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1、第八章第八章 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体及其编码分子及其编码分子 CHAPTER VIII Major Histocompatibility Complex(MHC)主主 要要 内内 容容1.MHC1.MHC的概念的概念1.1.MHCMHC结构及其多基因特性结构及其多基因特性2.2.HLAHLA与临床医学与临床医学 3.3.MHCMHC的生物学功能的生物学功能根据实验现象提出的问题：根据实验现象提出的问题：1 1、这种排斥反应的本质是什么？、这种排斥反应的本质是什么？2 2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3 3、导致排斥反应发生的物
2、质是什么？、导致排斥反应发生的物质是什么？排斥反应的本质是免疫应答排斥反应的本质是免疫应答特异性特异性记忆性记忆性组织相容性：组织相容性：器官或组织移植时，供、受者相互接受的程度。器官或组织移植时，供、受者相互接受的程度。组织相容性抗原组织相容性抗原(Histocompatibility antigen）：代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。原，也称移植抗原。主要组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system,MHS)：在众多的组织相容性抗原中，：在众多的组织
3、相容性抗原中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，也叫主要能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，也叫主要组织相容性抗原系统。组织相容性抗原系统。次要组织相容性抗原系统次要组织相容性抗原系统(minor histocompatibility antigen system,mHS)：引起弱而慢的移植排斥反应：引起弱而慢的移植排斥反应的抗原系统。的抗原系统。主要组织相容性复合体（主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）:是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答性抗原、控制
4、细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。的一组紧密连锁的基因群。不同种属的哺乳动物其不同种属的哺乳动物其MHC及编码的抗原及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为性抗原系统称为H-2系统，而人的则称为人系统，而人的则称为人白细胞抗原系统（白细胞抗原系统（human leucocyte antigen,HLA）。但是它们的组成结构、分布和功）。但是它们的组成结构、分布和功能等却很相似。能等却很相似。MHC 编码蛋白抗原的基因组编码蛋白抗原的基因组 MHC分子分子 MHC编码的蛋白分子（抗原）编码的蛋白分子（抗原）人类人类MHC
5、 HLA基因复合体（第基因复合体（第6Cs）编码的蛋白产物：编码的蛋白产物：HLA分子分子/抗原抗原小鼠小鼠MHC H-2基因复合体（第基因复合体（第17Cs）编码的蛋白产物：编码的蛋白产物：H-2分子分子/抗原抗原一、一、MHC基因组成基因组成（一）（一）H-2复合体：位于小鼠复合体：位于小鼠17号染色体，号染色体，1500kb（二）（二）HLA复合体：复合体：位于人类位于人类6号染色体短臂（）号染色体短臂（）全长全长3600kb,含有含有224个基因座；个基因座；HLA复合体分为复合体分为I类基因区类基因区;II类基因区类基因区;III类基因区类基因区第一节第一节 MHC的结构及其多基因特
6、性的结构及其多基因特性MHC-II1.I类基因区：类基因区：经典经典I类基因（类基因（Ia基因）：基因）：A、B、C座位，编码座位，编码HLA-I类分子的重链（类分子的重链（链）。链）。非经典非经典I类基因（类基因（Ib基因）：基因）：E、F、G座位，编码与座位，编码与 HLA-I类分子结构同源的多肽。类分子结构同源的多肽。2.II类基因区：类基因区：经典经典II类基因：类基因：DP、DQ、DR三个亚区，编码三个亚区，编码HLA-II类分子的类分子的链和链和 链。链。非经典非经典II类基因：类基因：DM,DN,DO;编码的分子参与编码的分子参与HLA-II类分子与外源类分子与外源性抗原的结合。
7、性抗原的结合。免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：编码编码LMP（蛋白酶体相关分子）基因；编码（蛋白酶体相关分子）基因；编码TAP（抗原肽转运体）分子基因（抗原肽转运体）分子基因3.III类基因区：类基因区：编码补体编码补体C2、C4、B因子等成分以及肿瘤坏死因因子等成分以及肿瘤坏死因子子TNF家族、热休克蛋白家族、热休克蛋白HSP家族等。家族等。HLA基因结构示意图EGFLMP TAPDN DMDOAB CI类基因区类基因区C4BfC2TNFHspIII 类基因区类基因区DRDQDPII 类基因区类基因区经典的经典的MHC IMHC I类和类和IIII类基因类基因二、二、I类和类和II类基因
