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1、目录 才缺 . 3 为匕景和 M 勺 . 3 射牛和力去 . 4 . 5 料 . 5 结论 . 6 紐 i 司 . 6 紅祕 . 7 论續 + . 12 ttt . 12 资料和方法 . 17 统料舰 . 22 . 23 讨论 . 37 结论 . 44 参权献 . 45 全宗述 # + . 49 环孢素 A 在不同病理类型慢性肾小球疾病治疗中的应用进展 .49 参考文献 .56 附录部分 . 59 中英文缩略词表 .59 攻读学位期间发表文章情况 .60 个人简介 .61 . 62 环孢素 A 联合科素亚治疗 IgA肾病的临床疗效观察 摘要 背景与目的 IgA 肾病 （ IgAn 印 hrop
2、athy， IgAN)是一种常见的慢性肾小球疾病，是以肾 小球系膜区及毛细血管袢大量 IgA 或以 IgA 为主的免疫球蛋白弥漫沉积为主要病 理特征的一种慢性肾脏疾病。我国是 IgA 肾病高发的国家， IgA肾病约占我国原 发性肾小球疾病的 45% 50%，其中约 80%的 IgA 肾病患者为青壮年， IgA肾病并 不是一种良性病变，大多数患者病情呈慢性进展性发展，大约 25% 30%的 IgA肾 病患者在发病 25 30年内可进展为终末期肾脏病 （ ESM)， IgA 肾病也是导致我 国慢性肾功能衰竭 （ CRF)的主要病因。 IgA 肾病 确切的发病机制尚不清楚，关于 IgA 肾病的治疗方
3、案也存在很大争 议，国内外均缺乏治疗 IgA肾病的统一方案。大量的前瞻性研究已经证实蛋白尿、 高血压、肾功能损伤、肾小球硬化、肾间质纤维化及肾小动脉硬化是影响 IgA 肾 病预后的主要危险因素，故目前 IgA 肾病的治疗多依据上述指标的严重程度选择 相应的治疗方案，达到减少尿蛋白、控制血压、延缓肾小球硬化及肾间质纤维化 从而达到延缓肾功能减退的速度，延长进入终末期肾脏病时间的目的。目前国内 外用于 IgA 肾病治疗的药物主要有糖皮质激素、免疫抑制剂（如来氟米特、霉酚 酸酯、雷 公藤等 )、血管紧张素转换酶抑制剂 （ ACEI) /血管紧张素 II受体拮抗剂 (ARB)、 抗凝、抗血小板聚集药物
4、、鱼油、降脂药（他汀类药物 ） 及中药等。 环孢素 A (Cyclosporine A， CsA)是由 11个氨基酸组成的环形多肽，是一 种从土壤霉菌中分离出来的强效、高选择性的免疫抑制剂。 CsA通过与 T淋巴细 胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰 IL-2 助催化剂与转录因子的结合，抑制 IL-2mRNA 的转录，抑制 IL-2 的生成及其 受体的表达，使细胞毒 T细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子的产生与 聚集，使炎症反应减轻或消失，CsA还能在一定程度上抑制肾小球系膜细胞的増 殖。此外， CsA 还可以减少肾脏血流量，降低肾小球滤过压，减少尿蛋白
5、的产生。 既往 CsA 广泛用于器官移植术后抗排异及免疫性疾病的治疗，近年来也逐渐应用 3 于难治性肾病综合征和其它肾脏疾病的治疗，有学者报道用 CsA 联合激素治疗以 大量蛋白尿为主要表现的 IgA 肾病，取得了较好的临床疗效，且治疗过程中未观 察到严重的不良反应，但目前国内外单独用 CsA 治疗 IgA 肾病的报道较少，因此 本研究采用环孢素 A 联合科素亚治疗以中小量蛋白尿为主要表现的经肾活检病理 证实为 IgA 肾病的IgA肾病患者 （ Lee 氏分级 II-IV级），同时以单纯科素亚治疗 为对照，观察治疗前后各项指标的变化，评价环孢素 A 联合科素亚治疗 IgA 肾病 的疗效及安全性
6、，为临床上治疗 IgA肾病提供新的治疗思路。 资料和方法 1、 试验设计采用前瞻性、单中心、随机对照的临床试验方案。 2、 临床资料 2011 年 5 月至 2013 年 5 月武警总医院肾内科门诊及病房收治的符 合入选条件的 IgA肾病患者 40 例，按照肾活检确诊时间的先后顺序随机分成单纯 科素亚治疗对照组及环孢素 A联合科素亚治疗组 20例，两组患者治疗前年龄、性 别、血压、 24小时尿蛋白定量、血肌酐差异无统计学意义。其中环孢素 A 联合科 素亚治疗组有 2 例患者治疗过程中血肌酐值升高超过基线值的 30%而停药，未完 成治疗，不计入疗效，但计入不良反应，两组共完成治疗 38例。所有患
7、者均经肾 活检病理诊断为原发性 IgA 肾病，并排除紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝病毒相 关性肾炎等继发性 IgA 肾病，组织学评分采用 Lee氏分级标准。 3、 治疗方 法经过 4周的洗脱期后，符合入选标准的 40例 IgA肾病患者按照肾 活检确诊时间的先后顺序，随机分配到科素亚对照组和环孢素 A 联合科素亚治疗 组，科素亚对照组 （ 科素亚 +阿司匹林肠溶片 ）； 环孢素 A 联合科素亚治疗组（环 孢素 A+科素亚 +阿司匹林肠溶片）。科素亚片购自杭州默沙东制药有限公司， 100mg/片，起始剂量100mg/d;环孢素 A 软胶囊购自杭州中美华东制药有限公司， 25mg/粒，起始剂量 100
8、mg/d，分 2 次口服，服用 1 周后检测环孢素 A 谷浓度，使 CsA 谷浓度维持在 10(T20()ng/ml，根据 CsA谷浓度调整 CsA剂量， CsA 最大剂量 不超过 5mg.kg-l.d-l,如果 CsA 治疗过程中，血肌酐值 （ Scr)较治疗起始时升 高 30%则停药，如果升高幅度 50%，血浆白蛋 白 35g/L,血肌酐稳定；有效 ： 24 小时尿蛋白定量较治疗前减少 25%，而 50%， 血肌酐稳定；无效：未达上述指标或加重。有效率 =(完全缓解例数 +部分缓解例数 ) /(完全缓解例数 +部分缓解例数 +无效例数），起效时间：尿蛋白定量下降 50%或 50%以上的最近
9、时间。 6、 统计学处 理采用 SPSS17.0 统计软件，所有计量资料均以均数士标准差 （ x 士 s)表示，治疗前后计量资料比较采用配对 t检验，治疗前后两组比较采用成组 样本 t检验，率的比较采用 x2检验，代 0.05认为差异有统计学意义。 结果 1、 治疗前后各项指标的变化治疗 2 周后环孢素 A 联合科素亚治疗组 24 小时尿蛋 白定量与治疗前比较即有显著下降 (八 . 05)。 所有患者治疗 4周后 24 小时尿蛋白 定量水平均较治疗前显著下降 (K0. 05)， 与科素亚对照组相比，环孢素 A 联合科 素亚治疗组患者 24小时尿蛋白定量下降更为明显，两组比较 (0. 82 0.
