的来源（1991199419911994）4.4.基因重组微生物基因重组微生物 近年来，随着分子生物学技术的发展，基因重组微生物近年来，随着分子生物学技术的发展，基因重组微生物异军突起，成为医药品生产方面的一支重要生力军。这类微异军突起，成为医药品生产方面的一支重要生力军。这类微生物的应用，首先在生产人体内固有的微量生物活性蛋白质生物的应用，首先在生产人体内固有的微量生物活性蛋白质方
43、面取得突破。方面取得突破。例如，将人类产生生长激素、红细胞生成素、集落刺激例如，将人类产生生长激素、红细胞生成素、集落刺激因子、胰岛素等基因制成克隆，导入细菌或酵母一类微生物因子、胰岛素等基因制成克隆，导入细菌或酵母一类微生物中进行表达，利用微生物生长快、易于培养的优点，大量生中进行表达，利用微生物生长快、易于培养的优点，大量生产这类活性蛋白质，用于因体内缺失这类蛋白质所致疾病的产这类活性蛋白质，用于因体内缺失这类蛋白质所致疾病的治疗。这类重组蛋白质类药物，又称为基因工程药物。治疗。这类重组蛋白质类药物，又称为基因工程药物。用基因重组微生物生产抗生素和药理活性物质的研究也用基因重组微生物生产抗
44、生素和药理活性物质的研究也取得了很大的进展，并创立了组合生物合成这门新的学科。取得了很大的进展，并创立了组合生物合成这门新的学科。组合生物合成是将生产不同抗生素或药理活性物质中间体的组合生物合成是将生产不同抗生素或药理活性物质中间体的基因重组到一种微生物中，使生物合成途径重新组合，生产基因重组到一种微生物中，使生物合成途径重新组合，生产迄今自然界还没有的新抗生素或药理活性物质。迄今自然界还没有的新抗生素或药理活性物质。例如，将放线菌紫素产生菌的萘醌环羟化基因导入梅德例如，将放线菌紫素产生菌的萘醌环羟化基因导入梅德霉素产生菌种，获得的重组微生物产生新抗生素梅得紫素霉素产生菌种，获得的重组微生物产
45、生新抗生素梅得紫素A A和和梅得紫素梅得紫素B B。也可以应用组合生物合成技术提高已有抗生素产量或有也可以应用组合生物合成技术提高已有抗生素产量或有效组分含量，或生产半合成抗生素中间体。目前，已经工业效组分含量，或生产半合成抗生素中间体。目前，已经工业化或接近工业化的成果是由重组微生物直接生产化或接近工业化的成果是由重组微生物直接生产7-ADCA7-ADCA（7-7-氨基脱乙酰氧头孢烯酸）和氨基脱乙酰氧头孢烯酸）和7-ACA7-ACA（7-7-氨基头孢烯酸），以及氨基头孢烯酸），以及提高抗生素如红霉素、头孢菌素提高抗生素如红霉素、头孢菌素C C和青霉素的产量。和青霉素的产量。2.2.2 2.2
46、.2 具有医药品生产价值的微生物具有医药品生产价值的微生物 自然界几乎所有生物都具有医药品生产价值，但主要的自然界几乎所有生物都具有医药品生产价值，但主要的生产者是微生物。而微生物中目前又以放线菌为主，表生产者是微生物。而微生物中目前又以放线菌为主，表2-32-3列列举的对截至举的对截至19941994年所发现的药用微生物产生抗生素和药理活年所发现的药用微生物产生抗生素和药理活性物质的概略统计反映了这一情况。性物质的概略统计反映了这一情况。表表2-3 自然界已发现的药用微生物类群分布（截至自然界已发现的药用微生物类群分布（截至1994年）年）药用微药用微生物生物产生抗生素和药理活性产生抗生素和
47、药理活性物质的大致数量物质的大致数量比例比例/%药用微药用微生物生物产生抗生素和药理活产生抗生素和药理活性物质的大致数量性物质的大致数量比例比例/%细菌细菌110011.7真菌真菌190020.2放线菌放线菌640068.1合计合计9400100.0 从土壤中随机分离的放线菌，链霉菌属占从土壤中随机分离的放线菌，链霉菌属占80%90%80%90%，其，其他属因为较罕见而一概被称为稀有放线菌。他属因为较罕见而一概被称为稀有放线菌。有一段时间，由于自链霉菌属中发现新抗生素的几率一有一段时间，由于自链霉菌属中发现新抗生素的几率一度呈下降趋势，人们开始寄希望于过去较少研究的稀有放线度呈下降趋势，人们开
48、始寄希望于过去较少研究的稀有放线菌。在这段时间内，由稀有放线菌中发现的新抗生素和药理菌。在这段时间内，由稀有放线菌中发现的新抗生素和药理活性物质有所增加，最后稳定在活性物质有所增加，最后稳定在30%30%左右的比例上（表左右的比例上（表2-42-4）。）。或许是由于研究范围和研究方法的局限，尽管发现的稀或许是由于研究范围和研究方法的局限，尽管发现的稀有放线菌属、种不断增加，但迄今仍未能动摇链霉菌属在抗有放线菌属、种不断增加，但迄今仍未能动摇链霉菌属在抗生素和药理活性物质产生菌方面的主导地位。据不完全统计，生素和药理活性物质产生菌方面的主导地位。据不完全统计，目前已知产生抗生素和药理活性物质的稀
49、有放线菌有表目前已知产生抗生素和药理活性物质的稀有放线菌有表2-52-5所所列的一些属。列的一些属。年份年份全部放线菌产全部放线菌产活性物质数量活性物质数量链霉菌链霉菌稀有放线菌稀有放线菌数量数量比例比例/%数量数量比例比例/%19741028078.42221.6197513810878.33021.7197613410175.33324.719771258668.83931.21978906370.02730.019791428761.35538.719801639658.96741.1198121212056.69243.4198226716762.510037.519832642007
50、5.86424.2198428921273.47726.6198538627771.710928.3198627217363.69936.4198734024070.610029.4合计或平均合计或平均2924201068.791431.3表表2-4 发现稀有放线菌产抗生素和药理活性物质数量逐年变化情况发现稀有放线菌产抗生素和药理活性物质数量逐年变化情况菌属名菌属名拉丁学名拉丁学名菌属名菌属名拉丁学名拉丁学名放线细菌群放线细菌群 高温单胞菌属高温单胞菌属Thermomonospora 壤霉菌属壤霉菌属Agromyces多羟孢囊菌群多羟孢囊菌群 厄氏菌属厄氏菌属Oerskovia 地嗜皮菌属地嗜