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1、有机溶剂残留研究有机溶剂残留研究王震王震西安万隆制药股份有限公司西安万隆制药股份有限公司引言一引言一“生命是一种彼此依存、相互合作的努力生命是一种彼此依存、相互合作的努力过程。每个程。每个人和每种活着的生物都有人和每种活着的生物都有责任去促任去促进别人和相人和相应生物的生生物的生存。一个存。一个仅仅为自己而存在的心灵，迫使其他生命减少或自己而存在的心灵，迫使其他生命减少或衰退，无异略衰退，无异略强于它即将死亡的状于它即将死亡的状态；这种心灵不如半死种心灵不如半死不活的状不活的状态，它所表，它所表现的品的品质不及它不及它实际具有的一半潜能。具有的一半潜能。它它对自然界和他人的感知是自然界和他人的
2、感知是贫乏的，它无法明白其生存要乏的，它无法明白其生存要依靠同他人的合作和相互的依存。依靠同他人的合作和相互的依存。这个个时候，它已候，它已经丧了了它的生存使命。它的生存使命。”罗恩恩.哈伯特（美）哈伯特（美）引言二引言二“人不是一个人不是一个岛屿，而是人，而是人类整体的一份；每个人都是大整体的一份；每个人都是大陆的一小的一小块，即人，即人类领土的一部分；如果海浪卷走了一土的一部分；如果海浪卷走了一块泥土，整个欧洲大泥土，整个欧洲大陆都会受都会受损；一个海峡也同；一个海峡也同样受受损；您；您的朋友的庄园也会因此而受的朋友的庄园也会因此而受损。任何人的死亡都在消。任何人的死亡都在消伤我我自身，因
3、自身，因为我包容于人我包容于人类之中。因此决不要派人打听之中。因此决不要派人打听丧钟为谁而而鸣，它，它为汝而汝而鸣。”英国英国诗人人约翰翰.多恩（多恩（1572-16311572-1631）目录目录一、基本情况一、基本情况二、二、国内外主要相关指导原则国内外主要相关指导原则三、三、有机溶剂的分类有机溶剂的分类四、四、药物中有机溶剂的引入药物中有机溶剂的引入五、五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则确定何种溶剂需进行残留量研究的原则六、六、质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订七、七、检测方法的建立及方法学验证常见问题检测方法的建立及方法学验证常见问题分析分析八、八、需要关注的问题需要关注的问
4、题一、基本情况一、基本情况定义定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。全去除的有机溶剂。研究的性质研究的性质：杂质研究的范畴：杂质研究的范畴研究的发展研究的发展：随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。具体。随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而随着对药物安全有效、质量可控的不断追
5、求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。二、二、国内外主要相关指导原则国内外主要相关指导原则 ICH Q3c 杂质杂质：残留溶剂的指导原则：残留溶剂的指导原则FDA：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual SolventsEMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则指导原