10、 33 vs 0. 51 0.23)， 差异有显著性 （代 0. 05)。 所有患者的血浆 ALB治疗前均在正常范围， 治疗过程中未出现明显变化 （ A0. 05)， 治疗过程中所有患者的肝肾功能及血常规 均未发生显著变化（冷 . 05)。 2、 疗效观察观察结束时，科素亚对照组：完全缓解 7例（ 7/20, 35.0%)，显效 4 例（ 4/20，20.0%)，有效 4 例（ 4/20， 20.0%)，无效 5 例（ 5/20， 25.0%)，有 效率达 75.0%;环孢素A联合科素亚治疗组：完全缓解 12例（ 12/18, 66. 7%)， 显效 4 例（ 4/18， 22.2%)，有效
11、1 例（ 1/18， 5.6%)，无效 1 例（ 1/18， 5.6%)， 有效率达 94. 4%。 3、 不良反应环孢素 A联合科素亚治疗组 7 例患者出现震颤，未给予特殊治疗， 随着药物减量逐渐减轻； 5 例患者出现血尿酸升高，给予降尿酸治疗后逐渐恢复 正常，不影响继续治疗； 4例患者出现血肌酐轻度升高，其中有 2例 未超过基线 值的 30%在药物减量的过程中血肌酐水平逐渐恢复正常， 2 例患者因血肌酐水平升 高超过基线值的30%而停药； 4 例患者出现多毛，未给予处理，随着药物减量逐渐 好转； 2 例患者治疗过程中出现转氨酶升高，给予保肝、降酶治疗后转氨酶逐渐 恢复正常。科素亚对照组患者
12、治疗过程中均未观察到严重的不良反应。 结论 与单纯科素亚治疗相比，环孢素 A联合科素亚治疗更能迅速、持久降低 IgA 肾病患者的尿蛋白，延缓肾功能进展，且不良反应少，可作为 IgA 肾病患者药物 治疗新的选择。 关键词： IgA 肾病；环孢素 A; 科素亚 The Effect of Cyclosporine A together with Losartan on IgA Nephropathy Abstract Background and objective ： IgA nephropathy (IgAN) is the most common glomerulonephritis in
13、worldwide. It is a chronic kidney disease, a large amount of IgA or IgA immune complexes diffusing depositing on glomerularmesangial and capillary loop is the main pathological feature of IgAN. China is a vulnerable region affected with IgA nephropathy, accounting for 45 50 percent of primary glomer
14、ular diseases, and about 80 percent of IgA nephropathy patients are youths. IgA nephropathy is not a benign disease,the course of the disease of most patients is chronic and progressive. According to the references， 25 30 percent of patients will progress to end-stage renal failure after 25 30 years
15、. IgA nephropathy has also been the major cause of chronic renal failure (CRF) in our country. Currently, there is no standard therapeutic maneuver all over the world, due to the lack of full understand on the pathogenesis of IgA nephropathy.Lots of prospective studies confirmed that proteinuria, hy
16、pertension, renal damage, glomerular sclerosis, interstitial fibrosis and renal atherosclerosis are the major risk factors affecting the prognosis of IgA nephropathy. Thus, the selecting of the appropriate treatment is always based on the level of the damage of IgA nephropathy through reducing urina
17、ry protein, controlling blood pressure, delaying glomerulosclerosis and renal interstitial fibrosis to decrease the progressing rate of renal dysfunction, extending the time of reaching end-stage renal disease. Some positive results have been obtained by using corticosteroids, cytotoxic agents,angio
18、tensin-converting enzyme inhibitor ACEI) /Angiotensin II receptor blocker (ARB),anticoagulation, antiplatelet drugs, fish oil, lipid-lowering drugs (statins), and traditional Chinese medicines. CsA(Cyclosporine A) is a ring polypeptide consisting of 11 amino acid, isolated from the soil, which is a