8、产物类基因产物HLA分子分子（一）分子结构：（一）分子结构：1.HLA-I类分子：类分子：链链跨膜蛋白跨膜蛋白 m:编码编码基因位于基因位于号染色号染色体体 2mS S 2 3S S 1S S和和区区-构成抗原结构成抗原结合槽，可结合病毒合槽，可结合病毒(或肿瘤或肿瘤)抗原肽。抗原肽。和和 2-m区区-可结合可结合T细细胞上胞上CD8分子。分子。2.HLA-II类分子：类分子：链链跨膜蛋白跨膜蛋白链链跨膜蛋白跨膜蛋白和和区区可结合外可结合外来来 细菌细菌 抗原肽。抗原肽。和和区区可结合可结合 细胞上细胞上CD 分子。分子。S SS S 1 2 2 1S S（二）分布特点：（二）分布特点：HLA
9、-I类分子：类分子：分布广泛，分布在有核细胞表面。分布广泛，分布在有核细胞表面。HLA-II类分子：类分子：分布窄，主要分布在分布窄，主要分布在B细胞、单核巨噬细细胞、单核巨噬细胞等抗原递呈细胞，活化的胞等抗原递呈细胞，活化的T细胞等。细胞等。I I类抗原分子类抗原分子 IIII类抗原分子类抗原分子肽结合区：结合多肽结合区：结合多肽肽免疫球蛋白样区：免疫球蛋白样区：结合结合CD4CD4或或CD8CD8跨膜区：锚定在跨膜区：锚定在细胞膜上细胞膜上胞内区：信号传递胞内区：信号传递HLA分分子类别子类别分子结分子结构构肽结合肽结合结构域结构域组织分布组织分布功能功能I类类（A,B,C）链；链；m；所
10、有有核所有有核细胞表面细胞表面识别和提呈内源性抗识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体原肽，与辅助受体CD8结合，对结合，对CTL的的识别起限制作用识别起限制作用II类类（DR,DQ,DP）链；链；链；链；APC，活，活化的化的T细细胞胞识别和提呈外源性抗识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体原肽，与辅助受体CD4结合，对结合，对Th的识的识别起限制作用别起限制作用HLA I类和类和II类分子的结构、组织分布和功能特点类分子的结构、组织分布和功能特点三、免疫功能相关基因三、免疫功能相关基因 （一）血清补体成分编码基因：（一）血清补体成分编码基因：IIIIII类基因类基因 （二）抗原加工提呈相关基因（位
11、于（二）抗原加工提呈相关基因（位于IIII类基因区）类基因区）LMP LMP，TAPTAP，tapasintapasin，HLA-DMHLA-DM，HLA-DOHLA-DO （三）非经典（三）非经典I I类基因：类基因：HLA HLAE E、HLAHLAG G等等 （四）炎症相关基因：（四）炎症相关基因：TNF TNF基因家族，转录因子基因家族基因家族，转录因子基因家族,MHC I,MHC I类相关基因类相关基因（MICA/BMICA/B）,HSP,HSP基因家族基因家族第二节第二节 MHCMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽与一、抗原肽与MHCMHC分子相互作用的分子
12、基础：分子相互作用的分子基础：抗原肽的锚定氨基酸与抗原肽的锚定氨基酸与MHCMHC分子的抗原结合分子的抗原结合沟槽沟槽 MHC-IMHC-I类分子凹槽接纳类分子凹槽接纳8-108-10个氨基酸残基，个氨基酸残基，MHC-IIMHC-II凹槽接纳凹槽接纳13-1713-17个氨基酸残基个氨基酸残基MHC-,MHC-,类分子抗类分子抗原肽复合物的三维图原肽复合物的三维图第三节第三节 MHC分子的生物学功能分子的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 （一）（一）MHC I IMHC I I类分子：细菌、蛋白质等非自身类分子：细菌、蛋白质等非自身细胞产
13、生的外源性抗原细胞产生的外源性抗原 MHC I MHC I类分子：病毒抗原、肿瘤抗原等内源性抗类分子：病毒抗原、肿瘤抗原等内源性抗原原TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装运输至膜表面短肽内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞细胞APCB7CD281234 MHC-I 类类 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 递递 途途 径径MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体 细 胞 核 CD4 T 细胞细胞APCB7CD285 MHC-II 类类 分分 子子 抗抗 原原 呈呈 递递 途途 径径MHC-II分子的合成,链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽1MHC-II
14、（二）抗原肽（二）抗原肽-MHC-TCR-MHC-TCR三分子复合体启动免疫应三分子复合体启动免疫应答答 MHC MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽形成形成MHCMHC分子分子-抗原肽复合物抗原肽复合物供供T T细胞识别细胞识别形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽-TCR-TCR三分子复合体三分子复合体启启动特异性免疫应答。动特异性免疫应答。（三）（三）MHCMHC限制性：限制性：TCRTCR在在特特异异性性识识别别APCAPC所所提提呈呈的的抗抗原原多多肽肽的的过过程程中中，必必须须同同时时识识别别与与抗抗原原多多肽肽形形成成复复合合物物的的MHCMH
