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1、应应应应 激激激激蚌埠医学院病理生理学教研室1应激一、概念二、原因三、发生机理四、机能代谢变化五、应激与疾病六|防治原则2一、概念 应激 stress 外来语 物理学概念，是指作用于单位面积的力，即应力.外力作用于皮球 皮球变形 恢复原形 病因作用于机体 机能代谢改变 机体的防御、适应、代偿 3一、概念一、概念定义定义 是指机体受到各种强烈因素的剌激产生的以交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应，以及细胞和体液中某些蛋白质成份改变，并由此引起一系列机能、代谢改变的以防御为主的全身性、非特异性反应。4一、概念原因 应激原（stressor）：是指能够引起机体产生应激
2、反应的因素；达到一定强度 足够的持续时间，主要机制 神经内分泌反应 细胞体液中某些蛋白质成份改变基本特征 以防御为主、非特异性、全身性5一、概念（二）分类 l(1)按作用途经分类：l 实际躯体性应激 威胁躯体性应激 精神性应激（2）按生物学意义分类：良性应激劣性应激6（三）全身适应综合征(GAS)(General Adaptation Syndrome)l 全身适应综合征是指全身适应综合征是指应激原持续作用于机体，应激原持续作用于机体，应激则表现为一个逐渐应激则表现为一个逐渐发展的动态连续过程，发展的动态连续过程，最终导致内环境紊乱和最终导致内环境紊乱和疾病。疾病。7全身适应综合征分期 糖皮质
3、激素持续增加，作用降低神经神经-内分泌内分泌 特点特点 机体表现机体表现 机体状态机体状态以交感-肾上腺髓质兴奋为主的适应反应，伴GS增加以糖皮质激素增加为主的适应反应。交感兴奋作用消失 警觉期 抵抗期 衰竭期（alarm stage)（resistance stage)(exhaustion stage)最佳动员状态一系列抗病表现适应抵抗能力增强，防御能力降低肾上腺皮质增生，胸腺、淋巴缩小，免疫反应降低衰竭状态一系列负性反应,产生疾病或衰竭8警觉期抵抗期衰竭期9二、原因l（1）外环境因素 物理性因素l 化学性因素l 生物性因素l（2）内环境因素 自稳态紊乱 （血液成分改变、器官功能障碍）（3
4、）心理、社会、环境因素 （情感、战争、灾害、职业的竞 争、复杂的人际关系、环境的变化等）10三、发生机制（一）神经内分泌反应强烈刺激CNS(边缘系统）神经内分泌反应以适应强烈刺激增强机体的防御能力 11边缘系统杏仁复合体、海马结构边缘中脑区、边缘皮层脑干脑干-蓝斑蓝斑（网状结构，主要是网状结构，主要是NA神经元）神经元）中枢 位点脊髓侧角调节交感神经和肾上腺髓质系统功能向上1.蓝斑-交感 肾上腺髓质系统兴奋向下（1）基本组成单元12脑干（NA神经元）脑干（NA神经元）三、发生机制（2）基本效应 中枢效应 应激室旁核室旁核 -RCRH分泌紧张、焦虑的 情绪反应 紧张、焦虑的 情绪反应13外周效应
5、交感-肾上腺髓质 系统兴奋儿茶酚胺 分泌-R、-R 兴奋生物学 效应14生物学意义l有利影响：有利影响：1）心输出量增加）心输出量增加2）血液重分布）血液重分布3）能量产生增加能量产生增加4）肺通气量增加肺通气量增加心率增快，外周阻力增加皮肤、内脏小血管收缩；心、脑血管扩张血糖升高、游离脂肪酸增加小气道扩张15生物学意义l不利影响不利影响：1）组织器官缺血组织器官缺血腹腔内脏小血管收缩2)血压增高血压增高外周小血管收缩，外周阻力增加4）能量消耗增多能量消耗增多5）脂质过氧化作用增强脂质过氧化作用增强氧自由基增多，生物膜受损3）血液粘滞性增加血液粘滞性增加血小板数目增加，血细胞数目增加纤维蛋白原