6、则指导原则制定依据制定依据在合成在合成药药物或物或赋赋形形剂剂中中产产生或使用的有机生或使用的有机挥发挥发性化合性化合物，在工物，在工艺艺中不能完全除尽中不能完全除尽；在制在制剂剂制制备过备过程中程中产产生或使生或使用的有机用的有机挥发挥发性化合物，在工性化合物，在工艺艺中不能完全除尽（不包括中不能完全除尽（不包括作作为赋为赋形形剂剂的溶的溶剂剂和溶和溶剂剂化物）化物）制定法目的制定法目的药药物中残留溶物中残留溶剂剂在保在保证证人体安全条件下的可接受量人体安全条件下的可接受量建建议议使用低毒溶使用低毒溶剂剂提出一些残留溶提出一些残留溶剂剂毒理学上的可接受水平毒理学上的可接受水平指导原则范围指导
7、原则范围 原料原料药药、赋赋形形剂剂或制或制剂剂中所余的残留溶中所余的残留溶剂剂，对对生生产产和和纯纯化化过过程中会出程中会出现现的残留溶的残留溶剂应剂应进进行行检查检查。选择选择性地性地测测定制定制剂剂中的残留溶中的残留溶剂剂从制从制剂剂各成分的残留溶各成分的残留溶剂剂水平累水平累计计1：高于建：高于建议议水平的水平的应测应测定定2：低于建：低于建议议水平的可不水平的可不测测定定使用第一、二使用第一、二类类有机溶有机溶剂应测剂应测定定三、三、有机溶剂的分类有机溶剂的分类类别毒性毒性PDE第一第一类溶溶剂应避免的溶剂应避免的溶剂人体致癌物、疑人体致癌物、疑为人体致人体致癌物或癌物或环境危害物境
8、危害物0.10.1以下以下(1,1,1)(1,1,1)三三氯乙乙烷除外除外第二第二类溶溶剂应限制的溶剂应限制的溶剂有非有非遗传致癌毒性或其他致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他不可逆毒性、或其他严重重的可逆毒性的可逆毒性0.5-50第三第三类溶溶剂低毒性溶剂低毒性溶剂对人体低毒人体低毒以上以上第四第四类溶溶剂没有足没有足够毒性毒性资料料分类依据分类依据及概念及概念分分类依据依据：允：允许日暴露量（日暴露量（permitteddailyexposure,PDEpermitteddailyexposure,PDE）PDEPDE定定义：是指某一有机溶：是指某一有机溶剂被允被允许摄入而不入而不产生毒性的日
9、平均最大生毒性的日平均最大剂量，量，单位位为mg/mg/天天PDEPDE计算公式算公式NOELNOEL体重体重调整整PDEPDEF1F1F2F2F3F3F4F4F5F5LOELLOEL：可：可观察到的最低反察到的最低反应水平水平NOELNOEL：无可：无可观察到最高反察到最高反应水平水平F1F1：为考考虑种种类之之间差异的系数差异的系数F2F2：系数一般：系数一般为1010F3F3：为考考虑急性毒性研究的可急性毒性研究的可变系数系数F4F4：为用于用于产生生严重毒性情况的系数重毒性情况的系数F5F5：为可可变系数系数表表 药物制剂中含第一类溶剂的限度药物制剂中含第一类溶剂的限度溶溶剂剂 浓浓度
10、限度度限度(ppm)备备注注苯苯 2 致癌物致癌物四四氯氯化碳化碳 4 毒性及毒性及环环境公害境公害1.2二二氯氯乙乙烷烷5 毒性毒性1.1二二氯氯乙乙烷烷8 毒性毒性1.1.1-三三氯氯乙乙烷烷1500 环环境公害境公害第二第二类溶溶剂在在药品中品中应限制，限制，PDE约0.1mg/天，天，浓度限度度限度约10ppm 表表2 2 药品中应限制的第二类溶剂药品中应限制的第二类溶剂 溶溶剂剂 PDE(mg/天天)浓浓度限度度限度(ppm)乙乙腈腈 4.1 410氯氯苯苯 3.6 360氯氯仿仿 0.6 60环环氧乙氧乙烷烷 38.8 38801,2-二二氯氯乙乙烯烯 18.7 1870二二氯氯甲
