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1、第三讲第三讲 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibility Complex,MHC)发发发发 现现现现 历历历历 史史史史Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseACCEPTEDSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseREJECTEDTransplantation of skin between strains showed thatrejection or accept
2、ance was dependent uponthe genetics of each strain主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen)F1 hybrid(one set of alleles from each parent)A x BA x BACCEPTEDParentalstrainsABXMice of strain(A x B)are immunologically tolerant to A or B skinREJECTEDABSkin from(A x B)mice carry antigens that
3、are recognised as foreign by parental strainsImmunogenetics of graft rejectionTransplant rejection is due to an antigen-specific immune response with immunological memory.Primary rejection of strain skin/e.g.10 daysSecondary rejection of strain skin e.g.3 daysPrimary rejection ofstrain skin e.g.10 d
4、aysNave mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouseImmunogenetics of graft rejection30年代中，美国免疫学家吉罗格年代中，美国免疫学家吉罗格D 斯奈尔斯奈尔(George D.Snell)研究和研究和培养出培养出congenic小鼠，这些小鼠除了单个的位点或基因区不同外，其小鼠，这些小鼠除了单个的位点或基因区不同外，其他遗传学特性相同。他遗传学特性相同。他通过该模型进行小鼠的组织移植实验提出他通过该模型进行小鼠的组织移植实验提出:不同个体间组织的可移植不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的，即
5、组织相容性抗原性是由细胞表面的特定抗原决定的，即组织相容性抗原(也称也称H抗原抗原),由由H基因基因控制。控制。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen)1958年，法国免疫学家让年，法国免疫学家让多塞多塞(Jean Dausset)在输血的患者体内发现了在输血的患者体内发现了抗白细胞的同种抗体，这一发现揭示了人类的抗白细胞的同种抗体，这一发现揭示了人类的HLA系统。系统。发现了人类白细胞抗原发现了人类白细胞抗原(HLA)和决定这些抗原的基因和决定这些抗原的基因HLA基因基因，即相当于，即相当于小鼠的小鼠的H基因基因;还证实人类和
6、其他许多动物都具有还证实人类和其他许多动物都具有MHC。他建立的血清学方法为鉴定人类他建立的血清学方法为鉴定人类HLA抗原系统提供了有力的工具。抗原系统提供了有力的工具。现已知有现已知有7种种HLA型，即型，即D、DR、DQ、DP、B、C和和A。前。前4种称为种称为类类抗原，后抗原，后3种称为种称为类抗原。类抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen)美国医学家和免疫学家巴努美国医学家和免疫学家巴努贝纳塞拉夫贝纳塞拉夫(Baruj Benacerraf)在研究在研究器官移植排斥现象时，发现了器官移植排斥现象时，发现了MHC(主
7、要组织相容性复合体主要组织相容性复合体)中的免疫中的免疫应答基因应答基因(Ir)，指出免疫现象由此基因所控制，指出免疫现象由此基因所控制，将免疫学在遗传学的将免疫学在遗传学的基础上推向了高潮。基础上推向了高潮。3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础，并共同获得人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础，并共同获得1980年诺贝年诺贝尔生理学或医学奖。尔生理学或医学奖。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen)Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1980Nobel Prize in Physi