6、增加16三、发生机制l2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统（HPA）l（1）基本组成单元 l 中枢位点l 杏仁复合体l边缘系统 海 马 室旁核室旁核 腺垂体 肾上腺皮质l 边缘系统 （CRH神经元）l 糖皮质激素17室旁核(CRH分泌）（关键环节）三、发生机制l2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统l（2）基本效应l 中枢效应 识别性刺激颈动脉感受器孤束核或延髓腹外侧核团情绪、心理边缘系统整合信号非识别性刺激蓝斑/NA（+）ACTHGC18内啡肽蓝斑/NA行为反应（剂量依赖性）室旁核（CRH分泌）（关键环节）杏仁核 N元（CRH-R）CRH适量 大量、慢性兴奋 愉快焦虑、抑郁 食欲减退19三、发
7、生机制2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 外周效应有利因素有利因素：A.升高血糖升高血糖：促进糖异生作用 抑制外周组织对葡萄糖的利用（对儿茶酚胺允许作用）B.提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性：20D.抑制细胞因子生成、释放、激活抑制细胞因子生成、释放、激活，减少组织损伤 E.稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜，减少溶酶释放，减少组织损伤 三、发生机制l2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统l 外周效应C.抗炎、抗过敏作用，抑制炎症介质产生抗炎、抗过敏作用，抑制炎症介质产生 抑制磷脂酶A2的活性21三、发生机制2.下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 外周效应外周效应慢性应激反
8、应D.抑制甲状腺激素分泌抑制甲状腺激素分泌A.对免疫反应有显著抑制作用对免疫反应有显著抑制作用，易发生感染。B.生长激素分泌减少生长激素分泌减少C.促性腺激素分泌减少促性腺激素分泌减少不利影响不利影响22三、发生机制l3.其它内分泌反应l激素名称 分泌部位 变 化l -内啡肽 腺垂体等 升高l ADH 下丘脑（室旁核）升高l GnRH 下丘脑 降低l 生长素 腺垂体 急性升高，慢性降低l 催乳素 腺垂体 升高l TRH 下丘脑 降低l TSH 垂体前叶 降低l T3、T4 甲状腺 降低l LH、FSH 垂体前叶 降低l 胰高血糖素 胰岛细胞 升高l 胰岛素 胰岛细胞 降低 23三、发生机制l（
9、二）应激时细胞体液反应(1)概念：是指机体在受到高温或其他应激原作用时细胞诱导合成的一组蛋白质，在细胞内发挥功能，属于非分泌型蛋白质。1.热休克蛋白（Heat Shock Protein HSP)24三、发生机制l 1.热休克蛋白（Heat Shock Protein HSP)lHSP的发现：l 从果蝇唾液腺中，1962年Ritossa在做果蝇实验时l 30min l果蝇 环境温度改变 唾液腺染色体检查l （25 30）l 染色体特定部位出现膨突（蓬松现象）l l 表明基因转录增强，蛋白质合成增加25三、发生机制 1974年后，则从热应激果蝇的唾液腺中分离出一组蛋白质，则命名为HSP。许多对机
10、体有害的应激因素也可诱导HSP生成，故又称为应激蛋白应激蛋白（stress protein).大多数是细胞的结构蛋白。26三、发生机制1.热休克蛋白（Heat Shock Protein HSP)l（2）HSP的基本组成和分类：l一组在进化上十分保守的蛋白质，l 原核细胞 真核细胞l同类型HSP的基因序列有高度的同源性（即氨基酸序列有80%的相似性）。27三、发生机制l 各类型热休克蛋白质l 名 称 分子量 细胞内定位 可能的功能lHSP110 11万 胞浆/核 热耐受lHSP90家族 9 万l HSP90 胞浆 糖皮质激素受体，维持蛋白l 质的无活性状态，帮助其转动l Grp94 内质网 帮