11、甲烷烷 6.0 6001.2-二甲二甲亚砜亚砜 1.0 100N.N-二甲乙二甲乙酰酰胺胺 10.9 1090N.N-二甲基甲二甲基甲酰酰胺胺 8.8 8801.4-二二恶烷恶烷 3.8 3802-乙氧基乙醇乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇乙二醇 3.1 310甲甲酰酰胺胺 2.2 220正己正己烷烷 2.9 290甲醇甲醇 30.0 30002-甲氧基乙醇甲氧基乙醇 0.5 50甲基丁甲基丁酮酮 0.5 50甲基甲基环环己己烷烷 11.8 1180N-甲基吡咯甲基吡咯烷酮烷酮 48.4 4840硝基甲硝基甲烷烷 0.5 50吡吡啶啶 2.0 200四四氢噻氢噻吩吩砜砜 1.6 160四四氯氯
12、化化萘萘 1.0 1001.1.2-三三氯氯乙乙烯烯 0.8 80二甲苯二甲苯 21.7 2170表表3 3 第三类低毒性溶剂第三类低毒性溶剂(在在GMPGMP或其他质量要求中有限制要求）或其他质量要求中有限制要求）醋酸醋酸 乙醇乙醇 甲乙甲乙酮酮 丙丙酮酮 醋酸乙醋酸乙酯酯 甲基异丁甲基异丁酮酮 苯甲苯甲醚醚 乙乙醚醚 2-甲基甲基-1-丙醇丙醇 1-丁醇丁醇 甲酸乙甲酸乙酯酯 戊戊烷烷 2-丁醇丁醇 甲酸甲酸 正丙醇正丙醇 醋酸丁醋酸丁酯酯 正庚正庚烷烷 正戊醇正戊醇 叔丁基甲基叔丁基甲基醚醚 醋酸异丁醋酸异丁酯酯 2-丙醇丙醇 异丙基苯异丙基苯 醋酸甲醋酸甲酯酯 醋酸丙醋酸丙酯酯 二甲二
13、甲亚砜亚砜 3-甲基甲基-1-丁醇丁醇 四四氢呋氢呋喃喃表表4 4 无毒理学数据的其他溶剂（无无毒理学数据的其他溶剂（无PDEPDE值）值）1.1-二乙氧基丙二乙氧基丙烷烷 甲基异丙基甲基异丙基 1.1-二甲基甲二甲基甲烷烷 甲基四甲基四氢呋氢呋喃喃 2.2-二甲丙二甲丙烷烷 石油石油醚醚 异辛异辛烷烷 三三氯氯乙酸乙酸 异丙异丙醚醚 三氟乙酸三氟乙酸四、四、药物中有机溶剂的引入药物中有机溶剂的引入研究研究对象象：原料：原料药/辅料、制料、制剂原料原料药/辅料料：合成：合成过程中引入程中引入包括包括：作作为合成原料或反合成原料或反应溶溶剂引入引入作作为反反应副副产物引入物引入由其他合成原料或其
14、他溶由其他合成原料或其他溶剂带入入制制剂各种成份（原料各种成份（原料药、辅料）料）带入入制制剂制制备过程中引入程中引入第一类溶剂第一类溶剂原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用当合成路线涉当合成路线涉及此类溶剂时及此类溶剂时合成化学发展水平合成化学发展水平判断使用判断使用是否合理是否合理合理合理不合理不合理严格控制残留量严格控制残留量替代研究替代研究临床研究前临床研究前临床研究期间临床研究期间产品上市后产品上市后五、五、确定何种溶剂需进行残留量研究的原则确定何种溶剂需进行残留量研究的原则意义和目的意义和目的保障临床用药安全，控制产品质量保障临床用药安全，控制产品质
15、量与其他方面研究工作密不可分与其他方面研究工作密不可分进一步验证工艺控制的合理性进一步验证工艺控制的合理性为确定合理可行的质量标准提供数据支持为确定合理可行的质量标准提供数据支持思考的出发点思考的出发点有机溶剂的毒性有机溶剂的毒性产品的合成工艺产品的合成工艺EMEA研究的原研究的原则第一第一类类溶溶剂剂：不：不议议使用。一旦作使用。一旦作为为起始原料、溶起始原料、溶剂剂，或者反或者反应应副副产产物，或者由其他溶物，或者由其他溶剂带剂带入入时时，残留量需，残留量需符合符合ICH相关相关规规定。定。残留量控制方法：随引入情况不同而不同残留量控制方法：随引入情况不同而不同直接控制直接控制终终端端产产
