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1、第十六章第十六章 抗中枢退行性疾病药抗中枢退行性疾病药华中科技大学华中科技大学中枢退行性疾病：中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。统疾病。主要包括：主要包括：帕金森病帕金森病（Parkinsons disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药PD
2、又称震颤麻痹，又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为控所致。可分为原发性（即原发性（即PD）和和继发性继发性（帕金森综合征）（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性原发性PD主要是主要是基底神经节的黑质进行性变基底神经节的黑质进行性变性性引起。引起。假说假说1:黑质黑质-纹状体纹状体DA-Ach功能失衡功能失衡假说假说2：DA氧化自由基学说氧化自由基学说w 黑质黑质-纹状体多巴胺能神经
3、通路纹状体多巴胺能神经通路：基底神基底神经节黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到经节黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。前角运动神经元起抑制作用。胆碱能神经通路胆碱能神经通路：尾核中有胆碱能神经元，尾核中有胆碱能神经元，与尾与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态，共同调节正常时两种递质
4、处于平衡状态，共同调节运动功能。运动功能。w 病变部位：基底节黑质多巴胺神基底节黑质多巴胺神经原变性，造成黑质纹状体通路经原变性，造成黑质纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。病的肌张力增高症状。w 实验证据：提高脑内多巴胺含量治疗帕金提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。森病有效。耗竭脑内神经递质多巴胺或阻耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。征。帕金森病人死后，脑内多巴胺帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。含量低于正常人。w
5、 帕金森病的治疗：w重新调整两类递质的平衡，药物重新调整两类递质的平衡，药物分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。药两类。一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴(levodopa)【药理作用及作用机制药理作用及作用机制】1.L-dopa是是DA递质的前体物质递质的前体物质 L-dopa 多巴胺多巴胺2.补充纹状体中多巴胺的不足补充纹状体中多巴胺的不足 AADC芳香族左旋氨基酸脱羧酶芳香族左旋氨基酸脱羧酶 纹状体纹状体AADC【体内过程体内过程】口服后口服后0.5-2h 0.5-2h 达高峰达高峰，吸收程度受到多，吸收程度受到多种因素的
6、影响，如种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用均可降低其生物利用度。度。约约1%1%的左旋多巴的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，透过血脑屏障进入中枢，被被AADCAADC转化成转化成DADA 其余绝大多数的左旋多巴其余绝大多数的左旋多巴被被肠黏膜等外肠黏膜等外周多巴脱羧酶周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障过血脑屏障药理作用和临床应用药理作用和临床应用1.1.抗帕金森病抗帕金森病 左旋多巴广泛应用于各左旋多巴广泛应用于各类帕金森病，但对吩噻嗪类等抗精神病类帕金森病，但对吩噻嗪类等抗精神病药引
7、起的帕金森病无效。药引起的帕金森病无效。2.2.治疗肝昏迷治疗肝昏迷 根据假性神经介质学说，根据假性神经介质学说，左旋多巴可补充正常神经传导介质的含左旋多巴可补充正常神经传导介质的含量量 w 不良反应不良反应 1.早期反应早期反应胃肠道反应；胃肠道反应；原因：原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中中D2R。处理和预防：处理和预防：D2-R阻断药阻断药多潘立酮多潘立酮可消除恶心，呕吐。可消除恶心，呕吐。AADC抑制药抑制药卡比多巴卡比多巴可预防。可预防。心血管反应；心血管反应；30的人在治疗初期出现直立性低血压：的人在治疗初期出现直立性低血压：DA作用于交感神经反馈性抑制作用
8、于交感神经反馈性抑制NA释放，释放，DA作用于动脉壁作用于动脉壁DA-R，舒张血管。舒张血管。另有些患者出现心律失常，可能是另有些患者出现心律失常，可能是DA作用于心脏作用于心脏-R，用用相应的阻断剂有效。相应的阻断剂有效。2.2.长期反应：长期反应：运动过多症：运动过多症：异常动作：异常动作：手足、躯体、舌手足、躯体、舌不自主运动。不自主运动。服用服用2 2年以上者，发生率：年以上者，发生率：9090，可用可用DA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。症状波动：症状波动：服用服用3 35 5年后，年后，40408080出现出现症状波动：症状波动：“开关反应开关反
9、应”。可用。可用L-DAL-DAAADCAADC抑制药缓释剂、抑制药缓释剂、DA-RDA-R激动剂、激动剂、MAOMAO抑制剂司莱抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。吉米，少量多次服药等方法防治。精神障碍；精神障碍；10101515出现精神错乱，表现：出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用氯氮平氯氮平治疗。治疗。药物的相互作用药物的相互作用1.维生素维生素B6是多巴脱羧酶的辅基是多巴脱羧酶的辅基，可增强左，可增强左旋多巴的外周副作用。旋多巴的外周副作用。2.抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞黑质黑质-纹状体多巴