11、助分泌蛋白质的折叠lHSP70家族 7 万 l HSC70 胞浆 帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78(Bip)内质网 帮助新生蛋白质的成熟 Grp75 线粒体 帮助新生蛋白质的移位 HSP60 6 万 线粒体 帮助新生蛋白质的折叠 低分子量HSP 2 万3万 胞浆/核 细胞骨架肌动蛋白的调节 HSP10 1 万 线粒体 HSP60的辅因子 泛素（Ubiquitin)8000 胞浆/核 辅助蛋白质的非溶酶体降解28三、发生机制l 1.热休克蛋白（Heat Shock Protein HSP)l（3）诱导过程l热休克基因(Heat shock gene HSG)l热休克元件(Heat shoc
12、k element HSE)热休克转录因子（Heat shock l transcription factor HSTF)l诱导过程如下：29应激时 HSE HSG自聚 HSTF三聚体变性蛋白增多 HSP 游离的 HSTF HSTF+HSP 正常时 HSP 30三、发生机制 1.热休克蛋白（Heat Shock Protein HSP)l（4）主要功能l 热耐受作用：机制机制：HSP可保护基因模板与空间结构，从而保证转录活动正常，提高细胞的应激能力特别是耐热能力。31l“分子伴娘”作用：HSP具有对细胞结构的维持。更新，修复，免疫等功能，不发生自我聚合，错误折叠以及顺利移位，合成。三、发生机制
13、1.热休克蛋白（Heat Shock Protein HSP)（4）主要功能32三、发生机制1.热休克蛋白（Heat Shock Protein HSP)l（4）主要功能 失活的 伸展 转位 折叠、聚合 恢复 ATP酶 活性 HSP HSPHSP具有ATP依赖性伸展酶的作用l恢复钠-钾ATP酶的活性：33l HSP70家族中的免疫球蛋白结合蛋白(Bip)。l 重链（先合成）发生自我聚合 失去功能 Ig Bip 重链Bip Bip 轻链（后合成）正常Ig 三、发生机制1.热休克蛋白（Heat Shock Protein HSP)l（4）主要功能l 保镖作用：34三、发生机制l 1.热休克蛋白（H
14、eat Shock Protein HSP)l（4）主要功能 羟基末端的甘氨酸 变性蛋白质泛素 水解、清除 （泛素）ATP活化 蛋白水解酶 酶促反应清除作用：蛋白水 解酶的作用。35三、发生机制l（二）应激时细胞体液反应l 2.急性期反应蛋白（Acute phase protein AP)l (1)概念：l急性期反应蛋白：是指在急性期反应中发生显著变化的血清蛋白质血清蛋白质，称为急性反应蛋白质l急性期反应：是指机体受到炎症、创伤、感染等应激原的作用，在短时期短时期内（几小时3、4天）发生血清成分显著变化血清成分显著变化，这种反应称为急性期反应。36三、发生机制l2.急性期反应蛋白（Acute
15、phase protein AP)l（2）来源与诱导过程l来源：l 主要来自 肝细胞l 其次来自 巨噬细胞、成纤维细胞l诱导过程：l 正常时血中AP含量很少，应激反应中发生显著增多。少数蛋白是减少，被称为负急性期反应蛋白。37l应激 单核巨噬细胞系统 l 在细胞因子（IL-1等）参于下l 肝细胞内DNA l 转录l mRNA 翻译l 蛋白质前体 APl 诱导过程：38三、发生机制l2.急性期反应蛋白（Acute phase protein AP)l（3）种类及生理功能l 重要的急性期反应蛋白l 成分 分子量 正常血浆浓度 急性炎症时增加lC-反应蛋白 105000 0.5 1000倍l血清淀粉
16、样A蛋白 160000 10 1000倍l1-酸性糖蛋白 40000 55 140 2 3倍l1-蛋白酶抑制剂 54000 200 400 2 3倍l1-抗糜蛋白酶 68000 30 60 2 3倍l 2-巨球蛋白 1000000 150 420 l结合珠蛋白 100000 40 180 2 3倍l纤维蛋白原 340000 200 450 2 3倍l铜蓝蛋白 151000 15 60 50%l补体 180000 80 120 50%39三、发生机制l2.急性期反应蛋白l （Acute phase protein AP)l（3）生理功能 如 1-抗糜蛋白酶、1-蛋白酶抑制剂 抑制蛋白水解酶的活性