19、potent and highly selective immunosuppressant. CsA could bind with the high affinity receptor protein on the membrane of the T lymphocytes, and across the cell membrane by passive diffusion to interfere IL-2 promoter and transcription factor binding at the molecular level, inhibiting IL-2 mRNA from
20、transcripting and inhibiting IL-2 production and its receptor from expressing. Therefore, the aggregation of cytotoxic T cells decreases, resulting in reducing the generation and accumulation of other cytokines and inflammation decreased or disappeared. CsA can also inhibit the proliferation of glom
21、erular mesangial cells to a certain extent.In addition, CsA can reduce blood flow of the kidney, lower glomerular filtration pressure and reduce the urinary protein as well. CsA has been widely used to rejection after organ transplantation and autoimmune diseases previously. While, it has been gradu
22、ally used to treat refractory nephrotic syndrome and other kidney diseases in recently years. Some researchers have reported that CsA combined with corticosteroids achieved a good clinical effect to treat IgA nephropathy with a large of proteinuria, and did not observe serious adverse reactions. How
23、ever, the report about CsA used to treat IgA nephropathy without corticosteroids or other immunosuppressants is fewer. Therefore, in our study , CsA combining with Losartan were used to IgA nephropathy patients confirmed by biopsy with IgA nephropathy (Lees classification II-IV grade) with low and m
24、edium amount of proteinuria(0.5-2.0g per day ). Losartan is used in the control group ,through observing the indicators before and after the treatment, evaluate the efficacy and safety of cyclosporine A in treating IgA nephropathy. The objective of our study is offering a new clinical treatment idea
25、 about the IgA nephropathy. Materials and Methods： 1. The experimental design It is a prospective,single-center,randomized controlled clinical trial scheme. 2. Clinical materials From May 2011 to May 2013,40cases of IgA nephropathy patients met the inclusion criteria admitted to Department of Nephro
26、logy of the Armed Police General Hospital according with the time of renal biopsy diagnosis,were randomly divided into Losartan group and cyclosporine A combined with Losartan group, 20 cases in each group,two cases in cyclosporine A combined with Losartan group had lost because of the increasing of
27、 the serum creatinine,3 8 cases completed the treatment. All patients were diagnosed with primary IgA nephropathy,and excluded secondary IgA nephropathy,such as lupus nephritis,hepatitis B virus associated nephritis,histological scores of Lee， s grading standards was used. 3. Methods 40 cases of IgA