8、ology or Medicine in 1980 for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions吉罗格吉罗格D 斯奈尔斯奈尔(George D.Snell)巴努巴努贝纳塞拉夫贝纳塞拉夫(Baruj Benacerraf)让让多塞多塞(Jean Dausset)主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen)澳大利亚病毒学和免疫学家澳大利
9、亚病毒学和免疫学家彼得彼得C杜赫提杜赫提(Peter C.Doherty)和和瑞士瑞士免疫学家免疫学家罗夫罗夫M 辛克纳吉辛克纳吉(Rolf M.Zinkernagel)首次证明首次证明:细胞毒细胞毒性性T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体(MHC)的限制的限制,只能识别与自身表达的只能识别与自身表达的MHC相同的细胞。相同的细胞。进一步证实：进一步证实：T细胞所受的这种限制不是遗传决定的细胞所受的这种限制不是遗传决定的,而是而是T细胞在胸细胞在胸腺内发育过程中阳性选择的结果。腺内发育过程中阳性选择的结果。主要组织相容性抗原主要组织相容
10、性抗原 (Major Histocompatibility Antigen)Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1996Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1996 for their discoveries concerning“the specificity of the cell mediated immune defense”Peter C.DohertyPeter C.DohertyRolf M.Rolf M.ZinkernagelZinkernagel主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 (
11、Major Histocompatibility Antigen)组织相容性抗原组织相容性抗原 (histocompatibility antigen)：通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原；通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原；主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统 (major histocompatibility antigen system,MHS)：能引起较强移植排斥反应的抗原；能引起较强移植排斥反应的抗原；主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen)概概概概 念念念念主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (majo
12、r histocompatibility complex,MHC)主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)：编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群/染色体区域染色体区域 人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)：人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称HLA 小鼠的第小鼠的第组抗原与肿瘤及移植排斥有密切关系，命名为组抗原与肿瘤及移植排斥有密切关系，命名为 histo
13、compatibility-2，H-2：H-2代表小鼠的代表小鼠的MHC复合体复合体 概概概概 念念念念主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex)MHC的的生物学功能并非主宰移植物排斥，因为在自然界一般不发生并非主宰移植物排斥，因为在自然界一般不发生 个体间组织和器官的交换和移植个体间组织和器官的交换和移植,用用“组织相容性组织相容性”来为这一基因系统来为这一基因系统 定名显然是不确切的；定名显然是不确切的；MHC主要功能：主要功能：T细胞分化发育细胞分化发育 特异性免疫应答的启动与调节特异性免疫应答的启动与调节(提呈抗原提呈