17、抑制蛋白酶：40三、发生机制l清除异物和坏死组织：l C-反应蛋白（C-Reactant Protein CRP)l 是指 在急性期反应中著增多，并能与肺炎双球菌的荚 膜 成分C-脂多糖结合而被清除的蛋白质。l a)抗感染作用；l b)促进吞噬功能；l c)减少炎症介质释放。常作用为炎症和疾病活动性指标。l生理功能：生理功能：41三、发生机制 参于凝血与纤溶：如纤维蛋白原，凝血酶原等，增强机体的凝血功能 促进组织修复：如血清淀粉样物质A，纤维连接蛋白，具有促进细胞 游走，吞噬及修复。清除氧自由基和其他有害物质：如铜蓝蛋白等。铜蓝蛋白能激活 超氧化物岐化酶；于相应的物质结合，调节代谢过程和生理功
18、能。生理功能：生理功能：42四、机能、代谢改变l有利：提高能量供给。l不利：抵抗力降低，修复能力降低。l发生可能于：CA、GC以及某些细胞因子（TNF、IL-1）产生有关。l（一）代谢改变l1.高代谢率l正常人：耗能约 2000千卡 l应激时：耗能约 5000千卡43四、机能、代谢改变l（一）代谢改变l2.三大物质代谢（2）脂肪代谢：分解（供能）；酮体（3）蛋白质代谢：分解（供能）；消瘦、抵抗力急性期反应蛋白和热休克蛋白合成l（1）糖代谢：分解、血糖（供能）44 四、机能、代谢改变（二）机能变化（1）中枢神经系统：CNS 功能抑制时，减轻或 不发生。CNS的改变常包括二方面的反应：生理、适应代
19、偿性反应：如心率，心收缩力，CRP，HSP等。45四、机能、代谢改变心理、情绪反应：心理、情绪反应：HPA轴适度兴奋 HPA轴过度兴奋或不足 良好的认知学习 感觉不适，活动受限，良好的情绪 焦虑等，甚至引发心 理障碍或精神病46（2）免疫系统：四、机能、代谢改变 急性应激：外周血中白细胞吞噬功能增强，CRP，HSP，免疫功能；持续强烈应激表现为自身免疫病，严重的心理应激常可诱发某些疾病的急性发作，（二）机能变化47四、机能、代谢改变 慢性应激：巨噬细胞处理抗原能力降低，淋巴细胞破坏等，免疫功能。表现免疫抑制 可能与糖皮质激素持续过多有关。（二）机能变化（2）免疫系统：48四、机能、代谢改变产生
20、效应如：病毒、细菌、抗原等刺激免疫系统感知产生抗体、细胞因子清除有害刺激神经内分泌激素和细胞因子（具有N-内分泌激素样作用）神经内分泌系统感知刺激49 神经内分泌对免疫的调控效应 因子 基本作用 具体效应糖皮质激素 抑制 抗体、细胞因子的生成，NK细胞活性儿茶酚胺 抑制 淋巴细胞增殖-内啡肽 增强/抑制 抗体生成，巨噬细胞、T细胞的活性加压素 增强 T细胞增殖ACTH 增强/抑制 抗体、细胞因子的生成，NK、巨噬细 胞活性GH 增强 抗体生成、巨噬细胞激活男性素 抑制 淋巴细胞转化雌激素 增强 淋巴细胞转化CRH 增强 细胞因子生成50 免疫细胞产生的神经-内分泌激素 免疫细胞 生成激素 T-
21、cell ACTH、内啡肽、TSH、GH、催乳素、IGF-1 B-cell ACTH、内啡肽、GH、IGF-1 巨噬细胞 ACTH、内啡肽、GH、IGF-1、P物质 脾细胞 LH、FSH、CRH 胸腺细胞 CRH、LHRH、AVP、催产素51 四、机能、代谢改变（二）机能变化(3)心血管系统：心输出量心输出量：正性肌力作用 冠脉血流量冠脉血流量：一般应激时，冠脉血流量；精神性应激时；冠脉血流量。心律失常心律失常：应激时，心率；强烈精神应激时，诱发心律失常 （室颤阈）。52四、机能、代谢改变（二）机能变化 （3）心血管系统 外周阻力变化外周阻力变化：运动量 交感N兴奋，骨骼肌血管扩 张 战斗时