28、 nephropathy patients met the inclusion criteria,were randomly assigned to the treatment group and the control group,the control group (Losartan+aspirin);cyclosporine A combined with Losartan (cyclosporine A+ Losartan+aspirin).Losartan tablets were purchased from Hang zhou Merck company,lOOmg per ta
29、blet,the starting dose was lOOmg per day;cyclosporine capsules were purchased from Hua dong Pharmaceutical company in Hang zhou China,25mg per tablet,the starting dose lOOmg per day,orally 2 times,the concentration of cyclosporine A was maintained at 100 200ng/ml,dose of CsA was adjusted based on Cs
30、A through concentration,CsA dose does not exceed 5mg.kg_1.d_1，if serum creatinine value(Scr) was increased to more than 30% compared to before treatment,decrease the dose of CsA,decrease(0.5-1.0) mg.kgcT1 each time.Adjusted the drugs according to blood pressure during treatment,blood pressure was co
31、ntrolled in less than 130/80mmHg,if blood pressure continued to rise,calcium channel blockers, P -blockers and other drugs could be added. 4. Effect Before and after treatment of 2 weeks、 4weeks 8weeks 12weeks 24weeks,blood pressure,urine routine,blood routine,liver function(ALT、 AST、 Alb),kidney fu
32、nction(Scr UA),glucose(changes GLU),potassium(K+),24-hour urine proein and other indicators were observed,and record the adverse reactions. 5. Evaluation Complete remission:urine protein is negative,24-hour urinary protein is less than 0.3g,serum albumin is more than 35g/L,serum creatinine is normal
33、.Markedly remission:the reduce of 24-hour urinary protein excretion compared with before treatment is more than 50%,serum albumin is more than 35g/L,serum creatinine stable;Effective:the reduce of 24-hour urinary protein is between 25% to 50%, serum creatinine stable;Invalid:less than or aggravate t
34、hese indicators.Efficiency is the number of complete response+partial remission/the number of partial remission+ invalid+complete remission,onset time:the recent time of more than 50% urinary protein excretion decreased. 6.Statistically analysis Using SPSS 17.0 statistiacl software,all measurement d
35、ate were expressed as mean 土 standard deviation x +s) measurement data were compared using paired t test,each group at different time points were compared using two independent samples z1 test;count data using x 2 test,0.05),liver and kidney function and blood rountine were not changed significantly
36、 during the treatment (ZO.05).Compared with the control group, 24-hour urinary protein excretion decreased more significantly in CsA combined with Losartan group,the difference was statistically significant (尸 lg 或者 24 小时尿蛋白定量较治疗前减少 50ml/min的患 者。 既然 IgA肾病与免疫机制异常密切相关，对于尿蛋白量不大、病理表现相对 较轻的 IgA肾病患者是否可以考虑