16、品品控制中控制中间间体体控制引入第一控制引入第一类类溶溶剂剂的物的物质质第二第二类类溶溶剂剂：可直接：可直接对终产对终产品品进进行控制，可行控制，可对对中中间间体体进进行控制，行控制，结结果需符合果需符合ICH相关相关规规定定当当6批批试试生生产规产规模或者模或者3批生批生产规产规模的中模的中间间体体检测结检测结果果显显示残留量低于示残留量低于ICH规规定限度的十分之一定限度的十分之一时时，可不，可不对终对终产产品品进进行控制。行控制。操作要点操作要点第一第一类溶溶剂：无：无论任何步任何步骤使用，均需使用，均需进行行检第二第二类溶溶剂：无：无论任何步任何步骤使用，均需使用，均需进行行检第三第三
17、类溶溶剂：建：建议可可仅对用于用于终产品精制的此品精制的此类溶溶剂进行研究。行研究。第四第四类溶溶剂若若结构与毒性大的溶构与毒性大的溶剂非常接近，建非常接近，建议尽量不使用尽量不使用注意中注意中间体的体的处理，尽量除尽理，尽量除尽根据根据结构和理化性构和理化性质，参考其他的有机溶，参考其他的有机溶剂的的检测方法方法进行行检测和控制和控制注意注意检测图谱中未知峰的情况，尽量中未知峰的情况，尽量进行行归属，若属，若无法无法归属，可以控制属，可以控制挥发性性杂质总量。量。六、六、质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订残留量表示方法残留量表示方法：浓浓度限度度限度计计算公式算公式：浓浓度限度（度限度
18、（%）PDE/(1000剂剂量量)100%其中：其中：PDE：mg/天天剂剂量量：一般：一般为为10g/天天PDE、浓浓度限度的比度限度的比较较PDE值值：绝对值绝对值，控制精确，但可能忽略多种溶，控制精确，但可能忽略多种溶剂剂的的综综合合影响。影响。浓浓度限度度限度：以：以PDE为为基基础础，并采用比，并采用比较较大的每是大的每是给药给药量量计计算，算，给给出了一个比出了一个比较较大的安全系数。大的安全系数。目前情况下，采用目前情况下，采用浓浓度限度比度限度比较简较简便，而且只要日便，而且只要日摄摄入入总总量不超量不超过过10g，就无需，就无需进进一步一步计计算。算。质量标准的制订和修订质量
19、标准的制订和修订实验室规模生产实验室规模生产工艺工艺中试、工业化生产中试、工业化生产规模工艺规模工艺临床前研究临床前研究临床用质量标准临床用质量标准临床期间研究临床期间研究试行标准试行标准正式标准正式标准工艺放大工艺放大修订修订修订修订样品样品样品样品制订制订制订制订质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订第一第一类溶溶剂：均需：均需订入入标准（准（1 1，1 1，1 1三三氯乙乙烷可参照可参照第二第二类溶溶剂要求）要求）由于第一由于第一类溶溶剂替代研究会在替代研究会在临床研究前、床研究前、临床研究床研究期期间、产品上品上讪后等不同后等不同阶段段进行，行，质量量标准需替代准需替代研究研究结果的
20、不断果的不断进行修行修订。第二第二类溶溶剂：临床用床用质量量标准：根据准：根据临床前研究床前研究结果制果制订。研究研究结果提示：果提示：无残留：可无残留：可暂不不订入入标准，但需根据准，但需根据临床期床期间研究研究结果果进一步修一步修订。有残留：有残留：订入入质量量标准准质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订第三第三类溶溶剂：临床用床用质量量标准：根据准：根据临床研究床研究结果，至果，至少需将有残留的溶少需将有残留的溶剂订入入标准准试行行/正式正式标准：根据多批中准：根据多批中试和工和工业化生化生产规模研究模研究结果，在果，在临床用床用质量量标准基准基础上上进一步完善、修一步完善、修订后形成