22、-R兴奋 总外周阻力 抵消其他部位的血管收缩 失血、精神性应激时 外周小血管收缩 总外周阻力53（4）消化系统：食欲减退 严重精神应激，CRH分泌，神经性厌食 轻、中度心理应激，单胺类、内啡肽介质，进食增加 胃肠血流减少：交感兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，胃肠粘膜缺 血。四、机能、代谢改变（二）机能变化54 四、机能、代谢改变（二）机能变化 （5）血液系统：急性应激：非特异性抗感染能力和凝 血能力增强。慢性应激：表现贫血及铁代谢异常，红细 胞寿命缩短，可能与单核巨噬 对红细胞的破坏加速有关。55（6）泌尿、生殖系统：生殖：精神、心理应激，促性腺激素释放激素,分泌规律紊乱，催乳素分泌增加，哺乳
23、期时乳汁分泌 明显减少或停止，其机制不明。四、机能、代谢改变（二）机能变化 56 五、应激与疾病 概念概念 l 应激性疾病：l 是指应激起主要致病作用，所引起的疾病，称为应激性疾病。如应激性溃疡等。l 应激相关性疾病：l 是指在某些疾病发生发展中应激只是一个重要的原因或诱因，对这些疾病暂称为应激相关性疾病。如原发性高血压、冠心病等。l 57五、应激与疾病（一）应激与躯体性疾病（一）应激与躯体性疾病 1.应激性溃疡 （1）定义：定义：是指病人在遭受到各种严重应激原的作用下(如严重创伤、大手术等），胃、十二指肠发生急性粘膜病变，主要表现为粘膜糜烂、溃疡和渗血等。58五、应激与疾病（一）应激与躯体性
24、疾（一）应激与躯体性疾 1.应激性溃疡（2）特征：特征：1.发生快，恢复快：严重应激时一小时内发生应激反应，作用消除后，34小时即可恢复。2.病变浅，主要发生在粘膜层，很少侵犯肌层。多为单个或多发性溃疡 3.往往以出血为主，少有疼痛，很少穿孔。59五、应激与疾病(一)应激与躯体性疾病 1.应激性溃疡 （3）发生机制 正常胃粘膜屏障作用：胃粘膜上皮细胞粘膜层 胃腔内H+比细胞外液高 粘液层 300万倍但在正常情况下，胃 H+Na+胃粘膜具有防止H+从胃腔 浸入粘膜，以及防止Na+从粘膜内向胃腔弥散的特 H+征，这种作用则为胃粘膜 腔 HCO3-屏障作用。(胃粘膜上皮细胞分泌)pH7.26 7.3
25、1 胃粘膜-碳酸氢盐屏障60五、应激与疾病(一)应激与躯体性疾病 1.应激性溃疡 （1）胃粘膜缺血，屏障功能破坏：（）胃粘膜缺血，屏障功能破坏：（基本条件）应激 CA 胃、十二指肠小血管收缩，缺血 粘膜上皮能量供给不足 粘液分泌 HCO3-分泌 粘膜 上皮细胞紧密连接破坏 胃粘膜 屏障破坏 胃腔内H+顺浓差进入粘膜，导致粘膜损伤61五、应激与疾病(一)应激与躯体性疾病 1.应激性溃疡l（2）氢离子反向弥散：（必要条件）l 应激 胃粘膜缺血 屏障功能l 大量氢离子反向弥散进入胃粘膜增多l HCO3-血流减少，不能将H+带走l 不能有效中和 H+积聚于粘膜内 胃粘膜内pH值降低，造成粘膜损伤 62
26、五、应激与疾病(一)应激与躯体性疾病 1.应激性溃疡 （3）其他因素：酸中毒：血流缓慢，对粘膜内H+缓冲能力，增加了H+的损伤作用。胆汁返流：十二指肠返流，胆汁进入胃腔，胃粘膜损伤，通透性，H+反向弥散进入胃粘膜增加。63五、应激与疾病(一)应激与躯体性疾病 2.应激与心血管疾病l (1)原发性高血压 其发生机制可能是l 外周阻力：l HPA轴激活 GC 平滑肌细胞对升压敏感性l应激 CA 正性肌力作用 HR、COl 全身小血管收缩 外周阻力l RAAS兴奋 Ag l 激活遗传易感性l 64lCA -R兴奋 心室纤颤阈值-R兴奋 冠脉血管收缩 电生理特性的改变：l 交感兴奋 心肌细胞Ca2+内流 l 快反应细胞转变为慢反应细胞 l l 兴奋折返 不应期延长（2）心律不齐:（心室纤颤）急性期反应 血粘度、凝固性65五、应激与疾病l（1）生长：l 急性应激：生长激素；l 慢性应激：生长激素分泌。l 心理社会呆小状态或心因性侏儒。l 机理可能GH分泌减少，CRH诱导的生长抑素增多所致。(一)应激与躯体性疾病 3.应激与内分泌功能障碍66六、防治原则 l（一）避免应激原的作用（三）增强机体的心理素质l（二）及时处理应激所造成的损害（四）实现社会保健与自我保健，躯体保健与精神保健的完美 结合。6768