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1、第八章第八章1 1【考纲要求考纲要求】1.1.1.1.基本概念：（基本概念：（基本概念：（基本概念：（1 1 1 1）主要组织相容性抗原；（）主要组织相容性抗原；（）主要组织相容性抗原；（）主要组织相容性抗原；（2 2 2 2）MHCMHCMHCMHC；（3 3 3 3）MHCMHCMHCMHC单元型、基因型。单元型、基因型。单元型、基因型。单元型、基因型。2.HLA2.HLA2.HLA2.HLA复合体及其产物：（复合体及其产物：（复合体及其产物：（复合体及其产物：（1 1 1 1）HLAHLAHLAHLA复合体的定位和结构；复合体的定位和结构；复合体的定位和结构；复合体的定位和结构；（2 2
2、 2 2）HLAHLAHLAHLA复合体的分类；（复合体的分类；（复合体的分类；（复合体的分类；（3 3 3 3）HLAHLAHLAHLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征复合体的遗传特征复合体的遗传特征（多基因性、多态性、单元型遗传、共显性遗传、连（多基因性、多态性、单元型遗传、共显性遗传、连（多基因性、多态性、单元型遗传、共显性遗传、连（多基因性、多态性、单元型遗传、共显性遗传、连锁不平衡）；（锁不平衡）；（锁不平衡）；（锁不平衡）；（4 4 4 4）HLAHLAHLAHLA编码的产物。编码的产物。编码的产物。编码的产物。3.HLA-I3.HLA-I3.HLA-I3.HLA-I类抗原：（类抗
3、原：（类抗原：（类抗原：（1 1 1 1）结构；（）结构；（）结构；（）结构；（2 2 2 2）分布；（）分布；（）分布；（）分布；（3 3 3 3）功能。）功能。）功能。）功能。4.HLA-4.HLA-4.HLA-4.HLA-类抗原：（类抗原：（类抗原：（类抗原：（1 1 1 1）结构；（）结构；（）结构；（）结构；（2 2 2 2）分布；（）分布；（）分布；（）分布；（3 3 3 3）功能。）功能。）功能。）功能。5.HLA5.HLA5.HLA5.HLA人在医学上的意义：（人在医学上的意义：（人在医学上的意义：（人在医学上的意义：（1 1 1 1）HLAHLAHLAHLA与同种器官移植的与
4、同种器官移植的与同种器官移植的与同种器官移植的关系；（关系；（关系；（关系；（2 2 2 2）HLAHLAHLAHLA与输血反应的关系；（与输血反应的关系；（与输血反应的关系；（与输血反应的关系；（3 3 3 3）HLAHLAHLAHLA与疾病与疾病与疾病与疾病的相关性。的相关性。的相关性。的相关性。2 2 组织相容性（移植）抗原组织相容性（移植）抗原 （Histocompatibility Histocompatibility antigensantigens）:两个遗传背景不同的个体之间进行移植两个遗传背景不同的个体之间进行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反应）时，存
5、在于组织或细胞上的决定排斥反应（rejection）的抗原。）的抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原：凡能引起强烈而迅速排斥凡能引起强烈而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原。编码这一抗反应的抗原被称为主要组织相容性抗原。编码这一抗原系统的基因群原系统的基因群,称为称为主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)。定义定义（DEFINITIONS）:3 3人白细胞抗原人白细胞抗原 HLA (human leukocyte antigens)：人的人的MHC 抗原抗原（MHC antigens of man）首先
6、上在白细胞表面检测到。首先上在白细胞表面检测到。H-2 抗原抗原（H-2 antigens）：）：小鼠的小鼠的MHC 抗原，抗原，编码基因位于编码基因位于17号染色体。号染色体。4 4第一节第一节 MHCMHC基因结构及其多基因特性基因结构及其多基因特性人人MHCMHC复合体复合体I类类II类类III类类经典经典免疫相关基因免疫相关基因5 5 经典的经典的MHC MHC 类、类、类基因类基因 人类人类MHCMHC位于第位于第6 6对染色体短臂，对染色体短臂，全长全长36003600kb,kb,共有共有224224个基因座位，其中个基因座位，其中128128个为个为功能性基因。功能性基因。MHC