14、抗原)MHC结构复杂结构复杂：HLA是人体多态性最丰富的基因系统！是人体多态性最丰富的基因系统！是免疫遗传学的主要研究内容。是免疫遗传学的主要研究内容。概概概概 念念念念经典的经典的MHC 类和类和类基因类基因MHC复杂性的物质基础复杂性的物质基础MHC结构十分复杂：结构十分复杂：HLA是人体多态性最丰富的基因系统！是人体多态性最丰富的基因系统！多基因性：多基因性：指复合体由指复合体由多个多个位置相邻的基因座位所组成位置相邻的基因座位所组成 而编码产物具有相同或相似的功能而编码产物具有相同或相似的功能 多基因性着重于同一个个体中多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化；基因座位的变化；人
15、人类基因：类基因：B、C、A三个座位三个座位 人人类基因：类基因：DP、DQ和和DR三个亚区三个亚区 多态性：多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因指一个基因座位上存在多个等位基因MHC复杂性的物质基础复杂性的物质基础经典经典I类基因类基因经典经典II类基因类基因ABCDRADRB1DRB3DQADQB1DPA1DPB1等位等位基因数基因数478805256352723347323125 因而因而MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位 基因拥有状态上存在差别。基因拥有状态上存在差别。多态性：多态性：MHC复杂性的物质基础复杂性的物质
16、基础 某基因座位、某个体最多只能有两个等位基因，分别来自某基因座位、某个体最多只能有两个等位基因，分别来自父、母父、母；MHC MHC HLA-A、B、C HLA-DR、DQ、DP1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6MHC的遗传学特点的遗传学特点 共显性表达：共显性表达：每个细胞表面表达父系和母系两种每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子；分子；遗传与变异，自然选择的结果！遗传与变异，自然选择的结果！遗传与变异，自然选择的结果！遗传与变异，自然选择的结果！连锁不平衡：连锁不平衡：HLA不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定的频率出现；意指分
17、属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时的频率出现；意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。MHC多态性的生物学意义多态性的生物学意义 MHC高度多态性是生物具有强大生命力的物质基础高度多态性是生物具有强大生命力的物质基础。赋於赋於整个物种整个物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境及极大的应变能力，使之能对付多变的环境及 各种病原体的侵袭。各种病原体的侵袭。对于对于某个体某个体：对某病原体的侵袭缺乏诱导免疫反应的能力或诱导的对某病原体的侵袭缺乏诱导免疫反应的能力或诱导的 免疫反应的能力低下；免疫反应
18、的能力低下；有有利利的的方方面面不不有有利利的的方方面面 对于对于某个体某个体：疫苗研制考虑疫苗研制考虑MHC的多态性；的多态性；对于对于某个体某个体：器官、组织、细胞移植需要配型等。器官、组织、细胞移植需要配型等。MHC多态性：多态性：从基因的储备上，造就了各式各样的个体，他从基因的储备上，造就了各式各样的个体，他(她她)们对抗们对抗原原(病原体病原体)入侵的反应性和易感性并不相同。入侵的反应性和易感性并不相同。MHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性 经典的经典的MHC 类和类和类基因类基因 它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的
19、多态性，直接参与直接参与T细胞的激活和分化，调控特异性免疫应答。细胞的激活和分化，调控特异性免疫应答。免疫功能相关基因，包括传统的免疫功能相关基因，包括传统的类基因类基因 主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。免疫功能无关基因免疫功能无关基因类基因及其产物类基因及其产物qq 组织分布组织分布组织分布组织分布 所有有核细胞表面所有有核细胞表面 HLA-C表达在绒毛滋养层细胞表达在绒毛滋养层细胞 高表达高表达 淋巴细胞淋巴细胞/5105分子分子/细胞细胞 M，DC 低表达低表达 肺、心、肝细胞、神经细胞肺、心、肝细胞、神经细胞