10、胺通路，利舍平耗竭多巴胺纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用。能对抗左旋多巴的作用。（二）L-Dopa增效药1.AADC（芳香氨基酸脱羧酶）抑制药芳香氨基酸脱羧酶）抑制药：卡比多巴卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周抑外周AADC。心宁美心宁美：本品：本品L-Dopa 1:4或或102.MAO-B选择性抑制药选择性抑制药:司来吉米司来吉米（丙炔苯丙氨）：（丙炔苯丙氨）：对肠道对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。降解。3.COMT抑制药：抑制药：硝替卡朋硝替卡朋：抑制：抑制COMT，抑制
11、抑制L-dopa的降解。的降解。4.多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药：溴隐停、利修来得、培高利特、：溴隐停、利修来得、培高利特、阿扑吗啡、金刚烷胺阿扑吗啡、金刚烷胺溴隐亭溴隐亭药理作用：药理作用：DA2受体激动药受体激动药 激动结节漏斗部的激动结节漏斗部的D2受体：减少催乳素受体：减少催乳素和生长激素的释放和生长激素的释放 增大剂量激动黑质增大剂量激动黑质-纹状体通路的纹状体通路的D2-R 临床应用：临床应用：1、闭经或乳溢、闭经或乳溢 2、治疗、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象和过度开关现象二、抗胆碱药二、抗胆碱药 苯海索（安坦）苯海索（安坦）临床
12、评价：临床评价：对对PD疗疗效效不不明明显显，不不良良反反应应较较多多，现现已少用。已少用。适应证：适应证：少少数数不不能能接接受受左左旋旋多多巴巴或或多多巴巴胺胺受受体体激激动药的动药的PD患者患者第二节第二节 抗老年性痴呆药抗老年性痴呆药老年性痴呆：老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，智能障碍，表现为表现为记忆力、判断力、抽象记忆力、判断力、抽象思维能力思维能力的丧失，的丧失，可分为可分为阿尔茨海默痴呆阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（和血管性痴呆（VD）。）。AD病程病程320年，确诊后平均存活年，确诊后平均存活10年年,先有先有精神死亡，继之肉体
13、死亡精神死亡，继之肉体死亡本病的本病的组织学变化特征组织学变化特征：老年斑、神经元纤老年斑、神经元纤 维缠结、淀粉样蛋白沉积维缠结、淀粉样蛋白沉积认知和记忆的解剖学基础认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩：海马组织萎缩认知和记忆的功能基础认知和记忆的功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍胆碱能神经兴奋传递障碍 AchR变性，神经元数目减少。变性，神经元数目减少。治疗以改善症状为主治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗剂改善脑微循环药、钙拮抗剂一、胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药w他克林（他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。可逆性胆
14、碱酯酶抑制药。另可：促另可：促Ach释放、增释放、增N-R密度、加强神经密度、加强神经-肌肉传递、抑制肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑神经元毒性、抑MAO活性、促葡萄糖摄取等活性、促葡萄糖摄取等。可延缓病程。可延缓病程612个月（注意肝毒性）。个月（注意肝毒性）。w多奈派齐（多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑可逆性胆碱酯酶抑制药制药w石杉碱甲（石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆强效、可逆性胆碱酯酶抑制药碱酯酶抑制药二、脑代谢激活药二、脑代谢激活药w吡拉西坦（吡拉西坦（Piracetan）（脑复康、酰氨吡酮）脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和
15、抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或药物或CO中毒引起的记忆障碍。中毒引起的记忆障碍。三、改善微循环药物三、改善微循环药物w甲磺酸双氢麦角碱：甲磺酸双氢麦角碱：-R阻断药阻断药，扩管，扩管 抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。循环和脑供氧。临床应用：临床应用：脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等等 四、钙拮抗剂四、钙拮抗剂尼莫地平（尼莫地平（Nimodipine)：作用机制：作用机制：阻阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，解除血管痉挛，w作用特点：作用特点：选择性作用于脑血管平滑肌，扩选择性作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加血流量，显著减少缺血性脑张脑血管，增加血流量，显著减少缺血性脑损伤。损伤。w临床应用：临床应用：蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。缺血性神经元保护和血管性痴呆。缺血性神经元保护和血管性痴呆。再见