7、-MHC-类基因包括类基因包括B B、C C、A A三个三个基因座基因座位位，其产物为，其产物为MHC MHC-类分子。类分子。MHC-MHC-类基因包括类基因包括DPDP、DQDQ、DRDR三个三个亚区亚区组成组成，其产物为其产物为MHC MHC-类分子。类分子。6 6 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F G RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A Class II Class III Clas
8、s I第六对第六对 染色体染色体位于位于第六对第六对染色体的短臂上染色体的短臂上HLA复合体的结构复合体的结构7 7(一一)HLA I)HLA I 类基因类基因 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H 每个主要的位点编码一条每个主要的位点编码一条 链链,与与15号染色体编码号染色体编码的的 链链组合组合.I I类基因复合体含有三个主要的位点类基因复合体含有三个主要的位点 B B、C C 和和 A A 和和其他未知的位点其他未知的位点 .23311 2 2m共同表达在细胞表面共同表达在细胞
9、表面(几乎所有有核细胞几乎所有有核细胞)8 8Class IB C A E F MIC G H BAX 29 9Class IB C A E F MIC G H FatherClass IB C A E F MIC G H motherGenotype A1,A6,B5,B7MotherFatherPhenotypeA1A6B5B71010Class II RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B*A 至少含有至少含有3 3个区：个区：DP,DQ and DR;DP,DQ and DR;每个区的基因
10、座编码每个区的基因座编码a a 链和链和 链，链，两条链组两条链组成一个成一个MHC-IIMHC-II分子分子 122 1a2(一一)HLA II)HLA II 类基因类基因 1111二、二、HLA的分子结构和分布的分子结构和分布 1 1、HLA-HLA-类分子类分子 由由 链链和和 2 2 2 2-m m m m组成组成，分布于所有有核细胞分布于所有有核细胞表面；表面；链胞外有三个结构域链胞外有三个结构域（1 1 1 1、2 2 2 2、3 3 3 3），），），），1 1 1 1和和 2 2 2 2构成抗原结合槽，而构成抗原结合槽，而 3 3 3 3 和和 2 2 2 2-m m m m属
11、免疫球蛋白超家族（属免疫球蛋白超家族（IgSF)IgSF)结构域。结构域。23311 2 2m12121313（1 1）肽结合区：）肽结合区：1+2 与抗原肽结合的部位与抗原肽结合的部位 MHC-I 2a3a1 2 2m14141515（3 3）跨膜区）跨膜区：将：将MHC-IMHC-I类分子固定于细胞膜上。类分子固定于细胞膜上。（4 4）胞浆区：）胞浆区：与细胞内外信息传递有关。与细胞内外信息传递有关。（2 2）免疫球蛋白样区：）免疫球蛋白样区：3：MHC-I类分子与类分子与CD8分子结分子结合的部位合的部位 2m：维持的天然构型及其分子表达：维持的天然构型及其分子表达 MHC-I 2331
12、1 2 2m16162 2、HLA-HLA-类分子类分子 类分子类分子由由链和链和链链以非共价键连接而成。以非共价键连接而成。MHC-II类分子也属于免疫球蛋白超家族，类分子也属于免疫球蛋白超家族，为跨膜结构，胞外段可分为为跨膜结构，胞外段可分为1、2和和1、2结构域。结构域。分布分布：HLA-II类分子仅表达于专职抗原递呈类分子仅表达于专职抗原递呈细胞（细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）以及细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）以及活化的活化的T细胞和胸腺上皮细胞表面细胞和胸腺上皮细胞表面。17171818MHC-IIMHC-IIb1b2a1a2（1 1）肽结合区：）肽结合区：1+1 与抗原肽结