20、成纤维细胞、肌细胞成纤维细胞、肌细胞qq 重链的基本结构重链的基本结构重链的基本结构重链的基本结构 类基因及其产物类基因及其产物由三个胞外结构域由三个胞外结构域(a1(a1、a2a2、a3)a3)、穿膜区和胞质区组成、穿膜区和胞质区组成远膜端的两个结构域远膜端的两个结构域a1a1和和a2a2构成抗原结合槽构成抗原结合槽 a a3免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族(IgSF)结构域，是结构域，是T细胞细胞CD8分子结合部位分子结合部位qq 轻链的基本结构轻链的基本结构轻链的基本结构轻链的基本结构 轻链为轻链为b b2微球蛋白微球蛋白(b b2m)编码基因位于编码基因位于第第15号染色体号染色体 稳
21、定重链并使其有效表达于表面稳定重链并使其有效表达于表面 类基因及其产物类基因及其产物类基因及其产物类基因及其产物 其中其中第第2位位和和第第9位位氨基酸为氨基酸为锚着残基锚着残基 (anchor residue)二头二头封闭封闭的凹槽，容纳抗原肽的最佳的凹槽，容纳抗原肽的最佳 长度为长度为9个氨基酸个氨基酸；(b)q 抗原结合槽抗原结合槽 插入凹槽，底部的插入凹槽，底部的“袋袋”中，通过氢键中，通过氢键 与与分子结合分子结合抗原肽抗原肽中间隆起部位中间隆起部位作为作为T细胞表位细胞表位 被被TCR识别。识别。类基因及其产物类基因及其产物qq 组织分布组织分布组织分布组织分布 APC(DCs，B
22、 cells，M)活化的活化的T细胞细胞 qq a a a a链和链和链和链和b b b b链以非共价键组成异二聚体链以非共价键组成异二聚体链以非共价键组成异二聚体链以非共价键组成异二聚体(dimerdimer)各有二个胞外结构域各有二个胞外结构域(a a1、a a2和和 b b1、b b2)、穿膜区和胞质区组成、穿膜区和胞质区组成 a a1和和 b b1形成抗原肽结合槽形成抗原肽结合槽类基因及其产物类基因及其产物qq a a a a链和链和链和链和b b b b链以非共价键组成异二聚体链以非共价键组成异二聚体链以非共价键组成异二聚体链以非共价键组成异二聚体(dimerdimer)a a2和和
23、b b2结构域与结构域与类分子的类分子的a a3相似，相似，与与T细胞表面细胞表面CD4受体结合受体结合 类基因及其产物类基因及其产物q类分子抗原结合槽类分子抗原结合槽 两个两个a a-螺旋螺旋(分别来自分别来自a a1和和 b b1链链)组成凹槽的壁，使凹槽二头开放；组成凹槽的壁，使凹槽二头开放；八条八条b b-片层片层(分别来自分别来自a a1和和 b b1链链)构成凹槽的底，底部有构成凹槽的底，底部有“袋袋”(pocket)。类基因及其产物类基因及其产物q类分子双二聚体类分子双二聚体 (dimerdimer of of dimersdimers)两个抗原肽结合槽反向相互结合两个抗原肽结合
24、槽反向相互结合 与二个与二个CD4 4分子结合分子结合类基因及其产物类基因及其产物MHC 类和类和类分子和抗原肽的相互作用类分子和抗原肽的相互作用 q类分子结合的抗原肽类分子结合的抗原肽q 类分子结合的抗原肽类分子结合的抗原肽 9个氨基酸多肽个氨基酸多肽 1318个氨基酸多肽个氨基酸多肽 9个氨基酸为核心结合序列个氨基酸为核心结合序列 Core binding sequenceMHC 类和类和类分子和抗原肽的相互作用类分子和抗原肽的相互作用 包容性包容性(flexibility)：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一种类型的对一关系，而是一
25、种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽分子识别一群带有特定共同基序的肽段，由此构成两者相互作用的包容性段，由此构成两者相互作用的包容性共同基序中以共同基序中以x表示的氨基酸，其顺序和结构可以改变；表示的氨基酸，其顺序和结构可以改变；同一同一MHC分子分子(特别是特别是类分子类分子)所要求的锚定残基往往不止一种氨基所要求的锚定残基往往不止一种氨基酸，结果是，符合某一共同基序的肽链数量可以相当地多，造成酸，结果是，符合某一共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种一种MHC分子有可能结合分子有可能结合多种多种抗原肽，活化抗原肽，活化多个多个抗原特异抗原特异T细胞克隆；细胞克隆；不同不同MHC
26、分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共同基序。分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共同基序。MHC 类和类和类分子和抗原肽的相互作用类分子和抗原肽的相互作用 MHCMHC复杂性：复杂性：保证免疫应答保证免疫应答特异性的特异性的物质基础物质基础多基因性多态性个体水平群体水平APC细胞/MHC分子有限的有限的MHC分子分子MHC I：3-6MHC II：3-6TCRTCR的复杂性的复杂性丰富的丰富的TCR/peptides？10151018在在T细胞/TCR分子基因重排细胞水平/克隆多样性多样性个体水平个体水平MHC 的生物学功能的生物学功能 作为抗原肽受体结合并递呈抗原作为抗原肽受体结合并递呈抗原M