21、。后形成。质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订一般采用一般采用ICHICH中的限度，其他特殊因素也一中的限度，其他特殊因素也一并考并考虑：PDEPDE值是以成人体重是以成人体重50kg50kg计算得到的，算得到的，对于于体重不足体重不足50kg50kg的患者，如衰弱的患者、的患者，如衰弱的患者、妇女，儿童、幼儿、女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体儿等，可依据具体情况，必要情况，必要时需需调整。整。质量标准的制订和修订质量标准的制订和修订浓度限度是以每日度限度是以每日剂量量为10mg10mg进行行计算的，算的，可可结合合药物物临床床应用的一些特点，如用的一些特点，如给药途径、用途径、用药剂量
22、、用量、用药周期、适周期、适应症等，症等，可依据具体情况，必要可依据具体情况，必要时需需调整整综合考合考虑各种因素，注意相互之各种因素，注意相互之间的关的关联。七、七、检测方法的建立及方法学验证检测方法的建立及方法学验证BPBP药物：水溶性物：水溶性药物物溶溶剂：二：二氯甲甲烷、苯、乙睛、苯、乙睛、氯仿、二氧仿、二氧六六环、吡、吡啶方法：方法：顶空空进样GCGC法（法（顶空空处理条件、气理条件、气相相检测条件）条件）供供试品溶液：采用水品溶液：采用水为溶溶剂对照品溶液：采用二甲照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用溶解，再采用水稀水稀释。检测方法的建立检测方法的建立常用常用检测方法：方法：GCGC
23、法法特点：灵敏度特点：灵敏度较高，高，选择性性较好，所需好，所需样品用量品用量较少少检测条件的确定：条件的确定：结合合药物和待物和待检溶溶剂的的性性质，通，通过方法学研究确定，建方法学研究确定，建议尽量采尽量采用同用同样的的检测条件控制尽量多种条件控制尽量多种类的有机的有机溶溶剂。检测方法的建立检测方法的建立进样方法：方法：溶液直接溶液直接进样：沸点高的溶：沸点高的溶剂顶空空进样法：沸点低的溶法：沸点低的溶剂、样品干品干扰测定定配制供配制供试品溶液、品溶液、对照品溶液的溶照品溶液的溶剂。供供试品溶液：品溶液：溶液直接溶液直接进样法：水或其他合适法：水或其他合适顶空空进样法：水或不法：水或不挥发
24、的酸、碱液；非水溶性的酸、碱液；非水溶性药物，采用物，采用N N，N N二甲基甲二甲基甲酰按或二甲基甲按或二甲基甲砜对照品溶液：与供照品溶液：与供试品溶液相同品溶液相同方法学验证方法学验证方法学验证方法学验证专属性检测限定量限专属性检测限定量限线性准确度耐用性线性准确度耐用性以上为一情况，需根据品种具体的有机溶以上为一情况，需根据品种具体的有机溶剂使用和残留情况，科学合理的进行方法剂使用和残留情况，科学合理的进行方法学研究。学研究。方法学验证方法学验证专属性专属性：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，
25、能否准的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，能否准确测出待检溶剂残留量确测出待检溶剂残留量检测限检测限：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出定量性定量性：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检出出线性线性：考察残留溶剂有浓度（或量）与色谱峰面积是否直：考察残留溶剂有浓度（或量）与色谱峰面积是否直接成正比关系。接成正比关系。准确度准确度：考察检测结果是否能够代表产品的实际情况。：考察检测结果是否能够代表产品的实际情况。耐用性耐用性：考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果：考察测定条件发生细小变