15、C分分子子，这这种种特性称为特性称为MHCMHC限制性限制性(MHC restrictionMHC restriction)。MHCMHC限限制制性性不不仅仅存存在在于于免免疫疫应应答答识识别别阶阶段段T T细细胞胞与与APCAPC之之间间，也也存存在在于于免免疫疫效效应应阶阶段段T T细细胞胞与与靶靶细细胞胞之之间间。如如Tc-Tc-靶细胞、靶细胞、M M-Th-Th、Th-BTh-B细胞等。细胞等。抗原抗原X特异性的特异性的TCR与与APC之间之间MHC型型别相同别相同 识别识别抗原相同，但抗原相同，但MHC型别不同型别不同 不识别不识别MHC型别相同，型别相同，但抗原不同但抗原不同 不识
16、别不识别MHC限制性限制性二、作为调节分子参与固有免疫应答二、作为调节分子参与固有免疫应答免疫功能相关基因：免疫功能相关基因：、血清补体成分编码基因：、血清补体成分编码基因：、非经典类基因和基因：、非经典类基因和基因：、炎症相关基因：、炎症相关基因：第四节第四节 HLAHLA与临床医学与临床医学一、一、HLAHLA与器官移植与器官移植 同卵双生同胞间同卵双生同胞间-HLA-HLA单体型完全匹配；单体型完全匹配；家庭成员间两条家庭成员间两条HLAHLA单体型全相同者移植成功率大单体型全相同者移植成功率大于仅于仅1 1条单体型相同者间的移植条单体型相同者间的移植 HLA HLA 与输血反应的关系：
17、与输血反应的关系：多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血反应，与产生抗白细胞反应，与产生抗白细胞HLAHLA抗原的抗体有关。抗原的抗体有关。I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G复等位基因基因座 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B
18、*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501,4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0
19、302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104HLAHLA基因的多态性基因的多态性家族II 类 HLA 复 等 位 基 因B2 A2 B1 A1 B A DP DMB2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 ADPB1*0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1*0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-081
20、3 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DQB1*0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611DRB3*0101 0201-0205 0301复等位基因基因座DPA1*0103 0104 0201 0202 0301 0401DQA1*0101-0105 0201 0301-0303 0401 -0501-0503 0601-DRB4*0101-0103 01011 01012N DRB5*0101-0105 0201-0203 0801
21、-4101 4401-6501 HLAHLA基因的多态性基因的多态性二、二、HLA分子表达异常与临床疾病：分子表达异常与临床疾病：1 1、MHC-IMHC-I类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达MHC-MHC-I I类分子类分子,以逃避免疫杀伤。如以逃避免疫杀伤。如60%60%大肠癌细胞无大肠癌细胞无MHC-MHC-I I类分子表达。类分子表达。2 2、MHC-IIMHC-II类分子表达异常：正常胰岛细胞无类分子表达异常：正常胰岛细胞无MHC-IIMHC-II类分子表达，经类分子表达，经-干扰素或病毒刺激而表达，递呈干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身
22、反应性自身抗原，活化自身反应性T T细胞，导致细胞，导致I I型糖尿病型糖尿病（自身免疫病）。（自身免疫病）。三、三、HLA与疾病关联：与疾病关联：在评估在评估HLA HLA 与疾病的相关性时应注意：与疾病的相关性时应注意：发现发现HLAHLA与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗原就一定会患某病，原就一定会患某病，HLAHLA本身并不是病因而仅仅是一本身并不是病因而仅仅是一种遗传标志；种遗传标志；HLAHLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关，在研究与疾病的关联时须综合考虑才有参等有关，在研究与疾病的关联时须综合考虑才有参考价值；考价值；研究对象须随机选择，无亲缘关系；对照组与疾病研究对象须随机选择，无亲缘关系；对照组与疾病组应取自同一地区，其籍贯、性别分布应相似；样组应取自同一地区，其籍贯、性别分布应相似；样本数应足够多。本数应足够多。四、与法医学的关系四、与法医学的关系亲子鉴定：亲子鉴定：DNA鉴定；鉴定；HLA分型鉴定；血型鉴定分型鉴定；血型鉴定罪犯痕迹血迹鉴定：罪犯痕迹血迹鉴定：复习题复习题名词解释名词解释：MHCMHC MHC MHC限制性限制性简答：简答：请从结构、组织分布、功能等方面比较请从结构、组织分布、功能等方面比较HLA IHLA I类和类和IIII类分子。类分子。