13、合的部位，与抗原肽结合的部位，19192020（2 2）免疫球蛋白样区）免疫球蛋白样区MHC-II类分子的类分子的 2与与CD4类分子结合类分子结合 （3 3）跨膜区）跨膜区：将：将MHC-IIMHC-II类分子固定于细胞膜上类分子固定于细胞膜上（4 4）胞浆区）胞浆区：与细胞内外信息传递有关：与细胞内外信息传递有关MHC-IIMHC-IIb1b2a1a22121一、单倍型遗传一、单倍型遗传（haplotypes)单倍型：紧密连锁在一条染色体上的单倍型：紧密连锁在一条染色体上的HLAHLA各位点各位点 的基因组合。的基因组合。HLAHLA单倍型作为一个单位遗传给下一代。单倍型作为一个单位遗传给
14、下一代。HLA HLA 单倍型终生不变，可作为个体的遗传标志。单倍型终生不变，可作为个体的遗传标志。第二节第二节 HLA遗传特征遗传特征2222共共显显性性表表达达2323 二二.高度多态性高度多态性 多态性（多态性（多态性（多态性（polymorphism)polymorphism)polymorphism)polymorphism)指指指指一个基因座位一个基因座位一个基因座位一个基因座位上存在上存在上存在上存在多多多多个等位基因（个等位基因（个等位基因（个等位基因（allele).allele).allele).allele).每一每一每一每一个体个体个体个体的某一个基因座最的某一个基因座
15、最的某一个基因座最的某一个基因座最多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。一个一个一个一个群体群体群体群体中的不同个体，所表现的基因型就有中的不同个体，所表现的基因型就有中的不同个体，所表现的基因型就有中的不同个体，所表现的基因型就有 很大差异。这就是很大差异。这就是很大差异。这就是很大差异。这就是HLAHLAHLAHLA基因的多态性基因的多态性基因的多态性基因的多态性（MHCMHCMHCMHC多态多态多态多态 性是群体的概念）性是群体的概念）性是群体的概念）性是群体
16、的概念）。2424n n至至20062006年年7 7月已确定的月已确定的HLAHLA复合体等位基因复合体等位基因数达数达26412641个，其中等位基因最多的座位是个，其中等位基因最多的座位是HLA-BHLA-B（805805个）和个）和HLA-DRB1HLA-DRB1（527527个）。个）。命名：命名：HLA-A*0103 HLA-DRB1*1102HLA-A*0103 HLA-DRB1*11022525三、连锁不平衡三、连锁不平衡 若若HLAHLA复合体各座位的等位基因随机组合复合体各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于
17、组成该单元型各基因频率的乘积。等于组成该单元型各基因频率的乘积。某些基因比其他基因能更多或更少地连某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。锁在一起，从而出现连锁不平衡。2626连锁不平衡和单元型连锁不平衡和单元型HLA-DRB1*090115.6%HLA-DQB1*070121.9%同一条染色体上概率同一条染色体上概率3.4%实际上为实际上为 11.3%汉族汉族 A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw32727第三节第三节 MHCMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用2828P1P2P3P6P7P9P4 P
18、5P8NH3COO A B D C E F第第1、4、5和和8位的残基侧链位的残基侧链指向溶液面指向溶液面-被被TCR识别识别肽槽中共有肽槽中共有6个深凹（以个深凹（以A、B、C、D、E、F代表）代表）-锚定位锚定位抗原肽（九肽）中的第抗原肽（九肽）中的第2、3、6、7和和9位的氨基酸残基位的氨基酸残基侧链分别嵌入侧链分别嵌入B、D、C、E和和F之内之内-锚定残基锚定残基2929NH2抗原肽凹槽凹槽铆钉侧链铆钉侧链MHC-II分子分子抗原肽抗原肽C00H抗原肽与抗原肽与MHC分子的结合分子的结合抗原肽的抗原肽的N和和C末端均位于肽槽之外，抗原肽中部的铆钉残基侧末端均位于肽槽之外，抗原肽中部的铆
19、钉残基侧链嵌入肽槽的几个链嵌入肽槽的几个“口袋口袋”之内，以维持抗原肽和之内，以维持抗原肽和MHC-II分子分子之间的结合。之间的结合。3030第四节第四节 HLAHLA的生物学功能的生物学功能1 1、参与抗原的处理和提呈、参与抗原的处理和提呈2 2、参与免疫应答的调节、参与免疫应答的调节3 3、参与、参与T T细胞分化过程细胞分化过程4 4、诱导同种移植排斥反应、诱导同种移植排斥反应3131一、一、HLAHLA与疾病的相关性与疾病的相关性 强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与强直性脊柱炎与HLA-B27HLA-B27HLA-B27HLA-B27 SLE SLE SLE SLE与与与与H