26、动时，测定方法和结果是否仍准确可靠。是否仍准确可靠。常见问题分析常见问题分析溶溶剂使用方面使用方面突出突出问题：不合理的使用了第一：不合理的使用了第一类溶溶剂实例例1 1：某精神神：某精神神经药物采用四物采用四氯化碳作化碳作为一一酯类中中间体的重体的重结晶溶晶溶剂对策：重新策：重新评价四价四氯化碳使用的合理性，化碳使用的合理性，一般不建一般不建议采用第一采用第一类溶溶剂作作为中中间体的体的精制溶精制溶剂。常见问题分析常见问题分析实例例2 2：某：某药物早期有有关合成有文献采用物早期有有关合成有文献采用苯苯为脱水脱水剂，近期文献采用甲苯，近期文献采用甲苯为脱水脱水剂，药物早研物早研发者仍采用苯。
27、者仍采用苯。对策：重新策：重新评价苯使用的合理性，跟踪新价苯使用的合理性，跟踪新的研究的研究结果，在有其他溶果，在有其他溶剂替代的情况下，替代的情况下，需使用替代溶需使用替代溶剂常见问题分析常见问题分析质量研究方面量研究方面突出突出问题：不：不进行研究、研究不全面行研究、研究不全面实例例1 1：某已有国家：某已有国家标准准药物，合成物，合成过程中使用程中使用了甲苯、了甲苯、DMPDMP，但未，但未进行残留量行残留量检测原因：国家原因：国家标准中未收准中未收载此此项检查，故未，故未进行行研究研究对策：根据策：根据产品具体情况，按照上述的原品具体情况，按照上述的原则进行研究，必要行研究，必要时需将
28、此需将此项检查增增订入注册入注册标准准常见问题分析常见问题分析实例例2 2：某：某药物物经甲甲酯化、化、氯代、乙代、乙酰化、化、缩全、成全、成环、抿化、抿化、酰胺化等反胺化等反应制得，制得，合成合成过程中，使用了第一程中，使用了第一类溶溶剂苯，但未苯，但未进行残留行残留检测。原因：因使用步原因：因使用步骤比比较靠前，故未靠前，故未进行残行残留量留量检测对策：考策：考虑到第一到第一类溶溶剂的毒性一，无的毒性一，无论任何步任何步骤使用，均需使用，均需进行残留量行残留量检测，并，并订入入质量量标准准常见问题分析常见问题分析实例例3 3：某：某药物物经缩合、取代、脱乙基化、合、取代、脱乙基化、缩合制合
29、制得，使用了第二得，使用了第二类溶溶剂DMFDMF、乙、乙腈、氯仿、仿、检测了了氯仿残留量，未仿残留量，未检测DMFDMF，乙，乙腈残留量残留量原因：原因：氯仿收仿收载于于CPCP附附录在在F F中，中，DMFDMF、乙、乙腈未未收收载，氯仿在合成后段使用，仿在合成后段使用，DMFDMF、乙、乙腈在合成前在合成前段使用段使用对策：考策：考虑到第二到第二类溶溶剂的毒性和残留的可能性，的毒性和残留的可能性，需要需要对合成合成过程中使用的全部第二程中使用的全部第二类溶溶剂进行残行残留量留量检测常见问题分析常见问题分析实例例4 4：某：某药物用丙物用丙酮重重结晶精制，未晶精制，未检测丙丙酮残留量残留量
30、原因：丙原因：丙酮为第三第三类溶溶剂对策：因重策：因重结晶溶晶溶剂系在合成最后一步使系在合成最后一步使用，残留可能性相用，残留可能性相对比比较大，尽管第三大，尽管第三类溶溶剂属于属于对从体低毒的溶从体低毒的溶剂，但仍，但仍对人体人体有一定的危害，需要有一定的危害，需要对残留可能比残留可能比较大的大的精制用溶精制用溶剂进行行检测。常见问题分析常见问题分析质量标准方面质量标准方面突出问题：突出问题：不重视对数据的积累不重视对数据的积累不重视对中试规模、大生产规模产品的研不重视对中试规模、大生产规模产品的研究究不重视质量标准的修订不重视质量标准的修订常见问题分析常见问题分析实例例1 1：某：某药物在