27、HC主要的生物学功能主要的生物学功能递呈自身抗原、与胸腺内递呈自身抗原、与胸腺内CD8+T细胞细胞/CD4+T细胞细胞TCR结合，参与结合，参与T细胞选择、分化与发育；细胞选择、分化与发育；参与递呈内源性抗原和外原性抗原，诱导成熟参与递呈内源性抗原和外原性抗原，诱导成熟T T细胞的免疫应答；细胞的免疫应答；MHC 的生物学功能的生物学功能 T细胞以其细胞以其TCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHC分子的分子的双重识别双重识别。CD4 Th细胞识别细胞识别类分子提呈的外源性抗原肽；类分子提呈的外源性抗原肽；CD8 CTL识别识别类分子提呈的内源性抗原肽；类分子提呈的内源性抗原肽；形成形成T细胞在
28、抗原识别和发挥效应功能中的细胞在抗原识别和发挥效应功能中的 MHC限制性限制性(MHC restriction)。作为抗原肽受体结合并递呈抗原作为抗原肽受体结合并递呈抗原MHC主要的生物学功能主要的生物学功能MHC 的生物学功能的生物学功能 作为抗原肽受体结合并递呈抗原作为抗原肽受体结合并递呈抗原MHC主要的生物学功能主要的生物学功能 T细胞以其细胞以其TCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHC分子的分子的双重识别双重识别 MHC 的生物学功能的生物学功能 作为抗原肽受体结合并递呈抗原作为抗原肽受体结合并递呈抗原MHC主要的生物学功能主要的生物学功能 T细胞以其细胞以其TCR实现对抗原肽和实现对
29、抗原肽和MHC分子的分子的双重识别双重识别 MHC 的生物学功能的生物学功能 参与免疫调节参与免疫调节qNK细胞的细胞的“丧失自我丧失自我”识别方式识别方式NK细胞对靶细胞的杀伤无需严格的细胞对靶细胞的杀伤无需严格的MHC限制性限制性.而是以而是以“丧失丧失自我自我”(missing self)的识别方式杀伤的识别方式杀伤缺乏缺乏MHC I类抗原或类抗原或I类抗类抗原原发生突变的发生突变的靶细胞靶细胞。正常条件下，抑制性受体识别细胞正常表达的正常条件下，抑制性受体识别细胞正常表达的MHC I类分子，使类分子，使NK细胞不能杀伤自身正常细胞。细胞不能杀伤自身正常细胞。病毒感染细胞病毒感染细胞/肿
30、瘤细胞，丢失肿瘤细胞，丢失MHC I类抗原或类抗原或I类抗原发生突变类抗原发生突变/上调表达活化性受体识别的分子上调表达活化性受体识别的分子(MIC A/B)，使，使NK细胞活化。细胞活化。MHC 的生物学功能的生物学功能 参与免疫调节参与免疫调节q参与母胎免疫耐受参与母胎免疫耐受滋养层细胞滋养层细胞 高表达高表达非经典非经典HLA-E、HLA-F、HLA-G分子分子 不表达不表达经典经典HLA-A、HLA-B I类分子及类分子及II类分子类分子 (DR、DQ、DP)但但表达表达经典经典HLA-C分子分子MHC 的生物学功能的生物学功能 参与免疫调节参与免疫调节q参与参与T细胞发育和黏膜免疫细
31、胞发育和黏膜免疫经典经典HLAI类分子及类分子及II类分子通过胸腺中的类分子通过胸腺中的阳性选择阳性选择及及阴性选择阴性选择 参与参与T细胞的发育；细胞的发育；HLA-G/MICA分子分别表达在胸腺中的分子分别表达在胸腺中的DC/上皮细胞，也可能上皮细胞，也可能 参与参与T细胞的发育；细胞的发育；MICA/B分子主要分布在胃肠道上皮细胞及纤维母细胞表面，分子主要分布在胃肠道上皮细胞及纤维母细胞表面，与带有与带有Vd1的的gdgdTCR的的T细胞细胞(占占T细胞的细胞的70%90%)相互作用。相互作用。q HLA分型与器官移植分型与器官移植器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性；器官移植
32、的成败主要取决于供、受者间的组织相容性；其中其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。等位基因的匹配程度起关键作用。MHC/HLA与临床医学与临床医学q HLA分子的异常表达和疾病分子的异常表达和疾病 肿瘤细胞肿瘤细胞 自身免疫病自身免疫病 q HLA和疾病关联和疾病关联 MHC/HLA与临床医学与临床医学q HLA和法医学应用和法医学应用MHC/HLA与临床医学与临床医学 亲子鉴定亲子鉴定 刑事案件的侦破刑事案件的侦破 对死亡者对死亡者“验明正身验明正身”思考题思考题1.MHC、HLA的概念的概念2.HLA分子的结构、功能和分布特点分子的结构、功能和分布特点3.HLA分子的生物学功能分子的生物学功能