20、LA-DR3HLA-DR3HLA-DR3HLA-DR3二、二、HLAHLA表达异常与疾病的关系 HLA-IHLA-IHLA-IHLA-I类抗原表达降低与恶性肿瘤逃逸类抗原表达降低与恶性肿瘤逃逸类抗原表达降低与恶性肿瘤逃逸类抗原表达降低与恶性肿瘤逃逸第四节四节.HLA.HLA在医学上的意义在医学上的意义32323333三、三、HLAHLA与移植排斥反应与移植排斥反应四、四、HLAHLA与输血与输血五、五、HLA分型在法医中的应用分型在法医中的应用非溶血性输血反应非溶血性输血反应亲子鉴定、个体识别亲子鉴定、个体识别3434思考题思考题1.1.1.1.关于关于关于关于MHC IMHC IMHC IM
21、HC I类分子的叙述，下列哪项是正确的？类分子的叙述，下列哪项是正确的？类分子的叙述，下列哪项是正确的？类分子的叙述，下列哪项是正确的？A A A AMHC-IMHC-IMHC-IMHC-I类分子的肽链均为类分子的肽链均为类分子的肽链均为类分子的肽链均为MHCMHCMHCMHC编码编码编码编码 B B B B参与参与参与参与B B B B淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育淋巴细胞的发育 C C C C为二条相同的重链和二条相同的轻链组成的四肽链结构为二条相同的重链和二条相同的轻链组成的四肽链结构为二条相同的重链和二条相同的轻链组成的四肽链结构为二条相同的重链和二条相同的轻链组成的四肽链
22、结构 D D D D参与外源性抗原的提呈参与外源性抗原的提呈参与外源性抗原的提呈参与外源性抗原的提呈 E E E EHLA IHLA IHLA IHLA I分子由第六染色体短臂上分子由第六染色体短臂上分子由第六染色体短臂上分子由第六染色体短臂上HLAHLAHLAHLA复合体编码复合体编码复合体编码复合体编码 2.2.2.2.关于关于关于关于MHC II MHC II MHC II MHC II 类分子的叙述，下列哪项不正确的？类分子的叙述，下列哪项不正确的？类分子的叙述，下列哪项不正确的？类分子的叙述，下列哪项不正确的？A.2A.2A.2A.2条多肽链均为条多肽链均为条多肽链均为条多肽链均为M
23、HCMHCMHCMHC编码编码编码编码 B.B.B.B.人类的人类的人类的人类的MHC-IIMHC-IIMHC-IIMHC-II类分子包括类分子包括类分子包括类分子包括HLA-DRHLA-DRHLA-DRHLA-DR、HLA-DQHLA-DQHLA-DQHLA-DQ、HLA-DP HLA-DP HLA-DP HLA-DP C.C.C.C.主要存在抗原提呈细胞的表面主要存在抗原提呈细胞的表面主要存在抗原提呈细胞的表面主要存在抗原提呈细胞的表面 D.D.D.D.广泛分布于各种有核细胞表面广泛分布于各种有核细胞表面广泛分布于各种有核细胞表面广泛分布于各种有核细胞表面 E.HLA IIE.HLA II
24、E.HLA IIE.HLA II分子由第六染色体短臂上分子由第六染色体短臂上分子由第六染色体短臂上分子由第六染色体短臂上HLAHLAHLAHLA复合体编码复合体编码复合体编码复合体编码 一、选择题一、选择题35353.3.3.3.移植抗原是：移植抗原是：移植抗原是：移植抗原是：A.CD A.CD A.CD A.CD分子分子分子分子 B.CK C.AM D.HLAB.CK C.AM D.HLAB.CK C.AM D.HLAB.CK C.AM D.HLA分子分子分子分子 E.IgE.IgE.IgE.Ig分子分子分子分子 4 4 4 4根据根据根据根据HLAHLAHLAHLA单倍体遗传特征，同胞之间
25、有一个单倍体相同单倍体遗传特征，同胞之间有一个单倍体相同单倍体遗传特征，同胞之间有一个单倍体相同单倍体遗传特征，同胞之间有一个单倍体相同的机率为的机率为的机率为的机率为 A.10%B.25%C.50%D.75%E.100%A.10%B.25%C.50%D.75%E.100%A.10%B.25%C.50%D.75%E.100%A.10%B.25%C.50%D.75%E.100%5 5 5 5HLAHLAHLAHLA分子多态性部位是：分子多态性部位是：分子多态性部位是：分子多态性部位是：A.A.A.A.肽结合区肽结合区肽结合区肽结合区 B.IgB.IgB.IgB.Ig样区样区样区样区 C.C.C.