31、合成物在合成过程中使用了乙程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙甲醇、乙酸乙酯，三批，三批实验室室规模模产品品检测结果均无残留，正式果均无残留，正式标准中未收准中未收载此此项检查。原因：原因：误将将质量量标准看作三批准看作三批样品研究品研究结果的果的汇总对策：以上策：以上仅完成了完成了质量研究的一部分，量研究的一部分，需要需要继续积累中累中试，大生，大生产规模模样品数据，品数据，继续修修订、完善、完善质量量标准准常见问题分析常见问题分析实例例2 2：某：某药物合成物合成时使用了使用了DMFDMF、氯仿、甲醇、仿、甲醇、乙醇、乙醇、氯苯、三批苯、三批实验室室规模模产品品检测结果果仅乙乙醇有残留，正式醇有残
32、留，正式标准中收准中收载了以上所有溶了以上所有溶剂残留残留量量检查原料：原料：误认为这样即即为制定了一份制定了一份严格有效的格有效的质量量标准准对策：策：药物研物研发者仍未真正掌握将来上市者仍未真正掌握将来上市产品的品的溶溶剂残留量情况，需要残留量情况，需要继续积累中累中试、大生、大生产规模模样品数据，品数据，继续修修订，完善，完善质量量标准准常见问题分析常见问题分析检测方法方面方法方面突出突出问题：供：供试品、品、对照品溶液的配制方照品溶液的配制方法不合适，方法学法不合适，方法学验证不全面不全面实例例1 1：采用溶液直接：采用溶液直接进样法法检测某某难溶性溶性药物中的物中的氯仿，以水仿，以水
33、为溶溶剂配制供配制供试品溶品溶液。液。实例例2 2：检测药物中乙物中乙腈、氯仿、甲苯等多仿、甲苯等多种溶种溶剂残留量，未考察方法的分离度残留量，未考察方法的分离度实例例3 3：未：未进行最低行最低检测限考察限考察常见问题分析常见问题分析对策：根据药物、待检溶剂的具体特性，对策：根据药物、待检溶剂的具体特性，结合有述方法学研究原则一内容，的针对结合有述方法学研究原则一内容，的针对性的进行研究，相关内容建议参考中国药性的进行研究，相关内容建议参考中国药典附录典附录常见问题分析常见问题分析数据分析方面数据分析方面突出突出问题：未：未进行行这方面的工作方面的工作实例例1 1：某抗高血：某抗高血压药物物
34、氯仿残留量高于仿残留量高于0.006%0.006%实例例2 2：某抗：某抗肿瘤瘤药物乙醇残留量高于物乙醇残留量高于0.5%0.5%对策：分析残留量策：分析残留量较高的原因，并高的原因，并优化工化工艺，降低残留量，根据，降低残留量，根据药物物临床床应用的特用的特点，通点，通过利弊分析，判断残留量呆否接受利弊分析，判断残留量呆否接受八、八、需要关注的问题需要关注的问题多种有机溶多种有机溶剂综合影响合影响目前基本是控制每种溶目前基本是控制每种溶剂的残留量不超的残留量不超过各自各自规定的定的浓度度限度，限度，暂时未考未考虑多种有机溶多种有机溶剂的的综合影响，建合影响，建议逐步关逐步关注此注此问题辅料的有机溶料的有机溶剂残留量研究残留量研究辅料作料作为制制剂的重要的重要组成部分，其残留溶成部分，其残留溶剂情况直接影响情况直接影响制制剂质量量新研新研发辅料：与前原料料：与前原料药的原的原则一致一致常常规辅料：逐步关注此料：逐步关注此问题及其及其对制制剂质量的影响量的影响制制剂的机溶的机溶剂残留量研究残留量研究药物最物最终通通过各种制各种制剂应用于用于临床，控制制床，控制制剂的有机残留的有机残留量不可忽量不可忽视原料原料药和和/或或辅料中残留溶料中残留溶剂制制剂制制备过程中的残留溶程中的残留溶剂