37、单独使用一种疗效确切、副作用较小的免疫抑制 剂来治疗？ Lou等 报道单独使用来氟米特治疗以中小量蛋白尿为主要表现的 IgA 肾病取得了明显的疗效。环孢素 A又称环孢霉素 A或环孢菌素 A (Cyclosporin A， CsA)， 是一种从土壤霉菌中分离出来的强效、高选择性的免疫抑制剂，是由 11个 氨基酸组成的环形多肽，其化学名称：环 (E) - (2S， 3R， 4R)-3-羟基 -4-甲基 -2-(甲 氨基 )-6-辛烯酰 -L-2氨基丁酰 :-N-甲基甘氨酰 -N-甲基 -L-亮氨酰 -L-缬氨酰 -N-甲 基 -L-亮氨酰 -L-丙氨酰 -D-丙氨酰 -N-甲基 -L-亮氨酰 -N
38、-甲基 -L-亮氨酰 -N-甲基 - 缬氨酰 ，分子量 1202. 63。口服 CsA后主要在小肠吸收， 1 6 h血药水平达峰值， 血中消除半衰期变异较大，约为 10 27 h。CsA主要通过肝脏和小肠的细胞色素 P450(CYP)同工酶 CYP3A4和 CYP3A5代谢，经药物转运体 P-糖蛋白转运，超过 90%的 CsA及其代谢物通过胆汁及粪便排泄 2，仅 0.1%从尿中以原药形式排出。 CsA的口 服生物利用度及药代动力学在不同个体间存在明显差异，不同个体对 CsA的敏感性 及耐受性也存在差异，因而在 CsA治疗中要监测 CsA的血药浓度，以减轻毒性反应 的发生目前临床上常规检测服药前
39、 CsA的血药谷浓度，但一些学者发现服药 2h血药水平较血药谷浓度更能反映 CsA 的血药水平，是监测 CsA 血药水平的最佳指 标27_2、影响其药物代谢动力学的因素主要有如下几点：服药方式：它是影响 CsA 的药物代谢动力学因素之一，餐前服药较餐后服药吸收更稳定 29。因此，临床上 推荐 CsA餐前服药， 1次 /12 h。 但是，近年来也有学者提出每日单次使用 CsA， 可 减轻每日 2次服药带来的不良反应，安全、有效，更有益于 CsA长期使用 3 。高 脂血症及药物相互作用：高脂血症及部分药物影响 CsA的血药水平。如钙离子拮抗 剂、酮康唑、雄激素、甲泼尼龙等药 物可增加 CsA的血药
40、水平；而苯巴比妥、利福 平、复方磺胺甲恶唑等药物可降低 CsA的血药水平，因此在同时使用上述药物时应 考虑到其是消减还是协同 CsA的治疗作用 31$。 CsA 属于钓依赖磷酸酶抑制剂 （ calcineurin inhibitor， CNI)， 目前研究 认为， CsA 发挥免疫调剂的主要作用机制是抑制 IL-2 的生成及其受体的表达：钙 依赖磷酸酶 (ealcineurin， CN)是 T淋巴细胞活化步骤中重要的限速酶，它可通过 调节活化 T 细胞核因子 (nuclear factor of activated T cells, NFAT)， 激活 IL-2、 IFN-Y、 TNF-a和
41、GM-CSF等细胞因子的基因转录， CsA 进入细胞后可与亲 免素 （ immunophilin)亲环蛋白 （ cyclophilin， CYP)结合，环孢素 -亲环蛋白复合物 进一步与 Ca2+和钙调素依赖的蛋白磷酸酶即 CN 结合，并抑制其活性，在分子水平 上干扰 IL-2 助催化剂与转录因子的结合，抑制 IL-2mRNA 的转录，抑制 IL-2 的生 成及其受体的表达 M3,使细胞毒 T 细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子 的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失。与其他免疫抑制剂相比， CsA的突出优 点在于能选择性地作用于 T淋巴细胞，不影响骨髓中的粒系和红系细胞。 CsA临 床上广
42、泛应用于肝、肾、心、肺、胰腺、角膜以及骨髓移植等，以防止或减轻排 异反应，近年来 CsA 被广泛应用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、难治 性肾病综合征和其它肾脏疾病等 &45% ，但更严重 2. 3. 3 病例入选标准 (1) 经肾活检病理诊断为原发性 IgA 肾病， Lee 氏分级 II IV 级。 (2) 年龄 18 60周岁，性别不限。 (3) 血压正常或高血压患者血压控制在 130/80mmHg 以内。 (4) 24小时尿蛋白定量兰 0.5g， 兰 2.0g。 (5) 血肌酐值正常（肌酐清除率 60ml/min.l.73 平方米）。 (6) 签署知情同意书。 2.3.4 病例排除
43、标准 (1) 不能耐受或对试验用药过敏的病例。 (2) 血压 10.0X 109/L。 (13) 血红蛋白 基线值 150% (1周内 2次检查血肌酐均超过基线值 150%)。 (2) 出现严重腹泻、恶心、呕吐等消化道症状。 (3) 肝功能：谷丙转氨酶 150IU/L， 谷草转氨酶 150IU/L。 (4) 出现严重的骨髓抑制。 (5) 血钾 5.5mmol/L (3 天内 2次检查血钾均 5.5mmol/L)。 2. 3. 6 病例收集 2011 年 5 月至 2013 年 5 月在武警总医院门诊及住院经肾活检 确诊为原发性 IgA肾病患者 105 例，其中经洗脱后符合入选标准的患者 40例
44、， 环孢素 A联合科素亚治疗组 2例因不良反应而退出，两组共完成治疗 38例（环 孢素 A联合科素亚治疗组 18例，科素亚对照组 20例），男性 15例，女性 23例， 年龄 25 59岁，平均年龄 35 11 岁，病程 2 24 月，平均 10 6 月，组织学评分 采用 Lee 氏分级标准，其中 Lee氏分级 II 级 7例， III级 23例， III IV级 6例 ， IV 4例，见表 2。 2.3. 7分组方法符 合入选标准的 40例 IgA 肾病患者按照肾活检确诊时间的先后 顺序随机分为科素亚治疗组及环孢素 A联合科素亚治疗组，两组患者年龄、性别、 血压、24小时尿蛋白定量、血肌酐水平差异无统计学意义。 表 2两组 IgA肾病患者肾脏病理 Lee 氏分级情况 组别 总例数 Lee 氏分级 II 级 in 级 III iv 级 IV 级 科