26、C.跨膜区跨膜区跨膜区跨膜区 D.D.D.D.胞浆区胞浆区胞浆区胞浆区 E.E.E.E.以上都不是以上都不是以上都不是以上都不是 6 6 6 6HLA IIHLA IIHLA IIHLA II类分子表达在：类分子表达在：类分子表达在：类分子表达在：A.TA.TA.TA.T淋巴细胞表面淋巴细胞表面淋巴细胞表面淋巴细胞表面 B.B.B.B.血管内皮细胞表面血管内皮细胞表面血管内皮细胞表面血管内皮细胞表面 C.APCC.APCC.APCC.APC表面表面表面表面 D.D.D.D.肝细胞表面肝细胞表面肝细胞表面肝细胞表面 E.E.E.E.上皮细胞表面上皮细胞表面上皮细胞表面上皮细胞表面 36367 7
27、 7 7MHCMHCMHCMHC分子与抗原肽结合的部位在：分子与抗原肽结合的部位在：分子与抗原肽结合的部位在：分子与抗原肽结合的部位在：A.A.A.A.多态性区多态性区多态性区多态性区 B.B.B.B.非多态性区非多态性区非多态性区非多态性区 C.C.C.C.跨膜区跨膜区跨膜区跨膜区 D.D.D.D.胞浆区胞浆区胞浆区胞浆区 E.E.E.E.胞膜外区胞膜外区胞膜外区胞膜外区 8 8 8 8MHCMHCMHCMHC是指是指是指是指:A.A.A.A.染色体上编码组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码
28、组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群 B.B.B.B.染色体上编码次要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码次要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码次要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码次要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群 C.C.C.C.染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码主要组织相容性抗原的一组紧密连锁基因群 D.D.D.D.染色体上编码移植抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码移植抗原的一组紧密连锁基因群染色体上编码移植抗原的一组紧密连
29、锁基因群染色体上编码移植抗原的一组紧密连锁基因群 E.E.E.E.染色体上一组基因群染色体上一组基因群染色体上一组基因群染色体上一组基因群 9 9 9 9HLA-IHLA-IHLA-IHLA-I类分子存在于类分子存在于类分子存在于类分子存在于A A A A所有白细胞表面所有白细胞表面所有白细胞表面所有白细胞表面 B B B B所有有核细胞表面所有有核细胞表面所有有核细胞表面所有有核细胞表面 C C C C所有细所有细所有细所有细胞表面胞表面胞表面胞表面 D D D D所有有核细胞和血小板表面所有有核细胞和血小板表面所有有核细胞和血小板表面所有有核细胞和血小板表面 37371 1 1 1人类人类
30、人类人类MHCMHCMHCMHC称为称为称为称为_，其编码产物称为，其编码产物称为，其编码产物称为，其编码产物称为_；小鼠；小鼠；小鼠；小鼠MHC MHC MHC MHC 称为称为称为称为_，其编码产物称为，其编码产物称为，其编码产物称为，其编码产物称为_。2.HLA2.HLA2.HLA2.HLA复合体位于人复合体位于人复合体位于人复合体位于人_上，上，上，上，_类基因集中于远离类基因集中于远离类基因集中于远离类基因集中于远离着丝点一端，着丝点一端，着丝点一端，着丝点一端，_类基因集中于近着丝点一端。类基因集中于近着丝点一端。类基因集中于近着丝点一端。类基因集中于近着丝点一端。3 3 3 3小
31、鼠的小鼠的小鼠的小鼠的MHCMHCMHCMHC称为称为称为称为_，定位于，定位于，定位于，定位于_号染色体。人的号染色体。人的号染色体。人的号染色体。人的MHCMHCMHCMHC称为称为称为称为_，定位于，定位于，定位于，定位于_号染色体。号染色体。号染色体。号染色体。4 4 4 4经典的经典的经典的经典的HLA-IHLA-IHLA-IHLA-I类基因包括类基因包括类基因包括类基因包括_、_、_三个三个三个三个座位，经典的座位，经典的座位，经典的座位，经典的HLA-HLA-HLA-HLA-类基因由类基因由类基因由类基因由_、_、_三个亚区组成。三个亚区组成。三个亚区组成。三个亚区组成。5 5
32、5 5HLA-IHLA-IHLA-IHLA-I类分子由类分子由类分子由类分子由_和和和和_组成，其抗原结合槽由组成，其抗原结合槽由组成，其抗原结合槽由组成，其抗原结合槽由_和和和和_结构域组成。结构域组成。结构域组成。结构域组成。6 6 6 6HLA-HLA-HLA-HLA-类分子由类分子由类分子由类分子由_和和和和_组成，其抗原结合槽由组成，其抗原结合槽由组成，其抗原结合槽由组成，其抗原结合槽由_和和和和_结构域组成。结构域组成。结构域组成。结构域组成。二、填空题二、填空题3838三、名词解释及问答三、名词解释及问答 1 1主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（MHCMHC）2 2人类白细胞抗原（人类白细胞抗原（HLAHLA）3 3主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原4 4何为何为HLAHLA基因复合体的多基因性和多态性？试述其生基因复合体的多基因性和多态性？试述其生物学意义。物学意义。5 5比较比较HLA IHLA I类和类和HLA IIHLA II类分子在结构、组织分布和与类分子在结构、组织分布和与提呈抗原肽的方面的特点。提呈抗原肽的方面的特点。6 6试述试述MHCMHC的主要生物学功能及其与临床医学的关系。的主要生物学功能及其与临床医学的关系。3939